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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.9 Santiago set. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000900006 

Hallazgos en reintervenciones
quirúrgicas por cáncer de la
vesícula biliar en pacientes con y
sin quimio-radiación preoperatoria

Pathological findings in surgical
reinterventions for gallbladder
cancer in patients with and without
preoperative chemo and
radiotherapy

Iván Roa E, Xabier de Aretxabala U, Juan C Araya O,
Miguel Villaseca H, Juan Roa S, Luis Burgos S,
Pablo Guzmán G

Correspondencia a: Dr. Iván Roa. Casilla 54-D. Temuco, Chile. Iroa@ufro.cl

Background: The usefulness of surgery in the treatment of gallbladder cancer has not been clearly established. The benefits of chemo and radiotherapy are similarly dubious. Aim: To report the pathological findings in patients subjected to surgical reinterventions for gallbladder cancer. Patients and methods: We report 54 patients with gallbladder cancer that were subjected to a second surgical intervention for resection of liver segments IVb and V and lymph nodes corresponding to the liver hilar, portal, peripancreatic, celiac artery and periaortic territories. Thirteen of these patients were subjected to preoperative chemo-radiotherapy (4500 Gy and 5-fluouracil 500 mg/m2). Results: Lymph node metastases were found in 25 and 38%, and liver metastases in 25 and 28% of patients with or without chemo-radiotherapy respectively. The most frequent pathological findings attributed to radiation in the liver were fatty infiltration in 75% of cases, vascular transformation in 83% of cases and minimal periportal lymphocyte infiltration in 40% of cases. Lymph nodes were atrophic in 67% of cases and had foci of cortical necrosis in 46% of cases. Three cases had regional lymph node and liver metastases. Most tumor cells were viable. Conclusions: No differences in the number of lymph node or liver metastases were observed between patients with and without chemo-radiotherapy. No effect of the treatment on residual tumor was observed either (Rev Méd Chile 2001; 129: 1013-20).

(Key Words: Chemotherapy, adjuvant; Gallbladder neoplasms; Radiotherapy, adjuvant; Surgical procedures)

Recibido el 22 de mayo, 2001. Aceptado el 12 de junio, 2001.
Financiado por Proyecto FONDECYT #1000350 y Dirección de Investigación
Universidad de La Frontera IN 19-00.
Unidad de Anatomía Patológica y Citopatología. Departamento de Cirugía,
Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera. Temuco, Chile.

El cáncer de la vesícula biliar además de ser una de las neoplasias más frecuentes en nuestro país presenta un mal pronóstico1-4. La sobrevida a 5 años está principalmente representada por aquellos pacientes en los que el diagnóstico es un hallazgo en la colecistectomía. De esta manera, sólo los carcinomas incipientes de la vesícula biliar tienen posibilidades terapéuticas durante el primer acto quirúrgico, es decir, con la colecistectomía simple6-10. Sin embargo, este grupo representa alrededor del 25% del total de tumores diagnosticados histológicamente. En un tercio de los casos se encuentran metástasis en distintos órganos al momento de la laparotomía14. Si se considera en conjunto a los carcinomas avanzados y los pacientes con metástasis, alrededor del 75% de los cánceres de la vesícula biliar presentan pocas expectativas de sobrevida a los 5 años. En este gran grupo de pacientes portadores de un cáncer vesicular avanzado, se encuentran aquellos pacientes en los que se realiza la colecistectomía y no existen evidencias de metástasis.

Entre las alternativas terapéuticas para este grupo de pacientes desde hace algunos años hemos adoptado la reintervención quirúrgica a objeto de realizar la resección hepática correspondiente al área del lecho vesicular y la disección de las barreras ganglionares linfáticas que drenan este territorio7,8. Aun cuando, la morbilidad y mortalidad de este procedimiento han sido consideradas como mínimas, el seguimiento de estos pacientes no ha demostrado el impacto esperado en términos de sobrevida. Por otro lado, el grupo de pacientes con tumores que comprometen más allá de la túnica muscular presentan un comportamiento poco predecible, lo cual ha hecho pensar que existen distintos subgrupos de pacientes con comportamientos biológicos diferentes8,15. En espera de poder determinar los factores que pudiesen tener un rol predictivo en este gran grupo de pacientes, se consideró necesario hacer modificaciones al tratamiento quirúrgico, agregando en forma complementaria la quimioterapia y radioterapia preoperatoria basados en: a) la alta frecuencia de infiltración tumoral hepática y ganglionar linfática observada en las resecciones hepáticas de pacientes con carcinomas subserosos y serosos8,17, b) la evidente incapacidad del tratamiento quirúrgico de erradicar todos los focos tumorales7,16,17, c) la frecuente recurrencia del tumor a nivel local en los pacientes reintervenidos por cáncer vesicular, d) la asociación de quimioterapia y radioterapia preoperatoria no aumenta la morbilidad y mortalidad en la cirugía oncológica digestiva en tumores de similares características, y e) el beneficioso efecto del tratamiento complementario en otras neoplasias como la del páncreas18-24.

El objetivo de este trabajo es comunicar hallazgos histológicos en pacientes reintervenidos por cáncer de la vesícula biliar y sometidos a quimio-radiación preoperatoria.

MATERIAL Y MÉTODO

Se incluyó a todos los pacientes con cánceres vesiculares con compromiso de la túnica muscular, subserosa o serosa, potencialmente resecables, sin evidencias clínicas o de laboratorio de diseminación a distancia y que fueron sometidos previo consentimiento a una segunda intervención quirúrgica. En la reintervención se realizó una resección hepática que incluyó los segmentos V y IVb y las cadenas ganglionares linfáticas correspondientes a los territorios hiliar hepático, portal, peripancreático, tronco celíaco y periaórtico. Los grupos ganglionares, fueron agrupados en 3 barreras definidas de acuerdo a la nomenclatura sugerida por la Sociedad Japonesa de Cirugía Biliar25. El tejido hepático fue examinado mediante cortes semiseriados y los ganglios linfáticos fueron procesados individualmente por grupo. Los pacientes fueron randomizados en forma ciega en dos grupos, de acuerdo a si recibían o no quimioterapia-radioterapia preoperatoria. El esquema de tratamiento radiante consistió en una dosis total de 4500 Gy divididos en 25 sesiones de 180 cGy/sesión, 5 sesiones por semana.

La quimioterapia comenzó junto con el tratamiento radiante con 5FU 500 mg/m2 por día mediante infusión continua por 5 días (días 1-4, 28-32). Luego de concluida la quimio-radioterapia, aquellos pacientes que no mostraron evidencias clínicas o de imágenes de progresión de la enfermedad, o bien, aquellos que no mostraron un empeoramiento de su estado general, fueron hospitalizados y evaluados a fin de ser sometidos a una reintervención a fin de realizar la resección del lecho vesicular y la diseción de las barreras ganglionares linfáticas de acuerdo a los protocolos previamente realizados. La reintervención fue realizada a lo menos 4 semanas posterior a la quimio-radioterapia.

Como control tanto en el aspecto clínico como de las alteraciones microscópicas, se utilizaron todos los casos de pacientes sometidos a la misma intervención quirúrgica sin ningún otro tratamiento y que fueron procesados de acuerdo al mismo protocolo.

Examen microscópico. Se confeccionó un protocolo de estudio histológico que incluyó al tejido hepático y a los ganglios linfáticos de las distintas barreras. Los parámetros histológicos evaluados en el hígado fueron la presencia de: necrosis, hemorragia, infiltración grasa, infiltrado inflamatorio periportal y transformación vascular. Como transformación vascular se consideró a una marcada dilatación de los sinusoides hepáticos, predominantemente de la región medio y centrolobulillar, con fragmentación y/o desaparición de las trabéculas hepáticas, constituyendo grandes canales vasculares. En los ganglios linfáticos se determinó el patrón histológico, la presencia de atrofia y focos de necrosis cortical. En los casos con infiltración tumoral o metástasis, se consignó el porcentaje de tumor en las muestras y la viabilidad de las células tumorales de acuerdo a parámetros histológicos como grado de necrosis y alteraciones degenerativas celulares26,27. El estudio de significación estadística se realizó mediante la prueba del chi cuadrado y prueba exacta de Fisher.

RESULTADOS

De los 54 pacientes en que se realizó una segunda intervención quirúrgica, 13 fueron sometidos a quimioterapia y radioterapia preoperatoria. Todos eran de sexo femenino con un promedio de edad de 56,1 años (DS 7,4). En 9 de 13 casos (69%), los tumores primarios infiltraban hasta la subserosa y en los 4 restantes comprometían la serosa. En este grupo, sólo en un caso el tumor primario fue bien diferenciado, en 10 moderadamente diferenciados y los 2 restantes poco diferenciados. Un paciente posterior a la quimio-radiación, durante la intervención mostró signos de diseminación tumoral fuera del alcance quirúrgico.

La comparación de los hallazgos histológicos en el tejido hepático y ganglionar linfático en pacientes con y sin quimio-radiación se resumen en la Tabla 1.


Tejido hepático. La necrosis celular aislada y la hemorragia se observó en ambos grupos de pacientes. Sin embargo, ésta fue más frecuente en aquellos pacientes sometidos a tratamiento coadyuvante (Figura 1). La hemorragia fue inusual en ambos grupos y casi siempre en relación con el período entre la primera y segunda intervención.


Figura 1. (1) Resección hepática con extensa fibrosis residual e infiltración tumoral. (2) Tejido hepático irradiado en el que se observan células con alteraciones degenerativas del citoplasma y cuerpos apoptóticos (flecha). (3) Infiltración linfocitaria lobulillar secundaria a radioterapia. Se observan signos de daño celular presumiblemente mediado por linfocitos (HE X 200).

El 40% de los casos con quimio-radiación presentó infiltración linfocitaria leve en el tejido periportal, el que se observó con mayor frecuencia e intensidad en los sujetos que no fueron sometidos a tratamiento coadyuvante. Las alteraciones degenerativas de las células hepáticas como tumefacción e infiltración grasa se observaron en 10 de los 12 pacientes sometidos a quimio-radiación (83%). En la mitad de los casos las alteraciones degenerativas fueron de moderadas a intensas, en cambio, las leves fueron observadas en pacientes sin tratamiento coadyuvante. La transformación vascular del tejido hepático se observó en 9 de 12 casos (75%) (Figura 2). En 6 de ellos (67%), la lesión fue intensa, con compromiso de la región medio y centrolobulillar, siempre asociada a lesiones degenerativas de las células hepáticas de la región perilobulillar. En estos casos, se observó en forma asociada atrofia de células hepáticas con adelgazamiento y fragmentación de trabéculas con formación de grandes canales vasculares de tipo sinusoidal con acentuada hiperemia. Este tipo de lesión no fue observado en ninguna de las resecciones hepáticas realizadas por cáncer de la vesícula biliar, o por otro tipo de resección hepática no tumoral.


Figura 2. (1) Extensa destrucción de las áreas medio y centrolobulillar (flecha) (HE X 32). (2) Desaparición de trabéculas e intensa atrofia central (HE X 100). (3 y 4) Necrosis centrolobulillar, fragmentación de trabéculas y atrofia de células hepáticas. Los sinusoides acentuadamente dilatados con signos de "transformación vascular" (HE X 200).

Ganglios linfáticos. Los ganglios linfáticos de las diferentes barreras examinadas presentaron en la mayor parte de los casos un patrón de tipo sinusal. En 8 de ellos (62%), se observó además, signos de atrofia del parénquima linfoide con disminución y/o desaparición de folículos linfoides, ausencia de centros germinales y disminución de las áreas corticales y paracorticales. Los senos subcapsulares y medulares ocupados por células histiocitarias con abundante pigmento ceroide. En 6 casos (46%), se observaron focos de necrosis en la corteza con infiltración polimorfonuclear. No se observó este tipo de necrosis en el grupo de pacientes sin quimio-radiación.

Efectos de la quimio-radiación sobre el tumor. En los 3 casos en que se observó infiltración tumoral en la resección hepática, las células tumorales presentaron signos de viabilidad en la mayor parte de las células tumorales, no siendo posible sugerir diferencias con aquellos presentes en el grupo de pacientes no sometidos a quimio-radiación (Figura 3). También en 3 casos, se observó metástasis ganglionares linfáticas, al igual que en el tejido hepático, la mayor parte de las células tumorales presentaron signos de viabilidad. No se encontraron diferencias significativas entre las células tumorales metástasis en pacientes con y sin quimio-radiación.


Figura 3. (1) Ganglio linfático irradiado con metástasis "viable" de adenocarcinoma. El tumor presenta signos de secreción mucosa (HE X 32). (2) Las células tumorales conservan afinidad tintoreal nuclear y citoplasmástica. Se observa gran cantidad de cuerpos apoptóticos constituidos por fragmentos nucleares y citoplasmáticos (HE X 100). (3) Resección hepática en la que se observan conductos biliares normales, infiltración inflamatoria y focos tumorales residuales (flecha) (HE X 100).

En la Tabla 2 se resume la presencia de metástasis en las distintas barreras ganglionares entre los pacientes con y sin quimio-radiación. En los pacientes con cirugía sola se observó en 38% metástasis en los ganglios linfáticos, especialmente en la primera barrera, siendo significativamente menos frecuente en la segunda y tercera barrera (p=0,02). Sin embargo, en los pacientes sometidos a quimio-radiación, se observó una mayor frecuencia de metástasis ganglionares en la primera y segunda barrera, no así en la tercera respecto de los con cirugía sola. Aun cuando, la frecuencia de metástasis en los ganglios linfáticos fue menor en los pacientes con quimio-radiacion preoperatoria (25% vs 38%), ésta no fue significativa. Por su lado, tampoco se observaron diferencias significativas en las resecciones hepáticas en los pacientes con o sin quimio-radiación, en los que el 29% de los sin quimio-radiación se presentaron infiltración tumoral y 25% en pacientes con tratamiento coadyudante (Tabla 3).



DISCUSIÓN

La alta frecuencia con que se encuentra tumor en el tejido hepático y en ganglios linfáticos regionales en sujetos con cánceres vesiculares subserosos o serosos, demuestra el grado de diseminación que ha alcanzado la enfermedad al momento de su diagnóstico, lo que determina sin duda el mal pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, a la luz de estos hallazgos, los intentos de eliminar estos focos microscópicos con la terapia coadyuvante no parecieran tener el efecto esperado, a lo menos desde el punto de vista histológico. De esta manera, se observa tumor en igual proporción tanto en el tejido hepático como en los ganglios linfáticos. Aun cuando, el período de seguimiento de este grupo de pacientes es corto y no es posible determinar la efectividad del tratamiento complementario, los hallazgos histológicos no son alentadores. Sin embargo, en esta misma neoplasia nuevas drogas como la gemcitabina están siendo utilizadas con resultados iniciales más alentadores28.

Por otro lado, se observan alteraciones a nivel hepático y ganglionar linfático que muestran un efecto del tratamiento coadyuvante, aun cuando este efecto sobre las células tumorales es discreto o inaparente. El estudio de marcadores específicos como la determinación del porcentaje de células necróticas, en apoptosis, o bien en los distintos compartimientos del ciclo celular, podrían ser un mejor indicador a nivel subcelular del efecto de la quimio-radiación sobre las células tumorales.

Podemos concluir que a nivel del tejido hepático el efecto de la quimio-radiación está caracterizada por alteraciones de carácter degenerativo, predominantemente infiltración grasa y en algunos casos la presencia de necrosis celular hepática aislada. También se destaca una menor infiltración inflamatoria periportal. Sin duda, el hecho histológico más característico corresponde a la transformación vascular del tejido hepático y que en algunos casos compromete extensas áreas del lobulillo hepático. Este hecho no lo hemos observado en resecciones hepáticas en ausencia de quimio-radiación.

En los ganglios linfáticos el patrón de tipo sinusal histiocitario con marcada atrofia folicular y cortical es el hecho más frecuente de observar. La necrosis del parénquima ganglionar en alrededor del 50% de los casos examinados sólo se observa en el grupo de pacientes con quimio-radiación.

Finalmente podemos concluir que: a) no se observan diferencias significativas en el número de metástasis ganglionares linfáticas en las distintas barreras ganglionares en pacientes con y sin tratamiento coadyudante, b) no se observan diferencias significativas en la frecuencia de infiltración tumoral hepática en ambos grupos de pacientes, c) se observan alteraciones microscópicas características en el grupo de pacientes sometidos a quimio-radiación tanto en el tejido hepático como en ganglios linfáticos, y d) desde el punto de vista microscópico no es posible sugerir un efecto beneficioso en los pacientes sometidos a tratamiento preoperatorio complementario a la cirugía por cáncer de la vesícula biliar. Aun cuando los resultados morfológicos no son alentadores, debemos reconocer que el efecto de la quimio-radiación debiera ocurrir principalmente sobre el funcionamiento y viabilidad celular, hechos que serán verificados sólo cuando contemos con un mayor número de casos y la variable a analizar sea la sobrevida.

REFERENCIAS

1. Serra I, Calvo A, Maturana M, Medina E. Changing trends of gallbladder cancer in Chile, a high-risk area. Int J Cancer 1990; 45: 376-7.        [ Links ]

2. Serra I, Calvo A, Maturana M, Sharp A. Biliary-tract Cancer in Chile. Int J Cancer 1990; 46: 965-71.        [ Links ]

3. Nervi F, Duarte I, Gómez G, Rodríguez G, Del Pino G, Ferreiro O et al. Frequency of Gallbladder Cancer in Chile, A High Risk Area. Int J Cancer 1988; 41: 657-60.        [ Links ]

4. Ministerio de Salud. Mortalidad 1987. Chile 1987.        [ Links ]

5. Endoh K, Nakadaira H, Mano H, Adashi Y. Epidemiology of Billiary Tract Cancer in Japan: Descriptive studies. Acta Med Biol 1993; 41: 113-25.        [ Links ]

6. Serra T, Sharp A, Carvo A. Cáncer incipiente en la vesícula biliar. Rev Méd Chile 1987; 115: 749-54.        [ Links ]

7. De Aretxabala X, Roa I, Araya J, Flores P, Burgos L. Operative findings in early forms of Gallbladder carcinoma. Brit J Surg 1990; 77: 291-3.        [ Links ]

8. De Aretxabala X, Roa I, Burgos L, Araya J. Gallbladder Cancer in Chile. A report on 54 potentially resectable tumors. Cancer 1992; 69: 60-5.        [ Links ]

9. Wanebo J, Castle W, Fechner R. Is carcinoma of the gallbladder a curable lesion? Ann Surg 1982; 195: 624-30.        [ Links ]

10. Tsunoda T, Tsuchiya R, Harada N, Izawa K, Yamaguchi T, Yamamoto K et al. The surgical treatment for carcinoma of the gallbladder. Rationale of the second-look operation for unapparent carcinoma. Jpn J Surg 1987; 17: 478-86.        [ Links ]

11. Roa I ¿Es el cáncer de la vesícula biliar una enfermedad frecuente en Chile? Controversias en Cirugía. Series Cirugía General págs 159-172. Ediciones Universidad de la Frontera. Temuco 1992.        [ Links ]

12. Roa I, Araya J, De Aretxabala X, Salinas C, Wistuba I. Cáncer de la vesícula biliar en Chile. Patología 1990; 28: 97-101.        [ Links ]

13. Roa I, Araya J, De Aretxabala X, Salinas C. Patología de la vesícula biliar en la IX Región de Chile. Rev Méd Chile 1989; 117: 889-94.        [ Links ]

14. Roa I, Araya J, Wistuba I, Villaseca M, De Aretxabala X. Cáncer de la vesícula biliar en la IX Región de Chile. Estudio morfológico de 474 casos. Rev Méd Chile 1994; 122: 1248-56.        [ Links ]

15. Morrow C, Sutherland D, Florack G, Elsenberg M, Grage T. Primary gallbladder carcinoma: Significance of subserosal lesions and results of aggressive surgical treatment and adjuvant chemotherapy. Surgery 1983; 94: 709-14.        [ Links ]

16. Roa I, Araya J, Wistuba O, De Aretxabala X. Cáncer de la vesícula biliar. Consideraciones anatómicas y anatomopatológicas. Rev Méd Chile 1990; 118: 572-9.        [ Links ]

17. Roa I, Araya I, Villaseca M, Roa J, De Aretxabala X, Ibacache G. Gallbladder cancer in a high risk area. Features and spread patterns. Hepatogastroenterol 1999; 46: 1540-6.        [ Links ]

18. Yeung RS, Wéese JL, Hoffman JP, Solin LJ. Neoadyuvant chemotherapy in pancreatic and duodenal carcinoma a Phase II study. Cancer 1993; 72: 2124-33.        [ Links ]

19. Evans D, Rich T, Byrd D, Ames F. Adenocarcinoma of the pancreas: Current management of resectable and locally advanced disease. Southern Med J 1991; 84: 566-70.        [ Links ]

20. Pilepich V, Miller H. Preoperative irradiation in carcinoma of the pancreas. Cancer 1980; 46: 1945-9.        [ Links ]

21. Fernández del Castillo C, Warshaw A. Preoperative evaluation of adenocarcinoma of the pancreas. Massachusetts General Hospital Experience. Cancer Bull 1994; 46: 492-8.        [ Links ]

22. Staley A, Lee E, Cleary R, Abbruzzese J, Fenoglio C, Rich T, Evans D. Preoperative chemoradiation pancreaticoduodenectomy and intraoperative radiation therapy for adenocarcinoma of the pancreatic head. Am J Surg 1996; 171: 118-23.        [ Links ]

23. Tepper J, Nardi G, Suit H. Carcinoma of the pancreas. Review of MGH experience from 1963 to 1973. Analysis of surgical failure and implications for radiation therapy. Cancer 1976; 37: 1519-24.        [ Links ]

24. Gerard A, Buyse M, Nordlinger B, Loygue J, Pene F, Kempf P, Bosset J et al. Preoperative radiotherapy as adjuvant treatment in rectal cancer. Ann Surg 1988; 208: 606.        [ Links ]

25. General Rules for Surgical and Pathological Studies of Biliary Tract. Second Edition, 1986 (en japonés).        [ Links ]

26. Shimosato Y, Oboshi S, Baba K. Histologic evaluation of effects of radiotherapy and chemotherapy for carcinomas. Jpn J Clin Oncol 1971; 1: 19-35.        [ Links ]

27. Evans D, Rich T, Byrd D, Cleary K, Connelly J, Levin B et al. Preoperative chemoradiation and pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg 1992; 127: 1335-9.        [ Links ]

28. Gallardo J, Rubio B, Ahumada O, Cortés C. Eficacia de la gemcitabina en el cáncer de la vesícula biliar. Experiencia inicial de cuatro casos. Rev Méd Chile 2000; 128: 1025-30.        [ Links ]

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