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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.1 Santiago ene. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000100011 

Estados de hipercoagulabilidad
heredados y trombosis venosa
cerebral. Experiencia en 3 casos

Cerebral venous thrombosis in
hereditary hypercoagulability.
Report of three cases

Carlos Guevara O, Jorge Nogales-Gaete, Tatiana Figueroa R, David Sáez M, Daniel Valenzuela T.

Correspondencia a: Dr. Carlos Guevara O. Teléfono: 5540438. correo electrónico: rebecarlos@hotmail.com Domicilio: Ricardo Morales 3120, departamento 409. San Miguel.

Hereditary hypercoagulability has been identified as risk factor in approximately 30% of cerebral venous thrombosis cases. We report three females with this association. A 38 years old female with a history of deep venous thrombosis of the lower limb, presented with headache, vomiting and a generalized seizure. Magnetic resonance angiography showed a partial thrombosis of the left lateral and superior longitudinal venous sinuses. Coagulation study showed a resistance to activated C protein and factor V Leyden. A 42 years old woman with a history of deep venous thrombosis, presented a right hemiplegia during a hospitalization. Magnetic resonance showed a left lateral hemorrhagic infarction. Magnetic resonance angiography showed an absence of signal in three venous sinuses. Coagulation study showed a protein C deficiency. A 17 years old woman presented a right hemiparesis in the sixth day of puerperium. CAT scan showed a left frontoparietal subcortical venous infarction. Coagulation study showed an antithrombin III deficiency (Rev Méd Chile 2002; 130: 79-85).
(Key Words: Antithrombin III deficiency; Protein C deficiency; Thrombofilia; Thrombosis).

Recibido el 7 de junio, 2001. Aceptado en versión corregida el 27 de septiembre, 2001.
Departamento de Neurología. Facultad de Medicina, Campus Sur, Universidad de Chile. Hospital Barros Luco-Trudeau.

La trombosis venosa cerebral (TVC) es una patología infrecuente con una gran variedad de causas. A inicios de los 90, en centros calificados, luego de una investigación acuciosa 20 a 35% de los casos eran rotulados como episodios de causa desconocida1. Estas cifras han disminuido con el reconocimiento de la expresión clínica de algunos estados de hipercoagulabilidad en pacientes con deficiencias de inhibidores endógenos de la coagulación como la proteína C, S y antitrombina III. En 1993, Dahlbäck2, estudió familias con tendencia a la trombosis y describió el fenómeno de resistencia a la acción anticoagulante natural de la proteína C activada (PCA). Como principal razón de esta resistencia, se identificó la presencia de un factor V de la cascada de la coagulación mutado llamado factor V de Leiden3, lo que en 1994 dio nombre a una nueva entidad nosológica clínica llamada resistencia a la proteína C activada (RPCA) por presencia del factor V de Leiden. En 1996 se identificó otro estado protrombótico causado por una mutación en el gen de la protrombina4. En este artículo comentamos sobre nuestra experiencia clínica en el estudio de 3 pacientes con defectos en 3 de estos sistemas de anticoagulación, cuya frecuencia general exponemos en la Tabla 14-7, conocidos en forma genérica como estados de hipercoagulabilidad heredados (EHH).


Caso clínico 1. Mujer de 38 años, 1 hija. A los 25 años (1986), cursando 7ª semana de puerperio, presentó tromboflebitis superficial del miembro inferior derecho, tratada 6 meses con acenocumarol. En 1998 mientras usaba anticonceptivos orales (ACO) presentó trombosis venosa profunda (TVP) del miembro inferior derecho, quedando con acenocumarol. En estas condiciones un mes después hace un nuevo episodio de TVP en la misma extremidad. En su estudio destacó negatividad para anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipinas. En mayo de 1998, se demostró RPCA con una razón normalizada de 0,54 (normal >0,58) y presencia del factor V de Leiden. En junio de 1999 se suspendió el acenocumarol para estudio inmunológico y 14 días después presentó cuadro de cefalea súbita, holocránea, intensa, progresiva, vómitos y crisis convulsiva tónico-clónica generalizada. La tomografía axial computada de cerebro con medio de contraste realizada al segundo día de evolución clínica mostró una imagen parietoccipital izquierda concordante con un infarto venoso. Se inició tratamiento con heparina que se mantuvo por 10 días. La angiografía cerebral por resonancia nuclear magnética (RNM) identificó una trombosis parcial del seno venoso lateral izquierdo y seno venoso longitudinal superior. Después de un mes del inicio de la TVC la paciente estaba asintomática. Se indicó anticoagulación oral a permanencia, con international normalized ratio (INR) fluctuando entre 2 a 3. Diagnóstico: TVC con factor V de Leiden.

Caso clínico 2. Mujer de 42 años, 2 hijos, sin uso de anticonceptivos orales, con hipertensión arterial y de un episodio de TVP de la extremidad inferior derecha en el año 1991 cuando cursaba la primera semana de puerperio, recibió acenocumarol por 3 meses. En mayo de 2000 consultó por cuadro de 6 meses de astenia y pérdida de peso progresiva, temblor en ambas manos, cefalea y fiebre por lo que se hospitalizó. En el examen físico presentó bocio difuso, iniciándose estudio para hipertiroidismo. Durante el segundo día de hospitalización presentó brusco compromiso de conciencia, sopor medio, pérdida del lenguaje, hemiplejia faciobraquiocrural derecha, edema papilar bilateral, con respuesta plantar extensora bilateral. La RNM de encéfalo objetivó extenso infarto hemorrágico en región temporal izquierda con efecto de masa y focos de isquemia en regiones talámicas (Figura 1). La angiografía cerebral por RNM mostró ausencia de señal en el seno recto, seno lateral y sigmoideo izquierdo. Se inició tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular en dosis terapéuticas. Al segundo día bajo este tratamiento desarrolló extensa trombosis venosa desde el nacimiento de la vena safena interna derecha hasta el tercio distal de la vena tibial posterior. Se indicó heparina convencional en dosis terapéuticas y al tercer día se prescribió acenocumarol. El estudio de complemento C3 y C4, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticardiolipinas, anticoagulante lúpico, función renal y ecocardiograma transesofágico no mostraron alteraciones. El ecodoppler carotídeo mostró ateromatosis de las arterias carótidas comunes bilateral, con una obstrucción del 50%. El estudio ecográfico y hormonal confirmó bocio hipertiroideo difuso primario. El estudio de hipercoagulabilidad heredada, realizado durante la fase aguda de la enfermedad, evidenció RPCA con una razón normalizada de 0,53 (normal >0,58). La reacción de polimerasa en cadena (PCR) no mostró la presencia del factor V de Leiden. El estudio funcional de la proteína C detectó un valor de 24% (rango normal: 72% a 142%) y el estudio antigénico de la misma proteína mostró un valor de 38% (rango normal: 69-160). Niveles de antitrombina III, proteína S fueron normales y gen protrombina G20210A ausente. Se prescribió anticoagulación oral con acenocumarol de por vida, junto con el manejo del hipertiroidismo e hipertensión arterial primaria. La paciente quedó con hemiparesia derecha moderada y afasia mixta discreta. Diagnóstico: trombosis venosa cerebral RPCA, sin factor V de Leiden y déficit de proteína C.


Figura 1. RNM. En T2 infarto hemorrágico en la región temporal izquierda con efecto de masas significativo sobre estructuras medias. Foco de isquemia en regiones talámicas.

Caso Clinico 3. Mujer 17 años, el 22-10-1998 se interrumpió gestación de 36 semanas por síndrome hipertensivo del embarazo. Al sexto día de puerperio inició cefalea progresiva, sin vómitos, sensación parestésica y paresia braquial proximal derecha, que se extendió a la mano y extremidad inferior ipsilateral. Dado el curso progresivo del déficit motor consultó al octavo día de puerperio. Ingresó vigil, con lenguaje conservado. Fondo de ojo con ausencia de pulso venoso, hemiparesia braquiotroncocrural derecha, hemihipoalgesia derecha y respuesta plantar extensora derecha esbozada. Tomografía axial computada de cerebro con medio de contraste mostró infarto venoso subcortical frontoparietal izquierdo con transformación hemorrágica y signo de la cuerda a nivel del seno longitudinal superior. Se inició anticoagulación con heparina en dosis terapéutica, observándose resistencia parcial a la prolongación del TTPA. Al octavo día se inició uso de acenocumarol. El estudio mostró anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lúpico negativo. En noviembre de 2000, angiografía por RNM de cerebro mostró recanalización del seno lateral izquierdo y trombosis parcial persistente del extremo anterior del seno longitudinal superior. En el mismo mes se suspendió anticoagulación oral y se realizó estudio de estados de hipercoagulabilidad heredados demostrándose actividad de antitrombina de 54% (75%-128%). No hubo RPCA ni déficit de proteína C o S. Actualmente la paciente está sin déficit neurológico y tratamiento anticoagulante a permanencia con INR fluctuando entre 2 a 3. Diagnóstico: TVC asociada a déficit de antitrombina III.

DISCUSIÓN

El factor V, cuyo gen está en el cromosoma 1q21-25, es sintetizado en los hepatocitos y en megacariocitos, y circula en el plasma en forma inactiva. La trombina activa al factor V por clivaje en tres uniones peptídicas específicas resultando un factor V activado (Va). El factor Va cataliza la activación de protrombina a trombina por el factor X activado. El factor Va es inactivado por el sistema de la proteína C. Normalmente el factor Va es inactivado por un clivaje inicial de un péptido de unión en la arginina 506 seguido por un segundo clivaje en el aminoácido arginina 306. En el cromosoma 1q21-25 se produce una mutación puntual en el nucleótido 1.691. La mutación consiste en una sustitución en el codón de la arginina (CGA), en la posición 506, de guanina por adenina (CAA) expresándose glutamina (Figura 2). Esta mutación causa la síntesis de una molécula anormal de factor V, llamada factor V de Leiden, la cual conserva sus propiedades coagulantes, pero es resistente a la acción de la proteína C activada. La proteína C es codificada en el cromosoma 2q13-14, sintetizada en los hepatocitos, dependiente de vitamina K y circula en el plasma en su forma inactiva. En presencia de trombina y de un cofactor endotelial, la trombomodulina, es convertida en su forma activa llamada proteína C activada, la cual favorecida por la acción de la proteína S, inactiva a los factores Va y VIII activado (VIIIa) (Figura 3). La proteína S, glucoproteína dependiente de vitamina K, sintetizada por hepatocitos y megacariocitos, es un cofactor de la proteína C.


Figura 2. Reemplazo de guanina por adenina en la posición 1.691 del gen que codifica para el factor V. Modificado de www.jrz.ox.ac.uk/bandoliev/bandopubs/keeling.html


Figura 3. Sistema de la proteína C. Activación de la proteína C (PC) y posterior inactivación del factor Va y factor VIIIa. Nótese la acción de la proteína S, que actúa como cofactor de la proteína C activada. PCa: proteína C activada. PS: proteína S. V: factor V. VIII: factor VIII. Modificado de www.beckman.com/coulter/wiewpoint-online/coagulations/apc-pathways.asp

Resistencia a la proteína C activada por presencia del factor V de Leiden. Está considerada como el estado de hipercoagulabilidad heredado más frecuente, su prevalencia estudiada en la población general en países occidentales (Suecia, Holanda, Estados Unidos), varía entre 3,6 a 6%6,8. La prevalencia en nuestro país es desconocida, sólo casos aislados se han reportado9. En un estudio de 4.047 varones y mujeres estadounidenses sin enfermedad trombótica conocida se encontró que la prevalencia del factor V de Leiden es mayor en sujetos de raza blanca que en los de otras razas: la frecuencia de portador del factor V de Leiden fue de 5,27% en sujetos de raza blanca, de la parte no latina de Estados Unidos, de 2,21% en hispanoestadounidenses, de 1,23% en afroestadounidenses, de 0,45% en estadounidenses de origen asiático y de 1,25% en estadounidenses latinos7.

El riesgo de trombosis está aumentado en los pacientes heterocigotos para el gen 5 a 10 veces y en los pacientes homocigotos 50 a 100 veces5. El factor V de Leiden está presente en aproximadamente el 90% de los pacientes con RPCA, sugiriéndose que hay otros defectos genéticos o funcionales responsable de la RPCA5,10. En tal sentido, de Visser menciona que la RPCA no causada por la presencia del factor V puede corresponder a condiciones adquiridas tales como el embarazo, el uso de anticonceptivos orales y anticoagulante lúpico y concluye que esta condición incrementa el riesgo de trombosis venosa, pero enfatiza que este riesgo es mayor en los portadores del factor V de Leiden11.

El riesgo de trombosis está incrementada por la presencia de condiciones heredadas o adquiridas de riesgo de trombosis, así el riesgo será mayor si existen estados de hipercoagulabilidad concomitantes y si hay presentes condiciones adquiridas, verbi gracia, el uso de anticonceptivos orales, que aumentan el riesgo de trombosis hasta 30 a 35 veces en mujeres portadoras del defecto12,13. El embarazo y puerperio son dos condiciones durante las cuales se puede expresar la RPCA. La prevalencia de RPCA en pacientes con trombosis de senos venosos cerebrales es de alrededor del 20%14. La asociación con oclusión de arterias cerebrales es mucho más baja15,16.

Antitrombina III. El gen que codifica para la antitrombina se ha localizado en el cromosoma 1q23-25. La antitrombina inactiva a la trombina y a otras serinas proteasas. Su actividad está aumentada por moléculas endógenas símiles a heparina que se expresan en la superficie endotelial y por la heparina exógena. Como índice de sospecha de su deficiencia está el hecho que el tiempo parcial de tromboplastina activada puede no prolongarse de manera adecuada o en absoluto durante el tratamiento con heparina vía intravenosa5.

Las deficiencias hereditarias de proteína C, S y de antitrombina III se transmiten en forma autosómica dominante. Las deficiencias adquiridas de las mismas puede ser causada por trombosis aguda, coagulación intravascular diseminada, hepatopatía, síndrome nefrótico, anticonceptivos orales, infección, enfermedad maligna, postoperatorio, uso de acenocumarol, embarazo y puerperio5.

En 1996 fue estudiado el gen de la protrombina, localizado en el cromosoma 11p11-q12. El reemplazo de adenina por guanina en la posición 20210, conocida como la mutación G20210A, se asoció con niveles plasmáticos elevados de protrombina (1,32 U/ml), mientras los individuos sin esta mutación presentaron niveles promedio de protrombina de 1,05 U/ml. Desde entonces esta mutación es considerada una trombofilia que aumenta el riesgo de trombosis venosa 2,8 veces y que potencia el riesgo trombótico de otros defectos trombofílicos4.

Es sabido que estos defectos heredados de la coagulación pueden estar presentes simultáneamente en un mismo paciente, así la resistencia a la proteína C activada puede estar en presencia de déficit de proteína C17, de proteína S18, del gen de la protrombina G20210 A19 y déficit de antitrombina III. En un estudio20, 6 de 40 pacientes con TVC tuvieron algún EHH y 3 tuvieron anticuerpos anticardiolipinas. En esos 6 pacientes sólo uno de ellos (déficit de proteína S) no presentó otra condición predisponente de trombosis, de los cinco restantes, cuatro con factor V de Leiden y 1 con déficit de proteína C, estaban asociados a otra causa predisponente de trombosis.

Estudio de laboratorio. Existen algunas condiciones clínicas en las cuales se debe plantear un estado de hipercoagulabilidad: trombosis venosa recurrente inexplicable, trombosis venosa en <45 años, trombosis venosa en sitios no habituales, antecedentes familiares de trombosis, episodios fácilmente desencadenados por condiciones protrombóticas adquiridas, necrosis cutánea con el uso de cumarínicos y respuesta inadecuada del TTPK a la terapia con heparina6. En estos casos la metódica de estudio es la siguiente: la prueba inicial consiste en determinar si hay resistencia a la proteína C activada basada en el TTPK. El plasma del paciente no exhibe una anticoagulación esperable por la adición de proteína C activada (PCA), lo cual se refleja en una prolongación del TTPK. Esto se expresa como la razón del TTPK en presencia de proteína C activada con el TTPK en ausencia de la misma: (TTPK + PCA) / (TTPK-PCA) <2,1 es anormal21. Este es un estudio funcional de tamizaje para evaluar la resistencia a la proteína C. Tiene una sensibilidad de 90% y una especificidad del 95% para el factor V de Leiden8. Se recomienda medir los niveles de proteína C, S y antitrombina III lejos del episodio trombótico porque éstos pueden generar transitoriamente déficit adquiridos de las mismas. Los niveles de proteína C y S no deben medirse en pacientes tratados con anticoagulantes orales, así como tampoco la antitrombina III, ligada por la heparina, en pacientes tratados con ella, viceversa es posible. Las determinaciones del factor V de Leiden y de la mutación G20210A pueden realizarse en cualquier momento. La RPCA puede medirse si se está en tratamiento con cumarínicos, pero requiere una técnica distinta por lo que debe advertirse al laboratorio que hará la medición22,23. No hemos encontrado en la literatura contraindicación formal para realizar la prueba durante la fase aguda de la enfermedad. Sin embargo, los pacientes con episodios trombóticos agudos pueden presentar resistencia adquirida a la acción de la proteína C activada, lo cual puede estar asociado a la reacción de fase aguda11. La proteína S no debe medirse en pacientes embarazadas ni usuarias de anticonceptivos orales, ambas causas de deficiencia adquirida24,25. Se sugiere que la investigación sea realizada en dos ocasiones: 1) Tan pronto como se diagnostica la TVC y justo antes de comenzar el tratamiento anticoagulante. 2) Seis meses después (cuando se descontinúa la terapia).

Tratamiento. Podemos distinguir dos grupos de pacientes: a) Asintomáticos: es recomendable la anticoagulación sólo en condición predisponente de trombosis como: postoperatorio de cirugía mayor, inmovilización prolongada, embarazo6,21,26, donde se deben usar bajas dosis de heparina durante el lapso que esté presente alguna de esas condiciones. Las mujeres con estos defectos deben abstenerse de usar anticonceptivos orales12. Todos estos trastornos heredados son de carácter autosómico dominante, por lo tanto ante el diagnóstico en un individuo se debe estudiar a los otros miembros de la familia, para afrontar activa y profilácticamente alguna situación predisponente de trombosis. b) Sintomáticos: el pilar del tratamiento es la terapia anticoagulante; heparina en la fase aguda, seguido de anticoagulación oral (INR entre 2-3)6,21.

Duración del tratamiento: a) Terapia corta (6 meses): pacientes con un episodio de TVC si tuvieron una condición adquirida precipitante de trombosis resuelta6,13. b) Terapia de por vida: pacientes con múltiples episodios de trombosis, episodio de riesgo vital o mayor en ausencia de factores desencadenantes conocidos.

En nuestro Servicio el estudio de los EHH es solicitado en todo paciente menor de 45 años con TVC de causa no precisada. En algunas ocasiones, por razones de costo, lo hemos solicitado en forma escalonada, determinando primero si existe RPCA, hasta el hallazgo de un trombofilia específica, pero enfatizamos la necesidad de incluir en todo estudio de trombofilia la medición de antitrombina III, proteína C, proteína S, RPCA y la pesquisa de la mutación G20210A.

En estas pacientes es posible observar algunas características y problemas de las entidades en comento: se trata habitualmente de trombosis recurrente, en más de un territorio venoso, en adulto joven, asociadas a condiciones protrombóticas adquiridas como uso de ACO y embarazo o precipitantes como la suspensión del tratamiento anticoagulante. Destacamos que el antecedente de puerperio y el uso de ACO no siempre explican per se una trombosis venosa. Otros aspectos relevantes son la dificultad para determinar la naturaleza heredada o adquirida del déficit de antitrombina III, proteína C, S y la RPCA durante la fase aguda de la enfermedad, la mantención de tratamiento por plazos mínimos luego de un fenómeno trombótico, el control médico continuo y la importancia del diagnóstico de estas entidades, en las mujeres en edad fértil, por el riesgo de trombosis en el embarazo y puerperio y la contraindicación de la anticoncepción hormonal.

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