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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.4 Santiago abr. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000400005 

Elementos morfológicos pronósticos
en el cáncer de la vesícula biliar

Iván Roa E, Xabier de Aretxabala U, Juan C Araya O,
Miguel Villaseca H, Juan Roa S, TM Gilda Ibacache S,
Luis Burgos S y Sergio Muñoz N.

Morphological prognostic factors
in gallbladder cancer

 

 

 

 

 

 

 

Background: The exact survival rates and prognostic factors of gallbladder cancer are still incompletely known. Aim: To report the actuarial survival of patients with gallbladder cancer. Material and methods: Six hundred thirty seven women, aged 59 years old as a mean and 108 men, aged 64 years old as a mean, with gallbladder cancer are reported. Patients were followed for up to 150 months. Results: Two hundred twenty four patients had an early and 521 had an advanced carcinoma. Overall survival was 38% at ten years. Sex or ethnic origin did not influence survival. Early tumors had a 92% survival at 10 years whereas the survival of advanced tumors was 16% at 5 years. Subserous tumors had a 5 years survival of 32% whereas serous tumors had a 5 years survival of 11%. Well-differentiated advanced tumors had a significantly better survival than moderately or poorly differentiated tumors. Vascular or lymphatic infiltration was also associated to a lower survival. All patients with advanced tumors and vascular infiltration died before 5 years. Conclusions: Tumor infiltration and differentiation degree were the most important prognostic independent factors in gallbladder cancer (Rev Méd Chile 2002; 130: 387-395).
(Key-words: Cholecystectomy; Gallbladder neoplasms; Survival analysis)

Recibido el 3 de mayo, 200. Aceptado el 14 de marzo, 2002.
Financiado Proyecto FONDECYT 1000350 y Proyecto IN-19/00 DIUFRO.
Departamento de Anatomía Patológica y Cirugía Facultad de Medicina. Unidad de Epidemiología Clínica. Universidad de la Frontera
.

El cáncer de la vesícula biliar (CV) representa un gran desafío como problema de salud y pese a su demostrada importancia en Chile se han realizado pocos esfuerzos para enfocar el problema desde un punto de vista global y epidemiológico1-5. Hasta la fecha no han aparecido estrategias en el sistema público de salud encaminadas a su diagnóstico y tratamiento. Los avances en el diagnóstico y tratamiento del CV tampoco han reflejado en nuestro país un importante impacto en la solución total o parcial de este problema6-10. Sumado a lo anterior existen grandes áreas del conocimiento básico de esta neoplasia, en las que hasta ahora existe escasa información, en comparación con otras neoplasias, lo que dificulta su comprensión y nos pone en una difícil situación dada su frecuencia en Chile. La ausencia de registros fidedignos, historias clínicas incompletas, la carencia de diagnósticos de certeza, la pérdida de pacientes del seguimiento, así como una defectuosa certificación de muerte e inexactos diagnósticos de egreso hospitalario, no permiten una información confiable en un porcentaje significativo de casos. De esta manera, año tras año centenares de pacientes son diagnosticados o fallecen por CV y esta información, la mayor parte de las veces, se pierde aumentando el costo por esta enfermedad5.

Pese al alto número de pacientes que cada año presentan esta neoplasia, la historia natural de la enfermedad, dista mucho de ser conocida. Sólo en los últimos años se ha logrado identificar algunos de los factores asociados a ella como son sexo, edad, obesidad, multiparidad y litiasis1,5,11-19. La alta asociación con la litiasis vesicular no parece ser casual, sino más bien por el contrario14,17-19, este hecho determina en nuestro medio que la gran mayoría de los cánceres vesiculares sean diagnosticados como consecuencia de una colecistectomía indicada por la inflamación aguda o por cálculos. Esto determina una serie de notables diferencias en la evolución entre esta enfermedad respecto de otras neoplasias.

La sobrevida de pacientes con cáncer de la vesícula biliar ha sido determinada en base a pequeñas casuísticas, muchas de ellas no comparables20-23 y que desde nuestro punto de vista no han considerado dos elementos importantes como son: a) la presencia del carcinoma incipiente, el que puede alcanzar hasta 30% del total de casos y b) la exacta determinación del nivel máximo de infiltración tumoral en la pared vesicular, la que sólo es posible de precisar a excepción de los carcinomas serosos mediante el mapeo de la pieza quirúrgica. Estos hechos nos hacen plantear que la sobrevida del cáncer vesicular haya sido subestimada y se están incluyendo en un mismo grupo a pacientes con distintos estadios de la enfermedad.

El objeto de este trabajo es mostrar la importancia de algunos elementos morfológicos relacionados con el pronóstico del cáncer de la vesícula biliar, a fin de identificar los que pudiesen ser utilizados en el diagnóstico y tratamiento de estos enfermos.

MATERIAL Y MÉTODO

Selección de casos. Se incluyeron a 745 pacientes con CV de quienes existía información clínica, seguimiento o información acerca de su defunción.

Protocolo de procesamiento. En este mismo período el procesamiento de las piezas quirúrgicas de colecistectomía fue realizado en forma uniforme a través de la apertura, fijación y extensión de la pieza quirúrgica en planchas de parafina sólida, con un examen macroscópico diferido en búsqueda de lesiones sospechosas24. Se consideró como CV a los casos en que el diagnóstico fue realizado en la pieza de colecistectomía y aquellos en los que el cirujano consignó la masa tumoral principal en el área correspondiente a la vesícula biliar y dada la extensión del tumor sólo extrajo una muestra de pared vesicular, tejido hepático, o bien tejido adiposo peritoneal a fin de certificar el diagnóstico. Todos los cánceres diagnosticados en la pieza de colecistectomía fueron mapeados con el objeto de determinar el exacto nivel de infiltración de la lesión.

Clasificación. Los tumores fueron clasificados de acuerdo a su nivel de infiltración en la pared vesicular distinguiéndose cinco grupos: mucosos, musculares, subserosos y serosos. Como un grupo indeterminado se consideró a aquellos carcinomas avanzados en los que dada su extensión no fue posible la colecistectomía y sólo se obtuvo muestra para la confirmación histológica de la lesión tumoral. De acuerdo al nivel de infiltración de la lesión, se consideró como carcinoma incipiente (CI) a aquellos con compromiso de la mucosa y/o muscular y carcinoma avanzado (CA) a los con compromiso de la subserosa, serosa e indeterminados.

Localización macroscópica. Al igual que en trabajos anteriores25,26, se consideró la localización macroscópica de los tumores de acuerdo a los distintos segmentos de la vesícula biliar. Como tumor inaparente fueron definidos los tumores que no fueron sospechados al examen macroscópico, que en esta serie correspondieron a 25% del total de cánceres y a 32% de los cánceres diagnosticados en colecistectomías completas.

Diferenciación histológica. Se consideraron tres grados de diferenciación (bien, moderadamente y poco diferenciado), de acuerdo al área predominante del tumor. Se desestimó la presencia de papilas en la superficie como un signo de buena diferenciación, ya que en la mayor parte de las lesiones tumorales, se observaron estructuras papilares.

Estudios complementarios. En 126 casos se realizaron estudios dirigido a la búsqueda de compromiso tumoral de vasos sanguíneos, linfáticos e infiltración perineural mediante técnicas de histoquímica27 y en 309 pacientes se realizaron mediciones de imágenes digitalizadas de cánceres vesiculares previo a la toma de muestras.

Fuente de seguimiento de pacientes. En 745 pacientes se tuvo seguimiento completo hasta 150 meses, a través de: a) control clínico de los pacientes, b) registro civil e identificación y c) bases de datos de certificación de muerte en la IX Región del Departamento de Informática de la Dirección del Servicio de Salud Araucanía Sur. Todos aquellos pacientes fallecidos en los primeros 30 días post-operatorios fueron excluidos del análisis de sobrevida. En los casos de defunción en los que hubo dudas acerca del rol del CV como causa de muerte fueron considerados como perdidos del control.

El análisis estadístico se realizó mediante los programas computacionales Epi-info 6.0 y Winstat 3.0 y Stata 6.0. Se realizó análisis de la varianza (ANOVA) y pruebas para los promedios, Chi cuadrado y prueba exacta de Fisher para tablas de contingencia y curvas de sobrevida actuarial de Kaplan-Meier con análisis de significación mediante prueba Log-rank (Cox-Mantel). El análisis estadístico multivariado se realizó utilizando modelo de Regresión de Cox para la determinación del riesgo relativo instantáneo de morir (relación de riesgo). La prueba de Wald se usó para determinar la significación estadística de los parámetros incluidos en el modelo. Se consideró como significativo a un p <0,05.

RESULTADOS

El grupo incluyó a 745 pacientes con cáncer en los cuales el 86% correspondieron a mujeres con un promedio de edad de 59 años (DS ± 13,5 años), en cambio, en los hombres fue de 63,6 años (DS ± 11,2 años), siendo esta diferencia significativa (p=0,001). La frecuencia de CV en colecistectomías fue 4,2%, observándose marcadas diferencias en las distintas décadas entre hombres y mujeres. La relación mujer/hombre fue de 6:1. El 26% de los casos tenían al menos un apellido mapuche. La distribución de los casos en relación al tipo histológico, nivel de infiltración, relación carcinoma incipiente/avanzado, así como, el grado de diferenciación se resumen en la Tabla 1. El nivel de infiltración de la pared y la localización macroscópica de los tumores, así como el carácter inaparente sólo fue referido a aquellos casos en que se realizó la colecistectomía, excluyéndose a las colecistectomías parciales y biopsias de metástasis.

La sobrevida global de los 745 pacientes portadores de un cáncer de la vesícula biliar se muestra en la Figura 1. La sobrevida actuarial fue 40% a 5 años y 38% a los 10 años. En este grupo general se incluye tanto a formas incipientes como avanzadas, observándose que la mortalidad se produce principalmente en los primeros 20 meses donde alcanza el 50% del grupo total.

Figura 1. Sobrevida global.

Las curvas de sobrevida no mostraron diferencias en relación al sexo o la presencia de uno o dos apellidos de origen mapuche de los sujetos. Respecto de la edad, los sujetos menores de 40 años presentaron una sobrevida significativamente mejor que sujetos mayores de esa edad (57% versus 37% a 5 años) (p=0,002) (Figura 2), sin embargo, en el análisis multivariado no se observó una diferencia significativa (p=0,07).

Figura 2. Sobrevida y edad.

La presencia de inflamación aguda diagnosticada macroscópicamente, mostró diferencias en las sobrevida en el grupo general. Los carcinomas asociados a inflamación aguda tuvieron un peor pronóstico que aquellos sin esta condición (p=0,03), sin embargo, esta variable tampoco demostró ser un factor independiente en el modelo de regresión múltiple.

La no detección macroscópica de la lesión tumoral en la mucosa vesicular (carcinoma inaparente) mostró una mejor sobrevida comparado con aquellos que fueron detectados al examen macroscópico (54% versus 37% a 5 años) (Figura 3). Es necesario destacar en este punto, que la mayor parte (70%) de los carcinomas inaparentes se asociaron predominantemente a formas incipientes de enfermedad, siendo esta variable dependiente del nivel de infiltración tumoral.

Figura 3. Sobrevida y carácter macroscópico del tumor.

El nivel de infiltración tumoral de la pared vesicular determinada por el mapeo de la pieza de colecistectomía se demostró como el factor pronóstico independiente más importante, tanto en el estudio uni como multivariado (Tabla 2). La sobrevida en relación a la infiltración tumoral de las distintas capas de la pared se muestran en la Figura 4. Los carcinomas incipientes (mucosos y musculares) mostraron una sobrevida a 5 y 10 años de 92% posterior a la colecistectomía, en cambio, los carcinomas avanzados mostraron una sobrevida de 18% a 5 años y de 16% a 10 años. La diferencia en la sobrevida a cinco años entre los carcinomas mucosos y musculares no fue significativa. Así, 142 pacientes con carcinomas mucosos presentaron una sobrevida cercana a 94% a 5 y 10 años, por su parte, los tumores musculares (82 casos) presentaron una sobrevida de 89% a 5 y 10 años, por lo que es válido considerarlos como un solo grupo desde el punto de vista del diagnóstico y tratamiento. Es importante destacar que la mortalidad en el grupo de los carcinomas incipientes se produjo en forma paulatina en los primeros 4 años; en cambio, la mortalidad en el grupo de los carcinomas avanzados se produjo en 77% de los casos antes de los 20 meses, hasta alcanzar el 82% a los 5 años.

La diferencia en la sobrevida observada entre los carcinomas subserosos y serosos fue significativa (p <0,001), lo cual establece dos grupos de tumores avanzados con pronósticos sustancialmente distintos. Los carcinomas subserosos mostraron una sobrevida de 32% a 5 años, en cambio, los carcinomas serosos tuvieron una sobrevida de 11% a 5 años y de 9% a 10 años (p=0,00). La diferencia en la mortalidad a los 20 meses fue 48% y 18% respectivamente; es decir, la diferencia en la mortalidad fue mayor entre los 20 y los 40 meses, para estabilizarse posterior a los 5 años. Es importante hacer notar la diferencia entre los carcinomas avanzados en los cuales fue posible realizar la colecistectomía y en los que se estableció con precisión el nivel de infiltración (serosos o subserosos) mediante el mapeo (632 casos), de aquellos carcinomas avanzados en los cuales dada la extensión de la lesión tumoral fue imposible la resección de la vesícula biliar (113 casos). Los primeros tuvieron una sobrevida de 21% a 5 años mientras que los que fueron irresecables tuvieron 11% de sobrevida (p <0,0001).

Figura 4. Sobrevida e infiltración tumoral.

El parámetro que mostró un marcado impacto en la sobrevida en los CA y en el grupo total de pacientes fue el grado de diferenciación histológica, no así en los CI. En el grupo de 632 casos en que se realizó la colecistectomía y el mapeo del tumor, los tumores bien diferenciados tuvieron una sobrevida global de 87% a 5 años en comparación con los tumores moderadamente o poco diferenciados que tuvieron una sobrevida de 28% a 5 años (Figura 5)

Figura 5. Sobrevida y diferenciación histológica.

(p <0,0001). En este punto, se debe señalar que la mayor parte de los tumores bien diferenciados se asociaron a formas incipientes de la enfermedad (carcinomas mucosos o musculares). En el grupo de los CI los tumores bien diferenciados a pesar de tener una mejor sobrevida que los tumores moderadamente o poco diferenciados (93% v/s 87%), esta diferencia no fue significativa. En cambio, en el grupo de los CA (serosos o subserosos), los tumores bien diferenciados mostraron una sobrevida de 50% a cinco años, contrastando con el 16% de sobrevida a 5 años de los tumores que presentaron un menor grado de diferenciación (p=0,001). Aún cuando en el grupo de los carcinomas subserosos se observó una marcada diferencia en la sobrevida a 5 años de 63% a 27% entre los tumores bien y moderadamente o poco diferenciados, el escaso número de observaciones en el grupo de tumores bien diferenciados (17 casos) no permitió demostrar significación estadística (p=0,06). Creemos que un número mayor de observaciones demostraría el impacto de la diferenciación histológica en la sobrevida del carcinoma subseroso de la vesícula biliar.

En 126 casos se realizó la búsqueda dirigida de permeaciones vasculares sanguíneas, linfáticas, perineurales a través de técnica de histoquímica (Tinción de azul Victoria)27. La presencia de permeaciones tumorales linfáticas no mostró efectos en la sobrevida en los CI, en cambio, en los CA con permeaciones tumorales linfáticas se observó una significativa disminución de la sobrevida de 29% a 4% a 5 años (p=0,009). Respecto de las permeaciones tumorales sanguíneas, sólo se observaron en los CA, los que en ausencia de compromiso vascular sanguíneo tuvieron una. sobrevida de 18% a 5 años, en cambio, en los 21 casos en que había compromiso sanguíneo el 100% de los sujetos habían fallecido a los 5 años.

DISCUSIÓN

Nuestros resultados confirman algunos hechos ya conocidos respecto al CV. La sobrevida actuarial a 5 y 10 años muestra que el CV a pesar de tener una alta mortalidad y mal pronóstico, es similar o mejor si se compara con otras neoplasias28-31. La sobrevida global de cáncer de vesícula biliar a 5 años en esta serie fue 40%, con pocas variaciones en los años siguientes, sin observar diferencias significativas en las curvas de sobrevida y mortalidad en relación a sexo o presencia de apellidos de origen mapuche. De esta manera, un porcentaje significativo de los sujetos con CV, sobreviven por largo tiempo a su enfermedad.

La diferencia fundamental con otros reportes se explica por la presencia de alrededor de 30% de carcinomas incipientes en esta serie, los que tienen una sobrevida a 10 años superior a 90%, diferente a la sobrevida de los carcinomas avanzados, que alcanza a menos de 20% a 5 años. Esta proporción de carcinomas incipientes en nuestra serie, en parte puede ser explicado por la forma en que se estudia este órgano en nuestra Unidad y cuyo procesamiento fue estandarizado hace más de una década24. Aun cuando existen aislados reportes en nuestro país respecto de la frecuencia del carcinoma incipiente de la vesícula biliar, este porcentaje varía entre 10% (Universidad Católica de Chile)32, 22% en los hospitales del SSMS33, y 48% en el Hospital de Quilpué34, por lo cual la diferencia pudiese ser solo aparente.

A diferencia de lo que ocurre en otras neoplasias35-37, los sujetos menores de 40 años con un CV tienen un mejor pronóstico que los mayores de esa edad. En este grupo etario cuando el tumor correspondía a un CI, no se observó mortalidad en esta serie. Tal como hemos reportado previamente en alrededor de 35% de los cánceres vesiculares no fue posible su identificación macroscópica, y los hemos considerado como inaparentes, lo cual refleja el grado de dificultad en el diagnóstico macroscópico de esta neoplasia. Los carcinomas inaparentes tienen un mejor pronóstico que aquellos identificables a ojo desnudo. La asociación entre carcinoma incipiente y carácter inaparente del tumor parece ser la explicación a este hecho, lo que traduce una mayor precocidad en su diagnóstico, siendo este hecho por lo demás fortuito, ya que todos estos enfermos se intervinieron por litiasis o sus complicaciones inflamatorias.

Por otro lado, los cánceres avanzados también presentan subgrupos de distinto pronóstico y sobrevida. La realización de la colecistectomía en un cáncer avanzado, sólo por sí misma, agrega un factor de mejor pronóstico respecto a aquellos casos considerados como irresecables al momento de la intervención. Esto no está determinado por el efecto terapéutico de la colecistectomía, sino que refleja el grado de extensión del tumor hacia otros órganos como hígado, ganglios linfáticos e hilio hepático.

Los elementos histológicos que determinan el pronóstico del CV en forma independiente son el nivel de infiltración tumoral en la pared y el grado de diferenciación histológica. La estrecha relación que hemos observado entre ambos parámetros25,26, también se refleja en el comportamiento de la enfermedad, es decir, los tumores avanzados y con un bajo grado de diferenciación tienen un peor pronóstico.

Por su parte en los CI, sólo el nivel de infiltración tiene relación con el pronóstico, así los carcinomas intramucosos tuvieron una sobrevida mayor que los musculares, sin embargo, esta diferencia no fue significativa. Debe señalarse que la proporción de carcinomas incipientes en sujetos menores de 40 años es el 75% del total de cánceres diagnosticados en nuestra Institución, lo que determinó el buen pronóstico en este grupo. Las muertes que se observaron en este grupo de pacientes requiere de un mayor análisis, ya a simple vista se debería esperar una sobrevida de todos los casos, sin embargo, esto es aplicable sólo a los carcinomas in situ, ya que los carcinomas intramucosos y con mayor razón los musculares, tienen la potencialidad de diseminarse. En este grupo de tumores hemos demostrado la presencia de permeaciones vasculares linfáticas en 38% de los casos, lo que permitiría explicar la mortalidad en este grupo27.

Hemos señalado que existen elementos que pueden distorsionar una correcta etapificación del nivel de infiltración tumoral como son: la túnica muscular discontinua y la microinfiltración de los senos de Rokitansky-Aschoff, elementos que determinan un cambio en la etapificación de este tipo de enfermos24.

En el estudio histológico convencional es posible consignar otros elementos como la infiltración tumoral de linfáticos y vasos sanguíneos, que a pesar de tener una menor connotación pronóstica, su presencia en los carcinomas avanzados se asocia a un peor pronóstico. Esta valiosa información separa dos grupos claramente definidos en los carcinomas avanzados con un pronóstico significativamente distinto.

El carcinoma subseroso requiere mención especial, ya que muestra las mayores dificultades en su evaluación pronóstica. Este tumor confinado a una túnica con bordes histológicos poco precisos, los cuales no actúan como una verdadera barrera anatómica que se oponga al crecimiento tumoral y tiene dos áreas de muy difícil evaluación. En primer lugar su límite con la túnica muscular, donde la presencia de los senos de Rokitansky-Aschoff complica la situación y, en segundo lugar, el área correspondiente al lecho hepático, donde no existe serosa y la presencia de comunicaciones biliares y vasculares con el tejido hepático son frecuentes, favoreciendo una infiltración directa y precoz.

Sin duda, estudios más detallados en este grupo de tumores, permitirán una mejor etapificación de este grupo de enfermos, en quienes los tratamientos quirúrgicos y de quimiorradiación no han tenido el impacto esperado7,20,38-40. En estudios preliminares hemos demostrado que los tumores subserosos que presentan una sobreexpresión de la proteína del gen p53 en las células tumorales, presentan un significativo peor pronóstico que los tumores negativos (Roa 2000 datos no publicados).

De esta manera, el CV a pesar de ser un tumor de alta mortalidad, no pareciera ser todo lo maligno que pudiésemos pensar, siendo el nivel de infiltración tumoral de la pared vesicular y el grado de diferenciación histológica los elementos morfológicos de mayor significación pronóstica.

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Correspondencia a: Dr. Iván Roa E. Casilla 54- D. Temuco. Chile. E-mail: iroa@ufro.cl

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