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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.12 Santiago dic. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001001200012 

Neutropenia febril en el niño
con cáncer. Conceptos actuales
sobre criterios de riesgo y
manejo selectivo

Febrile neutropenia in children with
cancer. Risk assessment and risk
based therapeutic strategies

María Elena Santolaya de P.

Correspondencia a: Dra. María Elena Santolaya de P. Los Huasos 1948, Santiago, Chile. Fono- fax: 2362075. E-mail: msantola@machi.med.uchile.cl

The risk for invasive bacterial infection (IBI) in cancer pediatric patients with febrile neutropenia, is variable. Clinicians worldwide are increasingly considering selective strategies for children at low risk for IBI, including shortened antimicrobial course, early hospital discharge, oral antimicrobial treatment, and management as outpatients. These strategies would significantly benefit these children and health care systems. The critical issue is to identify the most reliable risk factors useful for selection of those individuals who are at low risk for IBI. In Chile, during the past 10 years, a group of physicians from the Subcommittee of Infectious Diseases of the National Child Program of Antineoplastic Drugs and the University of Chile have worked to develop more selective strategies for pediatric patients with cancer, fever and neutropenia. During 1996-1997 we identified risk factors of IBI in a group of 447 febrile neutropenic episodes. During 1999-2000 we validated these risk factors in a prospective study that included 263 febrile neutropenic episodes. A model of risk prediction was developed and is currently being evaluated for the selection of low risk patients who are treated as inpatients for 24 hours, followed by outpatient treatment (Rev Méd Chile 2001; 129: 1449-1454).
(Key Words: Anti-infective agents; Neoplasms; Neutropenia; Models, Theoretical)

Recibido el 18 de junio, 2001. Aceptado en versión corregida el 8 de octubre, 2001.
Hospital Luis Calvo Mackenna. Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina,
Universidad de Chile. Subcomité de Infectología, Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA)*

El manejo terapéutico habitual del niño con cáncer, neutropenia severa y fiebre estuvo, en los últimos 20 años, basado en una pronta hospitalización e inicio de una terapia intravenosa empírica, de amplio espectro, cuya duración dependía de la resolución del cuadro febril y la recuperación medular1. Esta conducta agresiva se basó en que aproximadamente 1/3 de los episodios de neutropenia febril (NF) en estos niños cursaban con bacteremia, y otro 30% con infecciones bacterianas de distinta localización, todas ellas con una mortalidad global cercana a 10% y con una importante morbilidad, causa de retraso de los distintos esquemas quimioterápicos a que son sometidos estos pacientes2,3.

La estrategia de manejo agresiva y estandarizada para todos los pacientes con NF es, a la luz de los conocimientos actuales, adecuada para un grupo de ellos, pero inapropiada para un importante número de pacientes, considerando que las hospitalizaciones prolongadas y el uso de antimicrobianos de amplio espectro conlleva numerosos efectos adversos, entre otros la propia toxicidad de los antimicrobianos en uso, emergencia de cepas resistentes, infecciones nosocomiales, mayor riesgo de sobreinfecciones fúngicas, deterioro de la calidad de vida, consecuencias sobre la vida familiar, y por último un alto costo para el paciente y el estado4-6.

Con el objetivo de ofrecer a este grupo de pacientes un enfoque terapéutico más racional y proporcionado a la gravedad de cada uno de sus episodios de NF, y así evitar los efectos adversos de las hospitalizaciones prolongadas y el uso indiscriminado de antimicrobianos, se ha definido con parámetros objetivos, de acuerdo a las distintas realidades locales, lo que significa un episodio de NF con bajo o alto riesgo de infección bacteriana invasora (IBI), en base a factores relacionados con el estado de la patología oncológica, comorbilidad, grado de compromiso medular, y aspectos relacionados con el propio episodio infeccioso7-9. Una vez categorizados los pacientes, se han ensayado distintas estrategias para su manejo más racional, como tratamientos antimicrobianos acortados10,11, altas precoces12-14, terapia antimicrobiana oral15-17 y manejo ambulatorio18-25. Hay una coincidencia en la literatura respecto a que cualquier estrategia selectiva de manejo tiene la clave de su éxito en una acuciosa definición de grupos de riesgo26-29.

En el paciente pediátrico con cáncer y NF existe una escasez de investigaciones a nivel mundial orientadas a definir tanto los factores de riesgo de IBI, como el manejo más seguro a la vez que menos invasor. Rackoff y cols, intentaron identificar factores medibles al momento del ingreso en niños con NF que pudieran predecir el riesgo de bacteremia. Estos autores concluyeron, en una serie de 115 episodios de NF que con la medición de 2 parámetros de ingreso: cifra de temperatura y recuento de monocitos, su población se podía diferenciar en niños de alto, medio y bajo riesgo de bacteremia30. Por otra parte, Jones y cols y Lucas y cols, estudiaron 276 y 509 episodios de NF respectivamente, con el fin de identificar algunas características de los pacientes que permitieran predecir la presencia de IBI. El primer trabajo concluyó que un RAN <200/mm3, el presentar una leucemia, y el estar sometido a quimioterapia de inducción eran los factores de riesgo más fuertemente asociados a la presencia de IBI31. El segundo trabajo concluyó que la presencia de calofríos, hipotensión, necesidad de resucitación y tener leucemia eran los factores de riesgo más significativos32. Klaasen y cols, midieron el riesgo de "infección bacteriana significativa" en una población de 227 episodios de NF en niños con cáncer, concluyendo que los siguientes parámetros de ingreso: monocitos ≥100/mm3, radiografía de tórax normal y ausencia de comorbilidad, se relacionaban con bajo riesgo de infección bacteriana significativa (10% o menos)33.

En cuanto a la búsqueda de estrategias de manejo selectivo en niños con NF y bajo riesgo de IBI, existen experiencias citadas en la literatura principalmente sobre alta precoz y tratamiento ambulatorio. Buchanan y cols, han reportado que el alta precoz puede considerarse una estrategia segura y eficaz en alrededor de 2/3 de los niños con NF, a pesar de tener un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <500/mm3, cifra que se ha considerado crítica para adquirir infecciones bacterianas12. El mismo grupo de investigadores publicó, en 1994, un análisis de costo de esta estrategia de alta precoz, concluyendo que el ahorro por paciente en EE.UU. fue de U$5.000.-, lo que llevó a estimar un ahorro de U$530.000.- por institución en un año, y de U$23.000.000.- para el país en el mismo período de tiempo34. En cuanto al manejo ambulatorio, existen numerosas publicaciones que revisan el tema18-25, pero hay pocos estudios clínicos de tratamiento ambulatorio en niños. Uno de ellos, realizado por Kaplinsky y cols, en Israel, es un estudio prospectivo, no randomizado, que describe el manejo de 50 episodios de NF con ceftriaxona como monoterapia, en niños que al momento del ingreso no presentaron deshidratación, hipotensión, ni evidencias de infección de catéter. El resultado de este trabajo mostró una evolución favorable en 41/50 episodios y necesidad de readmisión por complicaciones en 9/5019. Otro estudio, publicado por Mustafa y cols corresponde a una experiencia piloto realizada en 19 niños con episodios de NF de bajo riesgo según criterios establecidos por el grupo de Buchanan y cols en su amplia experiencia en el alta precoz de pacientes con NF. Sólo 1/19 pacientes en este grupo debió ser hospitalizado por una evolución desfavorable21. Un siguiente trabajo, realizado por Preis y cols propuso un esquema de tratamiento con ceftriaxona monoterapia o en combinación con teicoplanina en 64 niños con NF catalogados como de bajo riesgo de IBI23. Petrilli y cols, reportaron recientemente el uso ambulatorio de ciprofloxacino oral versus ceftriaxona IV en 116 episodios de NF de bajo riesgo en 70 niños con cáncer, definiendo como episodios de bajo riesgo aquellos que se presentaron en pacientes con tumores sólidos y linfomas no Hodgkin grado I/II. El porcentaje de reingreso fue de 7 vs 4% (P=NS)17.

En nuestro medio, y concordando con el concepto de que es posible diferenciar distintos grupos de riesgo de IBI en los niños con NF y plantear terapias selectivas de acuerdo a esto, hemos desarrollado durante los últimos 10 años una línea de investigación orientada a optimizar el manejo de estos pacientes. Esto ha sido posible gracias al trabajo de un grupo de profesionales de la salud pertenecientes al Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA) y a la Universidad de Chile. La uniformidad de criterios en el tratamiento quimioterápico de los niños con cáncer en Chile, a través de este grupo cooperativo oncológico pediátrico nacional, dependiente de la Comisión Nacional del Cáncer del Ministerio de Salud, hizo posible la formación de un subcomité de infectología dependiente del PINDA, que desde su formación, en 1993, ha aunado esfuerzos de oncólogos e infectólogos pediatras tras dos objetivos principales, dar recomendaciones para el tratamiento y prevención de infecciones en el paciente pediátrico con cáncer35-38, y establecer primero en esfuerzos propios de cada grupo11,39-41, y luego, como un grupo colaborativo multicéntrico, líneas de investigación tendientes a optimizar el manejo de estos pacientes9.

El grupo del Hospital Roberto del Río publicó en 1994 la estrategia selectiva de alta precoz como una medida segura y eficaz en un grupo seleccionado de niños con NF39. Durante el mismo año el grupo del Hospital Luis Calvo Mackenna validó el uso de los valores séricos de proteína C reactiva (PCR), como un marcador de infección bacteriana en este grupo de pacientes41. El mismo grupo publicó, en 1997, un estudio prospectivo, randomizado, de tratamiento antimicrobiano acortado (3 días) versus habitual en un grupo seleccionado de episodios de NF, estrategia que resultó segura y no expuso a los niños a un mayor riesgo de complicaciones11.

Continuando con nuestros esfuerzos de definir distintos grupos de riesgo de IBI en los niños con cáncer, y basados en los estudios citados realizados por los diferentes grupos de trabajo, llevamos a cabo un estudio colaborativo, prospectivo, multicéntrico (Hospitales Luis Calvo Mackenna, Roberto del Río, Exequiel González Cortés, San Juan de Dios y Sótero del Río), que incluyó a 447 episodios de NF, con el objetivo de identificar parámetros clínicos y de laboratorio al momento del ingreso que permitieran predecir el riesgo de IBI en nuestros pacientes. Este estudio mostró que eran 5 los parámetros clínicos y/o de laboratorio detectables al momento de una primera consulta, que en forma independiente estaban asociados a un riesgo significativamente mayor de IBI, los cuales en orden de significancia fueron: 1) nivel sérico de PCR >90 mg/L, 2) hipotensión al momento del ingreso, 3) recaída de leucemia como tipo de cáncer, 4) recuento de plaquetas <50.000/mm3, y 5) intervalo de tiempo entre el término del último ciclo de quimioterapia y el inicio de la fiebre £7 días (Tabla 1)9. En este estudio vimos que no tener factores de riesgo al momento del ingreso se asoció con IBI en 2% de los episodios, tener un factor de riesgo al momento del ingreso se asoció con IBI en 17% de los episodios, siempre que ese factor de riesgo fuera PCR >90 mg/l, hipotensión o recaída de leucemia, tener 2, 3, 4 ó 5 factores de riesgo se asoció a IBI en 48, 75 y 100% de los episodios respectivamente (Tabla 2)9.



Los datos obtenidos fueron validados en un estudio clínico, prospectivo, realizado durante 1999-2000 en 263 episodios de NF, provenientes de 6 hospitales pediátricos de Santiago (los ya citados, más Hospital San Borja Arriarán). Al ingreso de cada paciente con NF se realizó una predicción de riesgo de IBI y una vez resuelto el episodio, un evaluador ciego determinó la existencia o no de IBI, de acuerdo a criterios predefinidos. Luego de esta validación, nuestro modelo de predicción de riesgo obtuvo una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo de 92, 68, 78 y 88% respectivamente (Santolaya ME y cols, datos no publicados).

En base a la experiencia alcanzada en este tema, creemos que es seguro utilizar un sistema de clasificación de riesgo y un esquema de tratamiento ambulatorio para pacientes de bajo riesgo, lo que probablemente será de eficacia similar, y favorecerá al paciente desde el punto de vista psico-emocional y al sistema de salud desde el punto de vista económico. Los resultados de nuestros estudios son la base sólida de selección de pacientes con episodios de NF de bajo riesgo en nuestro protocolo actual (Fondecyt 1000680), con manejo intrahospitalario por 24 h seguido de terapia ambulatoria.

(*)Subcomité Infectología (PINDA): Drs. AM Alvarez, CL Avilés, A Beckes, J Cofré, N Enriquez, E Payá, C Salgado, P Silva, J Tordecilla, M Varas, M Villarroel, T Tiviani, M Zubieta, (Hospitales: Luis Calvo Mackena, Roberto del Río, Exequiel González Cortés, San Juan de Dios, Sótero del Río, San Borja Arriarán (Universidad de Chile) Drs. M O'Ryan, ME Santolaya.

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