Hiperparatiroidismo primario, aislado y de carácter familiar. Caso clínico Familial and isolated primary hyperparathyroidism. Report of an affected family Claudia Campusano M, Eveline Oestreicher C, Eugenio Arteaga U, Augusto León R.

Correspondencia a: Dra. Claudia Campusano. M Marcoleta 391, Santiago- Chile. E-mail: ccampusa@med.puc.cl

Familial hyperparathyroidism can be a part of a type 1 or 2 multiple endocrine neoplasia syndrome, can be associated to mandibular fibromas or can appear as an isolated disease. We report a family with 11 members affected by a primary hyperparathyroidism, all with a history of kidney stones and without evidences of other endocrine tumors. Not knowing the familial history of the disease, only one adenoma was resected in four cases and in all, the disease recidivated. Two were operated again, performing a total parathyroidectomy and heterologous autotransplantation of parathyroid tissue in the forearm. The presentation form of primary hyperparathyroidism in this family, is similar to other reported cases. It is more aggressive, is diagnosed at a lower age, has a higher incidence of recurrence and multiglandular involvement than the sporadic disease. (Rev Méd Chile 2001; 129: 1311-4)
(Key-words: Hyperparathyroidism; Multiple endocrine neoplasia syndrome; Pedigree).

Recibido el 22 de mayo, 2001. Aceptado el 21 de junio, 2001.
Departamento de Endocrinología y Sección de Oncología
de la División de Cirugía. Facultad de Medicina.
Pontificia Universidad Católica de Chile.

El hiperparatiroidismo primario (HPP) se presenta generalmente como enfermedad esporádica. Los casos familiares son poco frecuentes y la mayoría de ellos se encuentran en el contexto de las neoplasias endocrinas múltiples (NEM) tipo 1 y 2 o asociado a fibromas mandibulares, entidad clínica conocida como síndrome de Jackson. Los casos HPP familiar no asociados a NEM raramente aparecen como entidad aislada. Aparecen por primera vez descritos en la literatura en 1936 por Goldman y Smyth¹ y su incidencia estimada es 0,13 por 1.000 habitantes en Europa² y de 0,008 a 0,0016 por 1.000 habitantes en Japón³.

El hiperparatiroidismo familiar aislado se define como un HPP hereditario sin asociación a otras enfermedades o tumores. El diagnóstico requiere la demostración de hipercalcemia, PTH inapropiadamente elevada, y adenomas paratiroideos, y el carácter de familiar lo otorgan dos o más miembros afectados dentro de la misma familia.

CASO CLÍNICO

Comunicamos una familia con hiperparatiroidismo primario (HPP) aislado de carácter familiar. El caso índice correspondió al de una mujer de 49 años, con antecedentes de urolitiasis recurrente de larga data, hipercalcemia (11,2 mg/dl), hipofosfemia (2,7 mg/dl) y fosfatasas alcalinas elevadas (370 U/dl) y PTH intacta concomitante en rango inapropiadamente normal (61 pg/ml: VN: 4-72) para el valor de calcio plasmático. La calciuria fue 220 mg/24 h (4 mg/kg peso/día). En la exploración quirúrgica se encontró un adenoma paratiroideo de 371 mg. En el postoperatorio se constató normalización de la calcemia y fosfemia (Ca: 9,7 mg/dl; P: 2,0 mg/dl; iPTH: 61 pg/dl). Un año después se detectó recurrencia del hiperpartiroidismo (Ca: 9,8 mg/dl; P:2,1 mg/dl ; iPTH: 283 pg/dl).

En su historia familiar destacaba que todos sus hermanos y su madre tenían historia de urolitiasis a repetición desde la juventud; sólo un hermano (EWG) y su madre habían sido estudiados, diagnosticándose un HPP en ambos casos. En el primer caso (EWG) el diagnóstico se realizó 10 años antes, a raíz de un estudio radiológico del pie motivado por dolor en la base del metatarso, que demostró imágenes osteolíticas compatibles con osteitis fibrosa quística; la biopsia de estas lesiones sugirió un HPP, que se confirmó bioquímicamente (Ca:10,8 mg/dl; P: 2,0 mg/dl; Fosfatasas alcalinas (FA) >350 U/L y mPTH >12,0 (VN< 1,6 ng/ml). Fue intervenido quirúrgicamente resecándose un adenoma paratiroideo de 15 mm. Dos meses después, se constató normalización de los parámetros bioquímicos (Ca: 8,1 mg/dl; P: 2,4 mg/dl, FA: 270 U/L).

Además, las 3 hijas de EWG (CWC, RWC y MWC) tenían historia de urolitiasis a repetición. El estudio demostró HPP activo. MWC y RWC habían sido operadas 4 y 2 años antes, encontrándose adenomas paratiroideos "únicos" en cada caso. No habían sido controladas posteriormente.

El estudio demostró que los 4 casos operados habían recidivado, en un plazo entre 6 meses y 10 años después de la cirugía. Además se realizó una búsqueda con perfil bioquímico y PTH a algunos otros miembros de la familia, encontrándose nuevos afectados de HPP (3 hermanos, 2 sobrinos, una prima hermana) En los sujetos menores de 20 años que fueron estudiados, no se detectaron casos de HPP.

Dentro de los familiares que aún no han sido estudiados hay al menos 3 que tienen historia de litiasis renal recurrente.

Figura 1. Esquema de la familia estudiada. La flecha indica el caso índice.

El caso índice y su hermano fueron reoperados recientemente teniendo en cuenta el carácter familiar del HPP, que implica alta tasa de recidivas. Se realizó, según recomienda la literatura, exploración cervical extensa con resección total del tejido paratiroideo y timectomía. Parte del tejido paratiroideo fue criopreservado para reimplante en caso de necesidad. Ambos casos presentaron hipoparatiroidismo en el postoperatorio y el seguimiento a dos años no muestra recidivas. En ambos casos se reimplantó tejido paratiroideo, con éxito sólo en uno de los casos. Sin embargo, sus hipoparatiroidismos han sido manejables con calcio y calcitriol. Recientemente, según este criterio fue operada por primera vez, la tercera hija de EWG (CWC), encontrándose dos adenomas paratiroídeos que se resecaron, la timectomía se realizó por vía supraesternal sin incidentes y presenta actualmente un hipoparatiroidismo absoluto con manejo adecuado con calcio y 1,25 OH vitamina D. En este caso el autotranplante no fue exitoso.

No había evidencias clínicas ni de laboratorio de la existencia de otros tumores en estos pacientes. Sin embargo, la madre del caso índice falleció de un cuadro que se presentó con compromiso del estado general y prurito generalizado asociado a ictericia obstructiva. Los estudios imagenológicos mostraban adenopatías mediastínicas y peripancreáticas, con dilatación de la vía biliar intra y extrahepática. La biopsia dirigida por TAC de adenopatías mediastínicas informó tejido conjuntivo infiltrado por carcinoma de células claras, de tipo neuroendocrino. Inmunohistoquímica: PTH (+) focal débil en células neoplásicas, calcitonina (+), sinaptofisina (+), enolasa neuronal específica (+), antígeno carcinoembrionario (-), cromogranina A (-). Este estudio no permite diferenciar carcinoma medular del tiroides de carcinoma paratiroideo. La ecografía tiroidea no mostró hallazgos patológicos, TAC de silla turca normal y el cintigrama con MIBI mostró captación en las adenopatías torácicas.

DISCUSIÓN

La familia presentada tiene evidentemente un HPP familiar con un patrón de herencia autosómico dominante. Esto concuerda con los datos de la literatura, donde el modo de herencia del HPP familiar es habitualmente autosómico dominante, al igual que las neoplasias endocrinas múltiples (NEM)⁹. Todos nuestros pacientes tenían los criterios clásicos de HPP con elevación de la calcemia y hormona paratiroidea e hipercalciuria demostrada. A este respecto es llamativa la incidencia de urolitiasis de este grupo ya que de acuerdo a lo reportado por nuestro grupo, los HPP esporádicos lo presentan sólo en 30% de los casos⁵. En esta familia, la urolitiasis es la forma de presentación de la enfermedad en todos los miembros, evidenciando un comportamiento biológico diferente de este tipo de hiperparatiroidismo.

Otro de los hechos clínicos que le da un perfil diferente al de la forma esporádica aislada es la distribución igual en ambos sexos, a diferencia del HPP esporádico que tiene un claro predominio femenino (70%).

La recurrencia o persistencia de la enfermedad luego de la cirugía inicial con técnicas habituales es un hecho muy llamativo. Una de las razones que pueden explicar este hecho es que estos HPP pueden ser originados en hiperplasias paratiroideas aunque también existen formas de HPP familiar causados por adenomas paratiroideos y formas mixtas^10-12. La familia que describimos probablemente corresponde a la primera de estas entidades. La visión inicial puede llevar a equívoco ya que una de las glándulas puede tener un crecimiento mayor dando una imagen de "falso adenoma", pero la evolución nos muestra que, en todos los casos en que se dejó tejido paratiroideo, la enfermedad reapareció.

Esto refleja la reconocida dificultad que existe en la interpretación histológica para diferenciar adenoma de hiperplasia de paratiroides.

La tasa elevada de fracaso en el tratamiento inicial, ha llevado a proponer una técnica quirúrgica diferente^13,14. El objetivo será entonces extirpar todo el tejido paratiroideo, sugiriéndose agregar la timectomia ante la posibilidad de existencia de tejido paratiroideo en ese órgano. Esta técnica se utilizó en 3 de nuestros pacientes (2 recurrencias y en un caso como primera alternativa de tratamiento) con buenos resultados aunque no se encontraron paratiroides ectópicas en él. La timectomía implica, en muchos casos, la realización de esternotomía lo que le agrega morbilidad a la cirugía, pero de acuerdo a las características anatómicas del paciente puede realizarse a través de la incisión cervical como fue el caso de la tercera paciente.

Las hipercalcemias familiares pueden corresponder a NEM 1 (asociadas a tumores hipofisiarios y del páncreas endocrino), NEM 2 (asociados a carcinoma medular de tiroides y feocromocitomas), hipercalcemia hipocalciúrica familiar o HPP familiar aislado asociado a tumores mandibulares.

En la familia que presentamos no se han evidenciado la presencia de otros tumores endocrinos. Sólo en la madre del caso índice se encontró un tumor que no pudo tipificarse completamente y que planteó la duda de una neoplasia pancreática o de un carcinoma paratiroideo metastásico.

El HPP familiar constituye una entidad clínica definida, sin embargo se sugiere que podría corresponder a una variante de otros síndromes tumorales familiares en los que el HPP es la entidad principal, e.g. neoplasia endocrina múltiple tipo I (NEM I). El HPP familiar se manifiesta a edades similares a las de la NEM, y más temprano que los casos esporádicos de HPP². Los pacientes tienden a tener hipercalcemias mayores que los casos de NEM lo que no fue apreciado en nuestros pacientes.

En resumen, las formas de presentación clínica del HPP familiar aislado difieren de las formas esporádicas en que la hipercalcemia aparece a una edad menor, el compromiso es multiglandular y tienen mayor incidencia de cáncer paratiroideo (15% HPP familiar versus 1% en NEM 1)⁴. Son, además, de mayor agresividad que las formas esporádicas, con elevada frecuencia de complicaciones como nefrolitiasis y osteoporosis y alta incidencia de recurrencia post cirugía.

La importancia de reconocer el carácter familiar del HPP radica en la elevada tasa de fracasos con la cirugía tradicional, por lo que se requiere una estrategia operatoria distinta, que incluye exploración cervical bilateral, excisión de todo el tejido paratiroideo con implante en antebrazo. En casos de recurrencia, se recomienda la timectomía.

Aunque en esta familia no hay evidencias clínicas de otras enfermedades endocrinas, requiere de un seguimiento riguroso y completar el estudio genético.

REFERENCIAS

1. Goldman L, Smyth FS. Hyperparathyroidsm in siblings. Ann Surg 1936; 104: 971-81.

2. Christensson T. Familial hyperparathyroidism. Ann Intern Med 1976; 85: 614-5.

3. Obara T, Fujimoto Y, Itoh, Y, Kodama T, Kanaji Y, Okamoto T, Takahash Y, et al. Hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1 (in Japanese). Endocr Surg 1986; 3: 145-53.

4. Wassif WS, Moniz CF, Friedman E, Wong S, Weber G, Nordenskjold M, et al. Familial isolated hyperparathyroidism: a distinct genetic entity with an increase risk of parathyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1485-9.

5. López JM, Sapunar J, Campusano C, Arteaga E, Rodríguez JA, León A, Claure R, Zúñiga J, Campino C. Cambio en la presentación clínica del hiperparatiroidismo primario. Análisis de 84 casos. Rev Méd Chile 1993; 121: 265-72.

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8. Marx SJ, Powell D, Shimkin PM, Wells SA, Kotcham AS, McGuigan JE, et al. Familial hyperparathyroidism. Ann Intern Med 1973; 78: 371-8.

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13. Barry MK, van Heerden J, Grant C Thomson GB, Khosha S. Is familial hyperparathyroidism a unique disease? Surgery 1997; 122: 1028-33.

14. Wells S, Farndon J, Dale J, Leight GS, Dilley WG. Long-term evaluation of patients with primary parathyroid hypeplasia manged by total parathyroidectomy and heterotopic autotransplantation. Ann Surg 1980; 192: 451-8.