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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.11 Santiago nov. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001001100009 

Agentes causantes de infecciones
del torrente circulatorio en niños con
cáncer, en cinco hospitales de
Santiago (1994-1998).

Causative agents of bloodstream
infections in Chilean pediatric
patients with cancer

Ernesto Payá G, Ana María Alvarez P,
Carmen Avilés L, José Cofré G,
Nancy Enríquez O, Carmen Salgado M,
María Elena Santolaya de P, Pamela Silva G,
Juan Tordecilla C, Mónica Varas P,
Milena Villarroel C, Marcela Zubieta A
.

Correspondencia a: Dr. Ernesto Payá G. Ramón Barros Luco 3301, San Miguel, Santiago. FAX 5568840. FONO 3132267- 4605283. E-mail: epaya@entelchile.net

Background: Pediatric patients in treatment for cancer can have fatal bacterial infections. Thus, in the presence of fever or other signs infection, antimicrobials have to be prescribed empirically. Aim: To know the causative agents of bacteremia in children with cancer, their changes with time and between different hospitals and their patterns of susceptibility. Material and methods: We reviewed the blood cultores of children with cancer in five hospitals of Santiago, from 1994 at 1998. Results: During the study period, 707 agents were isolated. The most frequently isolated species or genus were coagulase negative Staphylococcus (43%), Staphylococcus aureus (16%), Escherichia coli (9%), Klebsiella spp. (8%), Pseudomonas spp. (5%) and Candida spp. (4%). Coagulase negative Staphylococcus was 55% resistant to meticilin and S. aureus was 44% resistant. Enterobacteriae had 15% resistance to gentamicin and amikacin, 2% to imipenem, 26% to ceftriaxone, 21% to cefotaxim and 20% to ceftazidim. Among non fermenting agents resistance was 6% for imipenem, 9% for amikacin 10% for ciprofloxacin, 19% for ceftazidim and 22% for cefoperazone. The resistance of Streptococcus spp. (non pneumoniae) to penicillin reached 50% and that of Enterococcus spp. was of 33%. Conclusions: Treatment for pediatric patients with cancer must be modified and new guidelines including more active medications for patients at risk for bacteremia, should be devised (Rev Méd Chile 2001; 129: 1297-1304).
(Key-words: Bacteremia; Bacterial infections; Infection control, Neoplasms).

Recibido el 19 de junio, 2001. Aceptado el 19 de julio, 2001.
Hospitales Dr. Exequiel González Cortés, Dr. Luis Calvo Mackenna,
Roberto del Río, San Borja-Arriarán, y San Juan de Dios. Santiago de Chile.
Subcomité de Infectología, Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas.

El Subcomité de Infectología del Programa Nacional Infantil de Drogas Antineoplásicas (PINDA) publicó en 1994 sus recomendaciones para el diagnóstico tratamiento y prevención de las infecciones en pacientes oncológicos en edad pediátrica1.

En dicho documento se estableció como tratamiento antimicrobiano empírico inicial para los pacientes que presentaran fiebre y neutropenia, la asociación de un betalactámico con acción antiestafilocócica, más una cefalosporina de tercera generación o un aminoglucósido activo contra enterobacterias a lo cual debía agregarse (o sustituirse) un antimicrobiano de acuerdo a la presencia de un foco clínico de infección. Por otro lado, en las recomendaciones para la indicación y cuidados de catéteres venosos centrales en niños con cáncer, se estableció el esquema de una droga con acción antiestafilocócica asociada a una con actividad anti Gram negativo para los episodios de infección en los pacientes portadores de accesos venosos2. La evidencia empírica suponía que los agentes más frecuentemente involucrados en cuadros infecciosos graves en los pacientes neutropénicos eran Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa negativa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. Por otro lado, Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa negativa, y Klebsiella pneumoniae eran los agentes más frecuentes en infecciones asociadas a catéteres en niños con y sin neutropenia3. Posteriormente, estos agentes fueron confirmados como los más frecuentemente aislados en 447 episodios de neutropenia febril en niños con cáncer en hospitales de Santiago4. En el 43% de estos episodios se cambió el esquema inicial, lo que sugería que este no era efectivo en un número importante de casos (Santolaya ME, Alvarez AM, Becker A, Cofré J, Enríquez N, Payá E, et al. Eficacia de los esquemas antimicrobianos empíricos actualmente en uso en el manejo de los episodios de neutropenia febril en niños con cáncer. Libro resúmenes XV Congreso Chileno de Infectología, Agosto 1998, Santiago). Recomendaciones extranjeras del mismo período para pacientes en situación clínica semejante, basadas en estudios etiológicos, incluían esquemas con amiglucósidos, betalactámicos con actividad anti-pseudomonas y vancomicina en combinación de 2 o 3 drogas5; estas recomendaciones fueron actualizadas por los mismos autores en 1997 recomendando esquemas de primera línea con vancomicina más ceftazidima, o ceftazidima, imipenem, meropenem y cefepime como monoterapia, o duoterapia con un aminoglucósido más un betalactámico con actividad anti-pseudomonas6. Tomando en cuenta el tiempo transcurrido desde la publicación de las recomendaciones nacionales, y los cambios observados en las recomendaciones extranjeras, nos propusimos conocer la frecuencia de los distintos agentes involucrados en infecciones del torrente circulatorio en pacientes pediátricos enfermos de cáncer, así como establecer los patrones de resistencia y determinar su variación en el tiempo y su variación en cinco hospitales de Santiago, con el objeto de adecuar los esquemas antimicrobianos iniciales.

MATERIAL Y MÉTODO

Revisamos los registros de hemocultivos tomados a pacientes pediátricos con diagnóstico de enfermedad oncológica, tanto neutropénicos como no neutropénicos entre enero de 1994 y diciembre de 1998 en los hospitales Exequiel González Cortés, Luis Calvo Mackenna, Roberto del Río, San Borja-Arriarán y San Juan de Dios, de la ciudad de Santiago, Chile. Se consideró como hemocultivo positivo el aislamiento único de cualquier patógeno reconocido y de, al menos, dos hemocultivos para Staphylococcus coagulasa negativa, y Micrococcus sp. Se consideraron como contaminaciones y se eliminaron del análisis aquellos positivos para Staphylococcus coagulasa negativa, y Micrococcus sp. en una muestra aislada. Se consideró como duplicaciones el aislamiento del mismo agente, con la misma sensibilidad, aislado en el mismo paciente en forma consecutiva. De este modo, cada cepa aislada de un hemocultivo del estudio está en correspondencia con un episodio febril o infeccioso por paciente. Se compararon los intervalos de confianza del 95% de las proporciones mediante el programa STATA 6.0. Se registró el método y la sensibilidad informada por el laboratorio a oxacilina, vancomicina, gentamicina, amikacina, cefalotina, cefuroximo, amoxicilina/ácido clavulánico, sulbactam/ampicilina, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona, sulbactam/cefoperazona, imipenem, ciprofloxacino y penicilina.

RESULTADOS

En los 5 años investigados se aislaron 707 cepas desde hemocultivos tomados a pacientes pediátricos enfermos de cáncer, tanto neutropénicos como no neutropénicos, que corresponden a igual número de bacteriemias. En ese mismo período ingresaron 1.306 pacientes nuevos a tratamiento anticanceroso en los 5 centros, con una población de referencia de 2.128.600 menores de 15 años.

De las 707 cepas, 127 fueron aisladas en 1994, 124 en 1995, 144 en 1996, 153 en 1997, y 159 en 1998. Los aislamientos por hospital fueron: Hospital Roberto del Río 224 cepas (32%), Hospital Calvo Mackenna 189 cepas (27%), Hospital Exequiel G. Cortés 159 cepas (22%), Hospital San Juan de Dios 99 cepas (14%), y Hospital San Borja-Arriarán 36cepas (5%). El patrón de antibiograma no fue homogéneo entre los hospitales, y además fue cambiando en el curso de los 5 años. El método estándar para el estudio de sensibilidad fue el de difusión en agar (Kirby-Bauer) con puntos de corte establecidos por el NCCLS. Oxacilina, vancomicina, gentamicina, amikacina, cefotaxima y penicilina fueron los antimicrobianos habitualmente incluídos en los antibiogramas. Ceftriaxona fue probado sólo en 59 de 146 enterobacterias (40%). La determinación de la sensibilidad a sulbactam-ampicilina, ceftazidima, cefoperazona, imipenem y ciprofloxacino se realizó en enterobacterias y bacilos no fermentadores que resultaron resistentes a aminoglucósidos y cefotaxima o ceftriaxona y no de rutina a todas las cepas. La determinación de la resistencia a cefalotina, cefuroximo y amoxicilina-ácido clavulánico fue arbitraria y variable en cada hospital. La Tabla 1 muestra la distribución por especie de las 707 cepas. Para facilitar el análisis, estas fueron agrupadas en: Staphylococcus coagulasa negativa (310 cepas), Staphylococcus aureus (118 cepas), Enterobacterias (146 cepas), Bacilos no fermentadores (44 cepas), Streptococcus spp. (31 cepas), Hongos (28 cepas), Enterococcus spp. (12 cepas) y otros (18 cepas) (Figura 1). Resultó significativa la alta proporción de Staphylococcus coagulasa negativa aislados en los años 1996 y 1997, comparada con la de 1994, al inicio del período. El hospital Roberto del Río presentó una proporción mayor de bacteriemias por Staphylococcus coagulasa negativa y el hospital San Borja-Arriarán una proporción significativamente menor que los otros. El hospital Roberto del Río presentó una frecuencia menor de bacilos no fermentadores y de enterobacterias que el hospital San Borja-Arriarán, menor de Streptococcus spp que el Hospital Calvo Mackenna y menor de hongos que el Hospital Exequiel González Cortés. No se observaron otras diferencias significativas. La resistencia a meticilina de Staphylococcus coagulasa negativa fue de 55% para todo el período, en un total de 150 cepas probadas. En este resultado no se incluyeron las cepas del Hospital Roberto del Río, pues por problemas de registro no fue posible discernir la sensibilidad de las cepas contaminantes y las no contaminantes. El hospital San Juan de Dios tuvo la resistencia más alta a meticilina con 74% y el Calvo Mackenna la menor, con 43% (p < 0,05). La variación en el tiempo de dicha resistencia no fue significativa. La resistencia global de Staphylococcus aureus a meticilina fue de 44,1%. Esta resistencia varió entre 0 de 7 cepas en el Hospital San Borja-Arriarán a 22 de 36 (61%) en el Hospital Roberto del Río (p < 0,05). El Hospital San juan de Dios tuvo 28% de resistencia, el Calvo Mackenna 30%, y el Exequiel G. Cortés 56%. La variación temporal no fue significativa. La resistencia global de las enterobacterias a gentamicina (Gen), amikacina (Ak), cefotaxima (Ctx), ceftriaxona (Ctr), ceftazidima (Caz), e imipenem (Imp) (Figura 2). Imipenem tuvo una actividad significativamente superior a cefotaxima y ceftriaxona, aunque resultó similar a aminoglucósidos y ceftazidima. La resistencia global de los bacilos no-fermentadores a aminoglucósidos, cefalosporinas, e imipenem se muestra en la Figura 3 (Cfp= cefoperazona, Cip= ciprofloxacino). La mayor diferencia se observó entre amikacina y cefotaxima, aunque esta tendencia no alcanzó significancia. El patrón de susceptibilidad de Klebsiella spp. se muestra en la Figura 4, observándose una alta resistencia, sin gran diferencia entre los antimicrobianos indicados. La resistencia de Streptococcus pneumoniae a Penicilina fue de 100% (8 cepas), 4 con resistencia intermedia y 4 resistentes. Siete cepas fueron sensibles a cefotaxima y una fue resistente con CIM de 0,5 ug/mL. La resistencia de Streptococcus grupo viridans a penicilina fue de 50%, aunque se determinó sólo en 6 de 14 cepas.


Figura 1. Agentes de bacteriemias en niños con cáncer, 1994-1998.

Figura 2. Susceptibilidad de enterobacterias en bacteriemias de niños con cáncer.
Gen= gentamicina,
Ak= amikacina,
Ctx= cefotaxima,
Ctr= ceftriaxona,
Caz= ceftazidima,
Imp= imipenem


Figura 3. Susceptibilidad de bacilos no fermentadores en bacteriemias de niños con cáncer.
Gen= gentamicina,
Ak= amikacina,
CTX= cefotaxima,
Ctr= ceftriaxona,
Caz= ceftazidima,
Cfp= cefoperazona,
Imp= imipenem,
Cip= ciprofloxacino.


Figura 4. Susceptibilidad de Klebsiella spp. en bacteriemias de niños con cáncer.
Gen= gentamicina,
Ak= amikacina,
CTX= cefotaxima,
Ctr= ceftriaxona,
Caz= ceftazidima.

Las cepas de Enterococcus spp. fueron resistentes a penicilina en 33,3%, determinada en 9 de 13 cepas. La sensibilidad a Vancomicina de Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa negativa, Streptococcus grupo viridans, Streptococcus pneumoniae y Enterococcus spp. fue de 100%, en las 414 cepas en que fue probado.

DISCUSIÓN

A pesar de los avances notorios que se han producido en el manejo diferenciado de los niños con neutropenia y fiebre, tales como la terapia basada en grupos de riesgo, el alta temprana7, el uso de terapia de continuación oral, o la suspensión temprana de los antibióticos8, el manejo estándar inicial de estos pacientes incluye la administración inmediata de terapia empírica intravenosa de amplio espectro9. El objetivo de esta conducta es controlar rápidamente las infecciones invasoras bacterianas, que en estos enfermos pueden ser fatales. Como el paso de agentes infecciosos al torrente circulatorio es uno de los elementos característicos de estas infecciones, nos pareció adecuado evaluar el comportamiento de los agentes recuperados de hemocultivos de modo de contrastar esta información con los esquemas iniciales actualmente en uso en nuestro país y los recomendados en la literatura extranjera tanto para episodios de neutropenia febril como en caso de bacteriemia asociada a accesos venosos. En este estudio se incluyeron las bacteriemias ocurridas en pacientes no neutropénicos, que corresponden a pacientes portadores de accesos venosos, debido a que los agentes involucrados son los mismos y nos interesaba observar el problema de la relación entre el agente infeccioso y la cobertura antimicrobiana más que el problema clínico de la neutropenia febril. Por tratarse de una revisión, la calidad de la información no es óptima y está afectada por los sesgos propios de este tipo de estudio, especialmente en lo que se refiere a la plantilla de antibiograma no homogénea lo que hace que se pierda información, por ejemplo de la susceptibilidad de enterobacterias sensibles a cefotaxima en que no se prueba la susceptibilidad a ceftazidima, imipenem o ciprofloxacino. Además, debido a lo errático de la inclusión de agentes orales en dichas plantillas no es posible concluir acerca de lo adecuado de tal o cual antimicrobiano como terapia de continuación luego del tratamiento intravenoso. La distribución global de las cepas por especie confirma la preponderancia de Staphylococcus coagulasa negativa y Staphylococcus aureus, seguidos por Escherichia coli, Klebsiella spp. y Pseudomonas spp. dando cuenta estas cinco especies o géneros del 82% de los aislamientos. Conviene hacer notar que estos mismos agentes se han mantenido relativamente estables en los últimos 12 años en la literatura extranjera, con el agregado de los Streptococcus del grupo viridans, que en nuestra serie ocupan el octavo lugar5,6. Un esquema empírico inicial adecuado debe considerar entonces, cobertura eficiente para los 5 agentes señalados. La mayoría de los otros agentes quedan cubiertos con un esquema de amplio espectro, excepto los hongos, sin embargo es inusual que estos correspondan a aislamientos iniciales. En relación a la variación temporal, la tendencia observada es a un predominio progresivo de los agentes Gram positivo. Las enterobacterias y S. aureus se han mantenido constantes, en cambio Staphylococcus coagulasa negativa registra un aumento que coincide temporalmente con el aumento del uso de catéteres centrales permanentes en varios hospitales; esta tendencia disminuye posteriormente debido posiblemente a una mayor experiencia en el cuidado de estos. Paralelamente se observa una tendencia a la disminución de los aislamientos de los agentes Gram negativo en favor de los Gram positivo, fenómeno también observado a nivel mundial6.

Entre los hospitales se tiende a mantener la proporcionalidad anterior, con excepción del Hospital Roberto del Río donde Staphylococcus coagulasa negativa llega al 62% de los aislamientos lo que coincide con la incorporación de catéteres centrales. Staphylococcus coagulasa negativa es un agente resistente a meticilina, lo que queda demostrado en este estudio. En publicaciones extranjeras esta resistencia llega al 63%11. Staphylococcus aureus presenta también una alta resistencia comparada con el 26,2% de resistencia en Estados Unidos, o el 2,7% informado en Canadá11. Se observa también una variación entre los hospitales lo que quizás se deba al mayor o menor uso de vancomicina en los distintos centros. Las enterobacterias presentan una mejor susceptibilidad a aminoglucósidos e imipenem que a cefalosporinas de tercera generación, apareciendo gentamicina como una opción equivalente a amikacina. La resistencia a cefalosporinas de tercera generación es superior al 20%, con una muy discreta ventaja de ceftazidima. Se requiere evaluar en forma sistemática quinolonas, asociaciones de betalactámicos con inhibidores de betalactamasas y cefalosporinas de cuarta generación para ampliar nuestras opciones empíricas iniciales contra enterobacterias, así como evaluar antimicrobianos orales para terapia de sustitución. Las cepas del género Klebsiella son importantes por su frecuencia, su alta resistencia y los múltiples mecanismos asociados a esta. Estas cepas se distribuyeron en dos patrones muy característicos: uno bastante sensible, y otro multirresistente las que sólo eran sensibles a imipenem, amikacina o ciprofloxacino (datos no mostrados). En todo caso el único antimicrobiano evaluado con actividad adecuada para las cepas multirresistentes es imipenem, el que fue ensayado en muy pocas cepas.

Los bacilos no fermentadores, que en su mayoría corresponden al género Pseudomonas, son sensibles adecuadamente a amikacina, imipemen y ciprofloxacino, pero menos sensibles a cefalosporinas incluídas las cefalosporinas llamadas antipseudomónicas, las que presentan niveles de resistencia cercanos al 20%, aunque estas tendencias no pudieron ser demostradas estadísticamente debido al bajo número de cepas. En el programa de vigilancia de resistencia SENTRY, 1997, en Estados Unidos, las mejores actividades contra Pseudomonas aeruginosa fueron imipemen, piperacilina/tazobactam y cefepime, con resistencias de < 10%; en el caso de enterobacterias, las mejores actividades fueron las de imipenem, cefepime, ciprofloxacino y gentamicina10.

Datos chilenos, de estudios prospectivos y multicéntricos dan cuenta de los mismos agentes en bacteriemias, con cifras de resistencia de 45% de S. Aureus a meticilina y de 59% de Staphylococcus coagulasa negativa. La resistencia de E. coli a cefotaxima es de 29% y Klebsiella spp de 61% (Trucco O, Prado V, Díaz MC, Ojeda A, y Grupo PRONARES. 24 meses de vigilancia de patógenos asociados a bacteremias y su patrón de resistencia a antimicrobianos. Programa de vigilancia PRONARES. Libro resúmenes XVII Congreso Chileno de Infectología, Agosto 2000, Viña del Mar).

Por otro lado, estos pacientes continúan albergando cepas resistentes de Streptococcus pneumoniae, Streptococcus grupo viridans y Enterococcus. La implicancia de este hecho deriva del aumento notable de las bacteremias debidas a Streptococcus grupo viridans resistentes en Europa y Estados Unidos y a la posible aparición de cepas de Entrococos resistentes a vancomicina en este grupo de pacientes10.

Podemos concluir que los agentes involucrados en bacteriemias en niños con cáncer se han mantenido en el mediano plazo, con una preeminencia de los agentes Gram positivos, y que los hallazgos más trascendentes se encuentran en los patrones de resistencia, especialmente de Staphylococcus aureus a meticilina; de enterobacterias, especialmente de Klebsiella spp. a cefalosporinas de tercera generación; de Pseudomonas spp. a cefalosporinas antipseudomonas y de Streptococcus spp. a penicilina. Se confirma además la resistencia de Staphylococcus coagulasa negativa a meticilina. Se requiere obtener información de la susceptibilidad a otros agentes antimicrobianos ya sea de uso parenteral u oral, de modo de ampliar nuestras opciones terapéuticas, y uniformar los patrones de antibiograma entre los diferentes centros.

Nuestros resultados indican que los agentes actualmente involucrados en infecciones graves en pacientes pediátricos con cáncer se caracterizan por una alta resistencia. Esto nos debe hacer replantear nuestros esquemas empíricos iniciales de tratamiento tanto de los episodios de neutropenia febril como de bacteriemias asociadas a accesos venosos en niños no neutropénicos. Sin embargo, comprendemos perfectamente que el uso indiscriminado de antimicrobianos de gran potencia conlleva el peligro cierto de acelerar el inevitable proceso de resistencia bacteriana. Por esto es que postulamos el manejo basado en riesgo de enfermedad invasora en estos pacientes, línea de trabajo que hemos desarrollado en el subcomité de infectología del PINDA y que nos permite proponer un enfrentamiento inicial diferenciado al menos para los niños con neutropenia febril. Apoyados en nuestro modelo de predicción de riesgo4, que establece como criterios de riesgo de enfermedad bacteriana invasora la presencia al ingreso de hipotensión, valor de proteína C reactiva > 90 mg/L, menos de siete días desde el término de la última quimioterapia con recuento de plaquetas menor de 50.000 por mm cúbico, o ser portador de leucemia en recaída, leucemia no linfoblástica o linfoma no Hodgkin, proponemos que los pacientes con neutropenia febril de alto riesgo, donde se concentran tanto las bacteriemias como la mortalidad reciban de inicio antimicrobianos eficaces para combatir Staphylococcus resistentes a meticilina, enterobacterias resistentes a cefalosporinas de tercera generación, y cobertura antipseudomonas. En nuestro medio el esquema debe incluir vancomicina, ceftazidima y amikacina. Los pacientes de bajo riesgo de enfermedad bacteriana invasora, donde no hay bacteriemias y donde el riesgo de morir, en nuestra experiencia, es 0%, pueden seguir recibiendo el esquema recomendado en 1994. El manejo diferenciado, basado en estudios con una rigurosa metodología científica y en una prudente aplicación clínica permitirá a nuestro juicio tratar eficazmente aquellos niños en riesgo vital, no tratar de más a aquellos que no lo ameritan, contener costos en antimicrobianos y retrasar lo más posible la diseminación de la resistencia bacteriana.

Agradecimientos a:

Profesor Miguel Angel Cumsille de la Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile, por su asesoría estadística.

REFERENCIAS

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