SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.130 número1Radiación ultravioleta productora de eritema en Valdivia: Comparación entre inferencias satelitales, modelo de transferencia radiativa y mediciones desde TierraAsociación entre el fenotipo fisura labiopalatina no sindrómica y marcadores de microsatélites ubicados en 6p, 17q y 19q índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Revista

Articulo

Indicadores

Links relacionados

Compartir


Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.1 Santiago ene. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000100004 

Resistencia de Streptococcus
pneumoniæ
a penicilina y su
asociación con factores clínicos y
epidemiológicos

Resistance of Streptococcus
pneumoniæ to penicillin. Clinical
and epidemiological aspects

Lily Contreras M, Alberto Fica C, Oscar Figueroa C1,
Nancy Enríquez O, Paula Urrutia H, Patricio Herrera L.

Correspondencia a: Dra. Lily Contreras M. Programa de Microbiología, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Av. Independencia 1027, Independencia, Santiago. E-mail: lcontrer@machi.med.uchile.cl

Background: Penicillin and third generation cephalosporin resistant pneumococcal isolates have emerged in Chile, mainly in the pediatric population. These isolates complicate therapeutic alternatives, specially among patients with central nervous system infections. Aim: To assess the frequency of penicillin and third generation cephalosporin resistance among isolates obtained from pediatric patients with invasive pneumococcal infections, and to study serotypes and clinical risk factors associated with resistance. Material and methods: Microbiological isolates obtained from children between April 1994 and May 1999 with pneumococcal invasive infections, were serotyped and analyzed according to their susceptibility to penicillin and cefotaxime by E-test and broth microdilution testing. Potential risk factors studied included patient's age, previous antibiotic use or admissions, comorbidity, and serotypes. Results: Seventy eight patients were studied. Penicillin-resistant pneumococcal isolates were detected in 35.9% of cases (21.8% with intermediate and 14.1% with high level resistance) without significant variation among different clinical conditions. Most of the high level penicillin-resistant pneumoccocal isolates had MIC ≥4 µg/mL (8 out of 11 strains). One third of penicillin-resistant isolates also expressed cefotaxime resistance. Multivariate analysis indicated an age ≤36 months (OR=6.8; IC 95%: 1.4 to 33.5) and serotype 14 (OR=6.3; IC 95%: 1.7 to 23.3) as factors associated with penicillin resistance. Conclusions: One third of the invasive pneumococcal isolates obtained from pediatric patients were resistant to penicillin. Risk factors involved a younger age and pneumococcal isolates belonging to serotype 14 (Rev Méd Chile 2002; 130: 26-34).
(Key Words: Penicillin resistance; Pneumococcal infections; Streptococcus pneumoniæ)

Recibido el 26 de abril, 2001. Aceptado en versión corregida el 5 de noviembre, 2001.
Universidad de Chile, Facultad de Medicina y Hospital Clínico, Departamento Pediatría Norte,
Hospital de Niños Roberto del Río e Instituto de Salud Pública.
1 Tecnólogo Médico

Las infecciones neumocócicas son una causa importante de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. En la población pediátrica, estas infecciones pueden provocar cuadros invasivos tales como neumonía y meningitis con una letalidad aproximada de 11%. Estudios de vigilancia activa en años recientes en algunos Servicios de Salud de la Región Metropolitana de Santiago dan cuenta de aproximadamente 60 casos de enfermedades invasivas por 100.000 niños menores de un año y 18 por 100.000 niños entre 1 y 2 años de edad1. Las tasas de meningitis neumocócica en menores de 1 año en Santiago son superiores, en general, a las observadas en países desarrollados aunque bastante inferiores a las descritas en algunas comunidades africanas o en nativos americanos1. Las infecciones neumocócicas son una causa importante de hospitalización pediátrica en Chile, aunque con grandes variaciones regionales en las tasas de admisión por esta patología2. Importantes diferencias regionales han sido observadas también en nuestro país en cuanto a la distribución de los serotipos prevalentes2.

El manejo de las infecciones neumocócicas se ha complicado en grado variable con la emergencia de la resistencia antimicrobiana a penicilina y cefalosporinas entre los aislamientos clínicos de S pneumoniæ3. De acuerdo a publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos de S pneumoniæ con susceptibilidad disminuida a penicilina en Chile es de alrededor de 30% en los pacientes menores de 5 años4. Los aislamientos de S pneumoniæ resistentes a penicilina e identificados en niños menores de 5 años, se distribuyen en forma más o menos equitativa entre aislamientos de resistencia intermedia y los de resistencia elevada4.

La resistencia antibiótica ante penicilina se ha asociado a fracasos terapéuticos cuando pacientes con infecciones neumocócicas del SNC han sido tratados con este tipo de compuestos5. Por otra parte, la evidencia disponible sobre la evolución de pacientes con neumonía neumocócica por microorganismos resistentes a penicilina, no permite demostrar claramente un fracaso de la terapia con este tipo de antimicrobianos6. Sin embargo, informaciones recientes indican que la presencia de aislamientos de S pneumoniæ altamente resistentes a penicilina cuyas concentraciones inhibitorias mínimas son ≥4 µg/mL, ha estado asociada a un desenlace desfavorable de aquellos pacientes con neumonía neumocócica invasiva7. De esta manera, el fenómeno de la resistencia ante la penicilina en infecciones neumocócicas fuera del SNC, parece tener un límite microbiológico y farmacocinético para que se exprese un fracaso terapéutico.

La emergencia de neumococos resistentes a penicilina ha tenido al menos un enorme impacto en el manejo empírico inicial de estas infecciones, especialmente las asociadas a meningitis. Tanto en Chile como en el exterior, se ha observado una clara tendencia a manejar inicialmente pacientes con sospecha de meningitis aguda, con cefalosporinas de tercera generación incrementando notoriamente los costos del tratamiento8. La emergencia paralela de resistencia a cefalosporinas, observada en aproximadamente 25% a 30% de los aislamientos de S pneumoniæ resistentes a penicilina4, ha inducido a diferentes grupos clínicos a incluir vancomicina, como un antibiótico complementario al uso de cefalosporinas para el manejo empírico inicial de pacientes afectados por meningitis aguda8.

Numerosos factores de riesgo han sido asociados a la presencia de aislamientos de S pneumoniæ resistentes a penicilina que incluyen edades extremas, uso previo de antibióticos, enfermedades previas, asistencia a jardines infantiles, hospitalizaciones, infecciones nosocomiales e infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)6,9,10. No obstante, no se ha descrito en Chile si estos factores tienen la misma relevancia. Por otra parte, es necesario, el conocimiento de los serotipos específicos asociados a resistencia, para diseñar estrategias preventivas basadas en la aplicación de vacunas conjugadas. De la misma manera es importante conocer si cepas altamente resistentes están presentes en nuestro medio, ya que esto determinaría modificar el tratamiento con antimicrobianos de las infecciones pulmonares u otras que se presentan fuera del SNC. El presente estudio fue diseñado para contestar estas interrogantes en una población pediátrica de la región metropolitana.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes y factores de riesgo. El estudio fue realizado en el Hospital de niños Roberto del Río, que atiende a pacientes beneficiarios del subsistema público y que está ubicado en el Servicio de Salud Metropolitano Norte. Este estudio retrospectivo, consideró aquellos pacientes entre 0 y 15 años hospitalizados desde abril de 1994 a mayo de 1999. Para el desarrollo de este trabajo sólo se consideraron aquellos casos de infecciones invasivas por S pneumoniæ que tuvieran información completa disponible en cuanto a serotipo, estudio de concentración inhibitoria mínima (CIM) para penicilina y cefotaxima y potenciales factores de riesgo. La infección fue considerada invasiva si S pneumoniæ fue identificado en líquidos normalmente estériles tales como sangre, líquido cefalorraquídeo, ascitis, líquido pleural o líquido articular. Las infecciones invasivas se agruparon en neumonías, meningitis, peritonitis, bacteremias primarias y otras infecciones que incluyeron artritis y celulitis. Los datos se obtuvieron del laboratorio de microbiología referentes a los aislamientos de S pneumoniæ en líquidos estériles en el período señalado. El estudio fue complementado con la información clínica de aquellos casos que cumplían los criterios de inclusión para analizar la presencia de estos factores de riesgo. Para ello se utilizó un formulario ad-hoc que incluyó los siguientes datos: edad, sexo, diagnóstico, enfermedades previas agrupadas por sistemas, antecedentes oncológicos, infección VIH e inmunodepresión por corticoides u otras causas. También se evaluó el uso de antibióticos dentro del mes previo al ingreso y el número de hospitalizaciones en los últimos seis meses previo al ingreso. No se incluyó como factor de riesgo la asistencia a jardines infantiles, puesto que este antecedente no estaba consignado en la ficha clínica.

Estudio microbiológico. La identificación de las cepas se realizó de acuerdo a las recomendaciones del National Center Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)11. La identificación de las cepas fue confirmada en el Instituto de Salud Pública (ISP).

Serotipificación. Esta metodología fue desarrollada en el ISP mediante la reacción de Quellung con antisueros polivalentes y monovalentes (Statens Seruminstitute, Copenhagen) utilizando el criterio danés de clasificación.

Estudio de CIM. La susceptibilidad a penicilina fue determinada inicialmente por el método de difusión en agar con discos de oxacilina de 1 µgr12. Las cepas que mostraron una zona de inhibición mayor o igual a 20 mm, fueron consideradas susceptibles. Las cepas que mostraron una zona de inhibición menor a 20 mm, fueron consideradas no susceptibles a penicilina y analizadas mediante estudios de CIM para penicilina y cefotaxima con cintas de E-testâ y mediante la prueba de microdilución en caldo estandarizada según los criterios NCCLS 1999. La cepa control S pneumoniæ ATCC 49619, fue utilizada en los ensayos de CIM. Las diluciones de penicilina utilizadas para evaluar la CIM con la técnica de microdilución en caldo fluctuaron entre 0,008 a 8 µgr/ml y para cefotaxima entre 0,01 a 16 µgr/ml.

Se consideraron cepas susceptibles a penicilina aquellas con CIM £0,06 µg/mL. Cepas con cifras mayores fueron consideradas no susceptibles y clasificadas en dos grupos de acuerdo a criterios recomendados: resistencia intermedia con valores de CIM entre 0,125 a 1 µg/ml y cepas resistentes si la CIM era ³ 2 µg/ml.

Los valores considerados para cefotaxima fueron: cepas susceptibles cuando la CIM £0,5 µg/ml, cepas con resistencia intermedia cuando la CIM era igual a 1 µg/ml y cepas resistentes si el valor de CIM era ³ 2 µg/ml.

Estadística. Los potenciales factores asociados a resistencia antibiótica, fueron evaluados mediante un análisis univariado en tablas 2x2 utilizando, como pruebas de significación, las de Chi-cuadrado y exacta de Fisher cuando fue necesario. Se usó Odds Ratio (OR) como medida de asociación e intervalos de confianza del 95% como medida de dispersión. El nivel de significación se estableció, arbitrariamente, en 0,05. Posteriormente se realizó un análisis multivariado por el método de regresión logística. Los factores de riesgo fueron identificados mediante una selección escalonada ("step-wise"), con un nivel de significación menor a 0,05.

RESULTADOS

Durante el período de estudio, se identificaron 78 casos de infecciones invasivas por S pneumoniæ que disponían de información completa sobre CIM y serotipificación. Esta muestra representa el 76,4% de todas las infecciones invasivas caracterizadas durante el período. El resto de los casos fue descartado por información incompleta en cuanto a CIM o serotipificación.

Del total, 46 pacientes eran de sexo masculino (59%) y el resto de sexo femenino. El rango de edad observado fue de 0,5 a 156 meses con un promedio de 33 meses y una mediana 17 meses. La mayor parte de los casos observados correspondieron a pacientes con neumonía (n=35; 44,9%), y meningitis aguda (n=26; 33,3%). Otras infecciones observadas correspondieron en orden de frecuencia a pacientes con peritonitis (n=10; 12,8%), bacteremia aislada (n=4; 5,1%), artritis o celulitis (dos y un caso, 2,6% y 1,3%, respectivamente) (Tabla 1).


Un total de 22 pacientes (28,2%) presentaba antecedentes de tratamiento antibiótico reciente y 41 (52,5%) tenía antecedentes mórbidos en la ficha clínica. La mayor parte de estos antecedentes incluía patologías respiratorias (n=9), nefrológicas (n=8), cardiovasculares (n=7) u oncológicas (n=4). Sólo un paciente era VIH seropositivo. Siete pacientes fallecieron durante la evolución hospitalaria (9%).

Resistencia a penicilina. Un total de 28 cepas no susceptibles a penicilina fue identificado entre los 78 aislamientos de S pneumoniæ representando 35,9% de la muestra. Diecisiete de ellas presentaron resistencia intermedia a penicilina (21,8%) y 11 (14,1%) resistencia de alto nivel (Tabla 2). De ellas, 8 presentaron una CIM ³4 µg/ml. El rango de CIM de las cepas analizadas, para penicilina fue de 0,02 a 8 µg/ml. La edad promedio de los pacientes con aislamientos susceptibles a penicilina fue de 42,7 meses (desviación estándar: 44,5) y la de los pacientes con aislamientos resistentes fue de 16,9 meses (desviación estándar: 13,37) La distribución etárea se señala en la Tabla 3.



Resistencia a cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima): 9 cepas presentaron algún grado de resistencia a cefotaxima, representando 11,6% del total de la muestra. Siete de ellas (9%) de tipo intermedio y 2 (2,5%) de alto nivel. El rango de CIM de las cepas estudiadas para este antibiótico fue de 0,0012 a 4 µg/ml.

Sólo se pesquisaron cepas resistentes a cefotaxima entre aislamientos de S pneumoniæ resistentes a penicilina (Tabla 4). El tipo predominante de resistencia a cefalosporina de tercera generación fue de tipo intermedio. Dos aislamientos con resistencia a cefalosporinas fueron identificados en muestras de LCR de pacientes con meningitis. Estos pacientes iniciaron su tratamiento con cefotaxima. La evolución fue desfavorable en uno de ellos por la aparición de hemiparesia, a pesar de haber incluido vancomicina desde el tercer día de tratamiento. En el otro caso, la evolución no tuvo inconvenientes a pesar de no haber utilizado vancomicina. Ello se debió a que el informe inicial con cintas de E-test no reveló resistencia. La cepa respectiva presentaba una resistencia intermedia que sólo fue detectada en el estudio de confirmación.


Distribución de serotipos: Un total de 22 serotipos pudieron ser identificados en la muestra. Sólo 4 aislamientos no pudieron ser tipificados. Los serotipos predominantes fueron: 14 (20,5%), 1 (17,9%), 5 (11,5%), 6 (7,7%) y 6b (5,1%), representando entre ellos el 62,7% del total (Figura 1).


Figura 1. Distribución de la frecuencia y susceptibilidad a penicilina de diferentes serotipos entre 78 aislamientos clínicos de S pneumoniæ asociados a infecciones invasivas. Hospital Roberto del Río, abril 1994 - mayo 1999.
*NT: No Tipificable
.

Las cepas resistentes a penicilina pertenecían predominantemente a los serotipos 14, 6 y 6b (Figura 1). Esta distribución no presentó variaciones al considerar por separado los aislamientos con alta resistencia o resistencia intermedia a este compuesto, excepto en el caso del serotipo 6b que no presentó aislamientos con alta resistencia. Los siete casos letales no estuvieron asociados a serotipos específicos (datos no mostrados).

Factores de riesgo asociados con resistencia a penicilina: Análisis de tipo univariado demostraron que la resistencia ante penicilina en los aislamientos de S pneumoniæ estuvo significativamente asociada a los siguientes factores: edad £36 meses (OR=9,41; IC 95% = 2,01 a 44,08), a la existencia de antecedentes mórbidos (OR=2,68; IC 95% = 1,01 a 7,08), al uso previo de antibióticos (OR=2,92; IC 95% = 1,05 a 8,12), a hospitalizaciones anteriores (OR=3,41; IC 95% = 1,20 a 9,66) y al serotipo 14 (OR=8,62; IC 95% = 2,43 a 30,60) (Tabla 5).


Los resultados del análisis multivariado demostraron dos factores asociados a resistencia a penicilina entre los aislamientos de S pneumoniæ, correspondientes a una edad £36 meses (OR 6,8; IC 95% 1,4 a 33,5, p=0,018) y al serotipo 14 (OR 6,3; IC 95% 1,7 a 23,3, p=0,006).

DISCUSIÓN

La emergencia de la resistencia a la penicilina entre aislamientos de S pneumoniæ se ha asociado a fracasos en el tratamiento de pacientes con meningitis cuando los aislamientos tienen susceptibilidad disminuida a este compuesto5 y al fracaso en pacientes con infecciones fuera del SNC cuando la CIM ha superado los 4 µg/ml7. Estas limitaciones terapéuticas y la emergencia de resistencia a cefalosporinas, han tenido un gran impacto en el manejo empírico inicial de estas infecciones, especialmente en el manejo de la meningitis neumocócica. Los esquemas actuales consideran el uso de cefalosporinas de tercera generación con o sin la adición de vancomicina según la prevalencia local de resistencia a estos antimicrobianos8. Estas modificaciones van asociadas inevitablemente al uso de medicamentos de mayor costo.

Aunque el diseño del estudio presentado en esta publicación no permite evaluar fracasos terapéuticos, sus resultados permiten demostrar que un porcentaje importante de las cepas resistentes (72%) presentó una CIM para penicilina igual o superior a 4 µg/ml. Este valor de corte se ha asociado a una evolución desfavorable en los pacientes con neumonía y sugiere que el manejo con penicilina en los pacientes con infecciones respiratorias bajas, podría ser inconveniente para el subgrupo de pacientes con altos valores de CIM. En nuestra serie, 6 de los 35 casos de neumonía analizados, presentaban aislamientos con una CIM ³ 4 µg/ml (17%). Ello implica que a nivel local, aproximadamente el 85% de los pacientes con neumonía podrían continuar con un tratamiento con penicilina luego de su indicación empírica inicial. Sin embargo, debido a que los aislamientos considerados potencialmente resistentes en las pruebas iniciales con sensidiscos de oxacilina, deben ser estudiados con CIM de acuerdo a las recomendaciones nacionales12, se establece una demora obligada antes de conocer la magnitud de la resistencia y sus implicancias terapéuticas. En otras latitudes, para evitar fracasos terapéuticos potenciales con cepas resistentes, se recomienda comenzar un tratamiento combinado en pacientes con neumonías severas o que se presentan en pacientes inmunodeprimidos13.

A pesar de la baja frecuencia de resistencia cruzada entre penicilina y cefalosporinas de tercera generación entre los aislamientos de neumococo asociados a meningitis en este estudio (7%), las complicaciones y secuelas observadas en estos pacientes sugieren incorporar la vancomicina en el manejo inicial de una meningitis probablemente neumocócica.

Los factores de riesgo para la resistencia a penicilina en aislamientos clínicos de S pneumoniæ no han sido evaluados previamente en nuestro país. Al igual que en observaciones realizadas en otros lugares, en la población analizada se pudo comprobar la importancia de la edad, de los antecedentes mórbidos, de las hospitalizaciones previas y del uso de antibióticos como factores asociados a esta resistencia10. Sin embargo, en nuestro grupo de pacientes estudiados se pudo comprobar un rango etáreo más amplio asociado a resistencia a penicilina, que la descrita en otras publicaciones. Diferentes autores señalan que la resistencia está significativamente asociada a la edad menor a 24 meses14. Las diferencias encontradas podrían estar relacionadas con una colonización más tardía de nuestro grupo de estudio por serotipos resistentes, como también por la existencia de pacientes con patologías crónicas, en los cuales está descrito una mayor frecuencia de aislamientos de neumococos resistentes. Por otra parte, la resistencia que aparece en nuestro trabajo ligada al serotipo 14, también ha sido descrita previamente, señalándose que los serotipos 14, 23F, 6b, 19A y 19F son responsables de más del 85% de la resistencia en un grupo de aislamientos de S pneumoniæ obtenidos de países latinoamericanos, incluyendo Chile14. Tanto la edad, £36 meses, como el serotipo 14 aparecen como los factores independientes más altamente asociados a esta resistencia. Sin embargo, hasta que nuevas técnicas microbiológicas rápidas permitan la identificación de este serotipo, por ahora esta información es útil solamente desde el punto de vista epidemiológico.

La resistencia asociada a serotipos específicos de S pneumoniæ solo en parte puede ser explicada por la diseminación clonal de grupos resistentes a nivel mundial. Al menos dos clones de distribución mundial han sido descritos para el caso de aislamientos altamente resistentes a penicilina. El primero de estos grupos es denominado clon español-estadounidense y el segundo clon español-francés15. Chile, al igual que otros países de la región, presenta variaciones en la representación de estos clones internacionales a nivel local, contribuyendo sólo en una fracción de los casos al problema de la resistencia. Un denominado grupo clonal D de alta resistencia y propio de nuestro país, aparece en publicaciones recientes como el grupo clonal más frecuente entre las cepas con resistencia elevada15. La mayor parte de los aislamientos con resistencia elevada o intermedia a penicilina en nuestro país, aparecen asociados a grupos genéticos diferentes a los encontrados en otros países15, lo que apoyaría la hipótesis que la resistencia estaría relacionada con un fenómeno local, tal como una excesiva carga de antibióticos, más que en la diseminación de un clon extranjero.

El presente trabajo no permite dilucidar la pertenencia clonal de los aislamientos resistentes pertenecientes al serotipo 14 y si acaso ellos representan un grupo homogéneo de cepas. No obstante los altos valores de CIM encontrados en estas cepas permiten al menos sugerir cierta estructura clonal.

Distintas estrategias terapéuticas y preventivas han sido delineadas para el manejo de las infecciones por neumococos resistentes a penicilina. Desde el punto de vista terapéutico las alternativas son la utilización de medicamentos de otras familias o el aumento de las dosis de penicilina para el manejo de las infecciones fuera del SNC. El aumento de las dosis de penicilina permite sólo un incremento moderado en los niveles plasmáticos de esta droga, explicable por la corta vida media de la penicilina. Este aumento en los niveles plasmáticos o tisulares, es insuficiente para lograr un control sobre los aislamientos de neumococo con altos valores de CIM.

Desde el punto de vista preventivo la educación sobre el manejo adecuado de antibióticos en una comunidad ha demostrado ser una medida eficaz para disminuir la frecuencia de infecciones por S pneumoniæ resistente10. El rápido aumento de las infecciones por S pneumoniæ resistente en Islandia fue controlado con propaganda contra el sobreconsumo de antimicrobianos, lo cual condujo a una reducción del uso de estos fármacos y posteriormente a una reducción de la incidencia de estas infecciones.

La aprobación reciente de una vacuna conjugada heptavalente que incluye los serotipos 4, 6, 9, 14, 18, 19 y 23, para el uso universal en el niño menor de 2 años, podría convertirse en una medida eficaz para la prevención de estas infecciones. Esta vacuna contiene los serotipos que en Chile están más frecuentemente asociados a resistencia y ha demostrado ser inmunogénica con una eficacia en la población menor de 2 años de 97% para evitar las infecciones invasivas y de 73% para prevenir las neumonías16-18. Los serogrupos que incluyen esta vacuna heptavalente causan menos del 65% de las infecciones invasivas de Latinoamérica18. Una formulación nonavalente que incorpora además los serogrupos 1 y 5 tendría una mayor cobertura, ya que en conjunto estos nueve serotipos causan el 80 a 90% de las infecciones invasivas en Latinoamerica18. Esta vacuna conjugada aún no ha sido aprobada.

REFERENCIAS

1. Levine MM, Lagos R, Levine OS, Heitmann I, Enríquez N, Pinto ME et al. Epidemiology of invasive pneumococcal infections in infants and young children in Metropolitan Santiago, Chile, a newly industrializing country. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 287-93.        [ Links ]

2. Inostroza J, Trucco O, Prado V, Vinet AM, Retamal G, Ossa G et al. Capsular serotype and antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniæ isolates in two Chilean cities. Clin Diagn Lab Immunol 1998; 5: 176-80.        [ Links ]

3. Chandy J. Treatment failure with use of a third generation cephalosporin for penicillin resistant pneumococcal meningitis: case report and review. Clin Infect Dis 1994; 18: 188-93.        [ Links ]

4. Heitmann I. Epidemiología nacional de las infecciones causadas por Streptococcus pneumoniæ. Rev Chil Infect 1999; 16: 133-6.        [ Links ]

5. Kaplan SL, Mason Jr EO. Management of infectious due to antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniæ. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 628-44.        [ Links ]

6. Deeks SL, Palacio R, Ruvinsky R, Kertesz DA, Hortal M, Rossi A et al. Risk factors and course of illness among children with invasive penicillin resistant Streptococcus pneumoniæ. The Streptococcus pneumoniæ working group. Pediatrics 1999; 103: 409-13.        [ Links ]

7. Feikin DR, Schuchat A, Kolczak M, Barrett NL, Harrison LH, Lefkowitz L et al. Mortality from invasive pneumococcal pneumonia in the era of antibiotic resistance, 1995-1997. Am J Public Health 2000; 90: 223-9.        [ Links ]

8. Bradley JS, Kaplan SL, Klugman KP, Leggiadro RJ. Consensus: management of infections in children caused by Streptococcus pneumoniæ with decreased susceptibility to penicillin. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 1037-41.        [ Links ]

9. Tan T, Mason E, Kaplan S. Penicillin resistant systemic pneumococcal infections in children: a retrospective case-control study. Pediatrics 1993; 92: 761-7.        [ Links ]

10. Kristinsson K. Effect of antimicrobial use and other risk factors on antimicrobial resistance in pneumococci. Microb Drug Resist 1997; 3: 117-23.        [ Links ]

11. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Ninth Informational Supplement. Document M100/S9. Wayne, Pennsylvania; 1999.        [ Links ]

12. García P, Juliet C. Recomendaciones para el estudio de susceptibilidad in vitro de Streptococcus pneumoniæ. Rev Chil Infect 2000; 17: 153-7.        [ Links ]

13. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Therapy for children with invasive pneumococcal infections. Pediatrics 1997; 99: 289-99.        [ Links ]

14. Kertesz D, Di Fabio JL, Brandileone MC, Castañeda E, Echaniz-Aviles G, Heitmann I et al. Invasive Streptococcus pneumoniæ infection in Latin American children: results of the Pan American Health Organization surveillance study. Clin Infect Dis 1998; 26: 1355-61.        [ Links ]

15. Tomasz A, Corso A, Severina EP, Echaniz-Aviles G, Decunto-Bradilone MC, Camou T et al. Molecular epidemiologic characterization of penicillin resistant Streptococcus pneumoniæ invasive pediatric isolates recovered in six Latin American countries: an overview. Microb Drug Resist 1998; 4: 195-207.        [ Links ]

16. Black S, Shinefield H, Fireman B, Lewis E, Ray P, Hansen J et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187-95.        [ Links ]

17. Hausdorff W, Bryant J, Paradiso P, Siber G. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease?: implications for conjugate vaccine formulation and use, part I. Clin Infect Dis 2000; 30: 100-21.        [ Links ]

18. Sleeman K, Knox K, George R, Miller E, Waight P, Griffiths D et al. Invasive pneumococcal disease in England and Wales: vaccination implications. J Infect Dis 2001; 183: 239-46.        [ Links ]

Creative Commons License Todo el contenido de esta revista, excepto dónde está identificado, está bajo una Licencia Creative Commons