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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.12 Santiago dic. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001001200001 

Estudio clínico-molecular de
pacientes chilenas con síndrome
de McCune-Albright

Clinical and molecular study of
Chilean patients with
McCune-Albright Syndrome

Rossana Román R, M Cecilia Johnson P1, Ethel Codner D1,
Andreína Cattani O3, Hernán García B1, Verónica Mericq G1,
Angélica Boric S1*, Mónica Muñoz O2, Ruth Schneider S1 y
Fernando Cassorla G1

Correspondencia a: Dra Rossana Román R. Casilla 226-3, Santiago, Chile. Fax: 56-2-5546890.

Background: McCune-Albright Syndrome (MAS) is characterized by precocious puberty, "cafe au lait" skin lesions and polyostotic fibrous dysplasia. It is caused by 4 post-zygotic mutations of Gas protein with a mosaic distribution. Aim: To describe the clinical presentation and to investigate the presence of the Arg by his substitution (R201H) in 14 girls with MAS. Patients and methods: We performed a clinical analysis of the patients and specific allele PCR in DNA obtained from leukocytes. Results: Twelve of 14 patients presented with precocious puberty, one with cyclical vaginal bleeding and one with pathological bone fractures. Eight girls had polyostotic fibrous dysplasia, one had hyperthyroidism, four had pathological fractures, ten had ovarian cysts, six had breast hyperpigmentation and ten had "cafe au lait" skin lesions. We detected the R2O1H mutation in 10 of 14 patients. We found no difference in the severity of symptoms or in the age of presentation between the patients with and without the mutation. Conclusions: The R201H mutation can be detected in white blood cells, in approximately 70% of cases. Patients exhibit wide clinical variability with the same molecular defect. This suggests that tissues have different proportions of mutant cells (Rev Méd Chile 2001; 129: 1365-72).
(Key Words: Aminoacid substitution; Fibrous dysplasia, polyostotic; McCune-Albright Syndrome; Mutation, misseuse)

Recibido el 20 de junio, 2001. Aceptado en versión corregida el 22 de agosto, 2001.
Instituto de Investigaciones Materno-Infantil, Facultad de Medicina, Universidad de Chile,
Hospital San Borja-Arriarán, Luis Calvo Mackenna y Hospital Clínico P Universidad Católica.
*Bioquímico
1 Instituto de Investigaciones Materno-Infantil, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santa Rosa 1234, Hospital San Borja Arriarán, 2º piso. Comuna Santiago Centro, Santiago, Chile.
Casilla nº 226-3.
2 Hospital Calvo Mackenna. Antonio Varas 360, Comuna Providencia, Santiago, Chile.
3 Hospital Clínico P Universidad Católica. Marcoleta 367, Comuna Santiago Centro, Santiago, Chile.

El síndrome de McCune-Albright (MAS) es un desorden esporádico que se caracteriza por una tríada de pubertad precoz periférica, manchas cutáneas café con leche de bordes irregulares y displasia ósea fibrosa poliostótica, que puede asociarse a otras endocrinopatías1. Los tejidos con hiperfunción autónoma en este síndrome incluyen gónadas, tiroides, corteza suprarrenal y somatotropos pituitarios2. La ocurrencia esporádica y la heterogenicidad de las manifestaciones clínicas, dependen del número de líneas celulares comprometidas por una mutación somática postcigótica que origina un mosaicismo para el gen mutado3.

En pacientes con MAS se han demostrado varias mutaciones activantes heterocigotas en el codón 201 del exón 8 del gen que codifica para la subunidad alfa de la proteína G (GNAS1)4. Dependiendo de la mutación, se reemplaza la codificación normal de arginina por histidina (R201H), cisteína (R201C), leucina (R201L), o serina (R201S) en la subunidad a de la proteína Gs (Gas), siendo R201H y la R201C las más frecuentes. La proteína G está involucrada en mecanismos de transducción de señal que estimulan la síntesis de AMPc5,6 y está constituida por 3 subunidades (a, ß y g), siendo caracterizada por su subunidad a, la que interactúa con receptores y efectores específicos7.

Las mutaciones heterocigotas activantes del gen GNAS1 fueron inicialmente descritas en tumores hipofisiarios de individuos con acromegalia y posteriormente, en tejidos obtenidos de niñas con síndrome McCune-Albright5,8. Estas mutaciones activantes inhiben la actividad GTPasa intrínseca de la Gas produciéndose una activación constitutiva de esta proteína, independiente de la presencia del complejo hormona-receptor9.

El objetivo de este trabajo fue describir la presentación clínica y estudiar la presencia de la mutación R201H en leucocitos obtenidos de 14 niñas con manifestaciones clínicas de MAS y establecer posibles relaciones entre su sintomatología y la presencia de la mutación en sangre periférica.

MATERIAL Y MÉTODO

Casos y controles: Se estudió la mutación R201H en 14 niñas con dos o más manifestaciones clínicas sugerentes de MAS y 33 controles sanos sin manchas café con leche ni antecedentes de pubertad precoz o fracturas patológicas. Entre los controles 15 eran niñas < 7 años, 6 eran adolescentes (4 niñas y 2 varones) y 12 eran adultos jóvenes (10 varones y 2 mujeres). Las características de las pacientes se resumen en la Tabla 1.


Cuadro clínico: Doce niñas debutaron con desarrollo puberal precoz, una con fractura patológica a los 3 años 6 meses y una con genitorragia recurrente a los 4 años 4 meses. Los primeros signos clínicos se observaron desde el período de recién nacido hasta los 7 años de edad, e incluyeron lesiones óseas en 9/14, hipertiroidismo en 1/14 y fracturas patológicas en 5/14. Se encontró hiperpigmentación areolar en 6/14, manchas café con leche en 11/14 y quistes ováricos en 11/14 niñas.

El caso más característico fue el de la paciente Nº 1, quién presentó un cuadro severo de pubertad precoz desde su nacimiento, teniendo a los 3 meses de edad una estatura mayor al percentilo 97 para la edad y una maduración esquelética de 3 años. Además tenía lesiones quísticas ováricas unilaterales que inicialmente se interpretaron como un tumor ovárico, siendo sometida a una ooforectomía unilateral a la edad de 1 año 3 meses. La histología ovárica confirmó folículos primordiales correspondientes a la edad de la paciente coexistiendo con folículos luteinizados en la corteza ovárica (Figura 1). La cintigrafía demostró lesiones óseas en fémur izquierdo, peroné derecho, mandíbula y hueso occipital. A la edad de 7 años tenía una maduración esquelética de 8 años 10 meses, mamas Tanner II, ausencia de vello pubiano y axilar y reglas mensuales. A pesar del mal pronóstico de talla final que tenía durante la etapa de lactante, la paciente alcanzó una estatura de 154 cm, que es muy cercana a su potencial genético.


Figura 1. Cortes histológicos del ovario de la paciente número 1 a la edad de 18 meses. La foto A (100X) muestra la pared del quiste ovárico con células primordiales (inactivas) en la parte superior y células luteinizadas esteroidogénicamente activas en la zona inferior. La foto B (200X) muestra con mayor aumento las células foliculares infantiles y la foto C (400X) muestra las células luteinizadas.

Preparación del ADN. El ADN genómico de pacientes y controles fue obtenido de leucocitos sanguíneos por el método de salting out11. Las muestras se obtuvieron con el consentimiento de los participantes y/o sus padres y fueron doblemente investigadas para la mutación R201H por digestión enzimática10 y por reacción de polimerasa en cadena alelo específica (PCR-AE).

Como controles positivos se utilizó ADN de tejido de tumores hipofisiarios10 y ADN de linfocitos y tejido de tumor tiroideo de un paciente con la mutación R201H confirmada por secuenciación, gentilmente donado por el Dr. H Domené. No disponemos de controles para estudiar la otras mutaciones posibles.

Amplificación por reacción de polimerización en cadena (PCR), PCR alelo específico (PCR-AE) y digestión enzimática de la mutación R201H del gen GNAS1. La amplificación del exón 8 y digestión enzimática se realizó como se indicó previamente10. La PCR-AE fue realizada de acuerdo al método de Domené y cols12 con algunas modificaciones. Brevemente, en presencia de MgCL2 (2,5 mM) y 0,25 U de Taq polimerasa (Gibco BRL Technology, Bethesda, EEUU) se amplificó cada muestra de ADN en paralelo con la siguiente mezcla de partidores: a) Secuencia normal para el codón 201 sense (TCA GGA CCT GCT TCG CTG CCG) y secuencia normal antisense (GCT GCT GGC CAC CAC GAA GAT GAT) con una concentración de 0,4 uM y un tamaño molecular de 363 pares de bases (363 pb) y b) Secuencia mutada para el codón 201 sense (TCA GGA CCT GCT TCG CTG CCA) y antisense (CGC AGG GGG TGG GCG GTC ACT CCA) con una concentración de 0,4 uM y un tamaño molecular de 458 pares de bases (458 pb) en un volumen final de 25 ul. La reacción de amplificación fue realizada en un termociclador Minicycler, modelo PTC-150-16 (MJ Research Inc, Watertown, MA, EEUU). Los productos amplificados fueron resueltos en gel de agarosa al 1% con bromuro de etidio (0,1 ul/ml); el tamaño de los amplificados fue estimado utilizando un marcador de tamaño molecular (100 bp DNA ladder Gybco BRL) en que cada banda corresponde a múltiplos de 100 pares de bases este marcador se observa en la Figura 3 rotulado como PM. Las bandas se observaron en transiluminador uv. En el gel, el ADN normal mostró una banda ya que sólo amplificó la secuencia normal, mientras que el ADN mutado evidenció dos bandas, una correspondiente al gen normal que codifica para arginina y otra correspondiente al gen mutado que codifica para histidina. La sensibilidad cualitativa de la PCR-AE fue evaluada de la siguiente manera: ADN obtenido de un hombre sano, fértil, sin antecedentes sugerentes de síndrome de McCune-Albright (C-100% 93 ng), se amplificó en presencia de 0 a 50% de ADN portador de la mutación (C+100% 93 ng): C-100%/C+0%, C-90%/C+10%, C-75%/C+25%, C-50%/C+50%, C-0%/C+100% y posteriormente se separó en gel de agarosa al 1%. La mutación R201H fue detectada en todas las diluciones estudiadas, incluyendo la que contenía 10% del ADN del control positivo (C+), siendo negativa en la ausencia de ADN mutado (Figura 2). Como era de esperar, el gen normal fue amplificado en todas las diluciones de ADN observándose una banda única de 363 pb.


Figura 2. Curva de sensibilidad cualitativa de la técnica de PCR alelo específica para la detección de la mutación R201H en el gen Gas. C- es el control negativo y C+ es el control positivo ambos con 93 ng de ADN por tubo. El porcentaje indica la cantidad de ADN de C+ y C- que hay en cada una de las muestras. Se observa que al diluir el ADN del control positivo, la técnica demuestra la presencia de la banda correspondiente a histidina en todas las diluciones.

Estadística. Los resultados se analizaron con la prueba de c2 para muestras independientes.

RESULTADOS

Todos los ADN obtenidos de los controles sanos, pacientes y controles positivos amplificaron para el gen normal (banda 363 pb, Figura 3). En 10 de las 14 pacientes así como en los controles positivos, se visualizó además la banda de 458 pb que corresponde al gen con la mutación R201H (Figura 3, Tabla 1). La presencia de la mutación fue confirmada por digestión enzimática (resultados no mostrados).


Figura 3. Detección de la mutación R201H. La foto muestra un gel de agarosa al 1% representativo; la primera columna de fotos corresponde a la detección de la banda mutada que codifica para histidina, al centro PM representa el marcador de tamaño molecular, en que cada banda corresponde a 100 pares de bases (100 bp-DNA ladder Gybco BRL), seguido de la columna de fotos que muestra la detección de la banda normal que codifica para arginina. En las fotos se observa el control negativo normal (C-) con la banda única correspondiente a arginina; el control positivo (C+) heterocigoto presentando las bandas que codifican para arginina y para histidina. Las pacientes número 1, 2, 3, 6, 8, 9 y 14 tienen las dos bandas (arginina e histidina), por consiguiente son heterocigotas para la mutación R201H. Las pacientes número 4, 5 y 7 no tienen la mutación y presentan sólo la banda normal que codifica para arginina.

Al analizar las características clínicas de las 14 pacientes, más del 50% tuvo pubertad precoz, pigmentación cutánea, displasia ósea, genitorragia, telarquia y quistes ováricos, sin embargo, la triada característica de MAS no se encontró en todas las pacientes. Por otro lado, no hubo diferencias clínicas significativas entre las pacientes con la mutación R201H y las que tenían el estudio molecular normal en sangre periférica (Tabla 2). Tres de las 14 pacientes han alcanzado estatura final; la paciente número 1, 154 cm, la paciente 5, 163 cm y la paciente 8, 152 cm. En todos los casos la estatura final fue superior al pronóstico inicial y fue concordante con el potencial genético de cada paciente.


DISCUSIÓN

En el MAS, la hiperfunción endocrina más frecuente es la pubertad precoz producida por una hipersecreción de estrógeno derivada del ovario, independiente del control hipotálamo-hipofisiario1. En este trabajo, se demostró la presencia de la mutación R201H en leucocitos periféricos de algunas pacientes que no tenían la tríada típica de MAS, sugiriendo la existencia de formas clínicas oligosintomáticas secundarias a esta mutación. Esta hipótesis es avalada por la literatura que describe el caso de una mujer que manifestó una lesión ósea asintomática en una costilla, que resultó ser una displasia ósea fibrosa localizada causada por una mutación del gen de la proteína Gas6. Además, en nuestra serie sólo una paciente (Nº 9), tuvo una manifestación clínica ajena a la tríada clásica, desarrollando hipertiroidismo a los 3 años 6 meses de edad, que se trató con drogas antitiroideas con buena respuesta clínica. En otras series, se describe una mayor frecuencia de manifestaciones no clásicas como hiperprolactinemia, raquitismo hipofosfémico, hipercortisolismo, trastornos hepáticos, gigantismo e incluso hipertrofia ventricular2,#13. Probablemente no observamos estas patologías debido a que nuestros casos eran menos severos. Por ejemplo, la paciente número 6 se presentó como telarquia fluctuante y después de 6 años de evolución apareció una mancha café con leche que aumentó progresivamente de tamaño en la zona perineal, no evidenciándose lesiones en la cintigrafía ósea, mientras que las pacientes 13 y 14 tenían pigmentación cutánea característica, pero sólo desarrollaron una telarquia precoz exagerada sin llegar a presentar pubertad precoz. En estas tres pacientes se confirmó la presencia de la mutación R201H en ADN de leucocitos.

La demostración de la mutación alélica activante R201H en el gen GNAS1 en ADN de leucocitos ha permitido confirmar el diagnóstico en el 71% de las pacientes estudiadas. Sin embargo, en el grupo de pacientes R201H negativo, no es posible descartar la presencia de esta mutación en otros tejidos o la de otras mutaciones activantes descritas en este síndrome. Al comparar las pacientes según la detección de la mutación R201H, no se observó una diferencia significativa en sus características clínicas, ni en su edad al debut, lo que apoyaría la posibilidad de la presencia de otras mutaciones en este gen.

La talla final, tal como se describe en la literatura1, no se comprometió en la mayoría de nuestras pacientes. Todas las niñas exhibieron como es habitual en estos casos, severos avances de la maduración esquelética, y períodos de remisión espontánea de la sintomatología. Al momento del diagnóstico, la talla de las pacientes se ubicaba sobre el percentil 75 en el 63% de los casos y su maduración esquelética estaba adelantada al menos en un año en el 93% de los casos. El inicio tan precoz del desarrollo puberal, como también durante el período neonatal y de lactancia, junto a una maduración esquelética acelerada habitualmente comprometen severamente la estatura, pero en estas pacientes, la naturaleza fluctuante de la activación ovárica, parece preservar la talla final.

Las 3 pacientes que alcanzaron la fusión epifisiaria lograron tallas normales para la población adulta chilena y concordantes con su potencial genético. La paciente Nº 1 recibió numerosos tratamientos durante su etapa de lactante menor e infancia, los que incluyeron extirpación del ovario que presentaba los quistes, intento de frenar su pubertad con análogo de GnRH al año y tres meses, inhibición de la síntesis de estrógenos con testolactona, (inhibidor de la enzima p 450 aromatasa) entre los 3 y 7 años y desde los 7 a los 9 años de edad recibió medroxiprogesterona para evitar los ciclos menstruales. Ninguno de estos tratamientos logró modificar la progresión de su desarrollo puberal y desde la edad de nueve años está sin tratamiento, inicialmente tuvo reglas irregulares que se normalizan a partir de los 11 años. La paciente Nº 5, debutó con pubertad rápidamente progresiva, genitorragia y fractura patológica al año de edad, no recibió tratamiento porque los episodios de desarrollo puberal eran muy fluctuantes y autolimitados con aparición de botón mamario y genitorragia 3 a 4 veces por año. Entre los brotes tenía períodos de remisión completa sin ningún signo de estrogenización. A la edad de 13 años recibió medroxiprogesterona para regularizar sus ciclos menstruales que cursaban con períodos de amenorrea, poli e hipermenorrea. La paciente Nº 8 debutó a los 4 años de edad con pubertad precoz fluctuante, recibió testolactona desde los 5 a los 8 años de edad persistiendo con episodios de activación puberal; a los 8 años se agregó análogo de GnRH con lo que se mantuvo frenado el eje hipotálamo-hipófisis-ovario, pero persistió con telarquia y genitorragia fluctuante; a los 10 años de edad se suspendió el tratamiento y ha presentado reglas regulares hasta su edad actual de 15 años.

Las niñas estudiadas, tal como se ilustra con estas 3 pacientes que completaron su crecimiento, tuvieron escasa respuesta clínica a los distintos tipos de tratamiento para detener su desarrollo sexual precoz. Tampoco se observaron diferencias significativas a largo plazo entre las pacientes tratadas y las que no recibieron ninguna terapia. Estos resultados son concordantes con la literatura, lo que sugiere que el tratamiento disponible actualmente es de dudosa utilidad. No existen trabajos controlados con placebo que demuestren la efectividad del tratamiento, y la naturaleza fluctuante de la sintomatología13, impide evaluar en forma definitiva el efecto de los medicamentos. La testolactona14, inhibidor de la aromatización de androstenediona y testosterona a estrona y estradiol respectivamente, el ketoconazol15, inhibidor de la citocromo p450 que bloquea la síntesis de esteroides sexuales, y el tamoxifeno16, antagonista de receptor de estrógenos, han sido utilizados en el tratamiento de la pubertad precoz causada por el MAS con resultados discretos.

La severidad de las manifestaciones clínicas de la displasia esquelética no se relacionó con el número y/o tipo de lesiones identificadas en la cintigrafía ni tampoco con la presencia de la mutación R201H en sangre periférica. Es así que la paciente Nº 1, (R201H+ en sangre) cuyo cuadro clínico se inició en la etapa de recién nacida, tuvo numerosas lesiones óseas identificadas en repetidas cintigrafías, sin embargo, nunca sufrió fracturas ni molestias óseas. En cambio, las pacientes Nº 5 y Nº 8 (R201H- en sangre) han tenido 5 y 2 fracturas patológicas respectivamente, con lesiones cintigráficas similares a las de la paciente Nº 1. Paradójicamente, la paciente Nº 5 que tuvo el mayor número de fracturas patológicas, con radiografías que revelan un severo daño óseo, alcanzó la mejor estatura final, que es levemente superior a su potencial genético. Estos hallazgos sugieren que la displasia ósea fibrosa poliostótica no compromete necesariamente la talla final, y que su existencia puede ser completamente asintomática6,17. A la fecha no existe una terapia de comprobada eficacia para el manejo de la displasia ósea causada por el MAS, aunque la literatura sugiere que los bifosfonatos pudieran ser de utilidad18. Sólo una de nuestras pacientes, la Nº 3, está recibiendo bifosfonatos debido a una lesión severa del tobillo que le produce claudicación dolorosa, pero todavía no es posible evaluar la respuesta a este tratamiento.

La severidad del compromiso cutáneo tampoco tuvo relación con la severidad de las otras manifestaciones clínicas; las pacientes 1, 5, 6 y 8 presentaron severos cuadros de pubertad precoz periférica y no exhibían manchas cutáneas características al debut, apareciendo la pigmentación en un plazo de 6 meses a 6 años post debut. Las tres pacientes que exhibieron la pigmentación cutánea más característica son las 7, 9 y 14, con una gran mancha color café con leche de bordes irregulares, que compromete una extensa área de un hemicuerpo. De estas pacientes, la 7 (R201H-) y la 9 (R201H+) presentan todas las manifestaciones clínicas del síndrome y la paciente 14 (R201H+) solamente tiene un leve adelanto puberal con telarquia a los 7 años 6 meses y un desarrollo puberal lento y progresivo sin evidencias clínicas de displasia ósea.

Dada la gran variabilidad clínica del MAS, el contar con la confirmación de la presencia de una mutación del gen de la proteína Gas en un tejido fácilmente accesible como la sangre, permite certificar el diagnóstico especialmente en las formas clínicas oligosintomáticas, sin necesidad de someter a biopsia, tejidos de más difícil acceso. La concordancia en la demostración de la presencia o ausencia de la mutación R201H por 2 métodos diferentes en estas 14 pacientes contribuye a indicar el valor de la PCR-AE para la detección de la mutación en forma rápida, teniendo además una mayor sensibilidad para la detección de pequeñas cantidades de ADN mutado en presencia de ADN normal, en relación a la digestión enzimática.

Nuestros resultados confirman que la mutación más frecuente en las pacientes con MAS es la R201H y que sería posible detectarla en aproximadamente el 70% de los casos, estudiando un tejido fácilmente accesible como la sangre. Por otro lado, observamos un amplio espectro clínico con el mismo defecto molecular, sugiriendo que los tejidos manifiestan grados variables de compromiso.

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