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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.4 Santiago abr. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000400008 

Estudio de la estabilidad química
de comprimidos de ácido
acetilsalicílico mediante un control
de estanterías en farmacias
de Concepción, Chile

Sigrid Mennickent C1, Tamara Yates K2, Mario Vega H3,
C Gloria Godoy M2, Roberto Saelzer F4.

Chemical stability of acetylsalicylic
acid tablets during storage
in pharmacies of Concepción, Chile

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Background: The chemical stability of a pharmaceutical product depends, among other factors, on environmental factors during transport, storage and manipulation of the product. Aim: To study the chemical stability of acetylsalicylic acid (AAS) tablets during ten months of storage in five pharmacies of Concepción, Chile. Material and methods: Tablets were randomly collected at the beginning of the study and at the third, sixth and tenth month. Quantitative analyses of AAS tablets was carried out by instrumental thin layer chromatography (HPTLC). Results: AAS in tablets was between 99 and 109% at the beginning of the study, between 76 and 110% at three months, between 71% and 112% at six months and between 86 and 110% at ten months of storage. Conclusions: There was a progressive decrease in the content of acetylsalicylic acid in tables during storage, but it remained between the limits accepted by the United States Pharmacopoeia (USP) (90-110%) (Rev Méd Chile 2002; 130: 409-415).
(Key Words: Aspirin; High performance thin layer chromatography; Drug stability; Drug delivery systems; Drug storage)

Recibido el 27 de septiembre, 2001. Aceptado en versión corregida el 6 de marzo, 2002.
Departamentos de Farmacia y Bromatología, Nutrición y Dietética, Facultad de Farmacia, Universidad de Concepción.
1 Químico Farmacéutico, Magíster en Ciencias Farmacéuticas
2 Químico Farmacéutico, Doctor en Farmacia
3 Químico Farmacéutico, Magíster en Nutrición Humana
4 Químico Farmacéutico

Para asegurar la eficacia y seguridad terapéutica de un preparado farmacéutico se debe determinar su calidad, la que depende de la estabilidad del producto1,2. Esta puede definirse como "la capacidad para permanecer dentro de las especificaciones establecidas para asegurar su identidad, fuerza, calidad y pureza"2.

Muchos factores inciden sobre la estabilidad de un producto farmacéutico, entre ellos, la actividad del o los principios activos, la interacción potencial entre éstos y los excipientes, el proceso de elaboración, la forma posológica, el sistema de recipiente, revestimiento y cierre, las condiciones ambientales durante el transporte, almacenamiento y manipulación, y el tiempo transcurrido desde la elaboración hasta el uso del producto3,4. Estas variables pueden ejercer un efecto positivo o negativo sobre el o los principios activos.

Los estudios de estabilidad pueden ser a tiempo real y de estabilidad acelerada. Entre los estudios a tiempo real se encuentra el "control de estanterías". Este se refiere al control de calidad de los productos farmacéuticos que se encuentran en la etapa de comercialización o expendio al público. El objetivo de este tipo de estudios es controlar, evaluar y mejorar la calidad de los productos farmacéuticos disponibles en el mercado mediante muestreos programados desde los lugares de dispensación y expendio, comprobando a través de análisis correspondientes, el cumplimiento de las especificaciones respectivas y aplicando las medidas correctivas necesarias, cuando proceda5.

Este tipo de control ha sido incluido en Chile desde 1995 por el Ministerio de Salud como una modalidad de control de medicamentos (Decreto Supremo Nº1876).

En el presente estudio se realizó un control de estanterías a largo plazo, estudiándose la influencia del tiempo de almacenamiento en salones de venta de farmacias privadas; de las especialidades farmacéuticas monodroga; y de las condiciones ambientales de temperatura y humedad relativa de las farmacias en la estabilidad de comprimidos de ácido acetilsalicílico (AAS). El parámetro indicador de estabilidad fue la cantidad de principio activo en las formas farmacéuticas.

Se eligió el AAS por ser un fármaco de alto consumo por parte de la población. Se estima que tan sólo en los Estados Unidos de Norteamética el consumo anual de este medicamento es de alrededor de 20.000 toneladas6. En Chile su uso principal es por automedicación, y, además de su expendio en farmacias, se comercializa en lugares no aptos para ello.

El AAS es estable en aire seco, pero en contacto con humedad se hidroliza lentamente para dar ácido acético y ácido salicílico. Este último también presenta acción analgésica, pero solamente puede usarse vía tópica por ser muy irritante del sistema digestivo6-8. Su índice de descomposición depende principalmente de la presión de vapor de agua y de la temperatura9.

La USP establece que los comprimidos de AAS deben contener no menos de 90% y no más de 110% de la cantidad de principio activo rotulada en el envase9.

MATERIAL Y MÉTODO

Materiales y reactivos. Para el desarrollo y validación del método analítico se utilizó AAS estándar USP de procedencia Merck. Las soluciones se prepararon en acetonitrilo/ácido fórmico (99:1; v/v). Todos los reactivos fueron de grado analítico.

Para el control de estanterías se utilizaron especialidades farmacéuticas monodroga en comprimidos de AAS. Estas especialidades fueron AAS (Pasteur), Aspirina(r), Adiro(r), Cardioaspirina(r) (Bayer), Ecotrin(r) (Smithkline B), Dominal(r) (Laboratorio Chile) y Ewin(r) (Sanofisynthelab).

Se utilizó ácido benzoico como estándar interno.

Método analítico. La cuantificación de AAS en los comprimidos se realizó mediante un método analítico por cromatografía planar instrumental (HPTLC)10. En el método validado se utilizaron placas HPTLC de sílica gel F254. Estas se trataron por inmersión con fosfato de potasio 0,1 M y se activaron a 120°C por 30 min. La siembra de las muestras se realizó en bandas de 3 mm mediante el uso de un aplicador semiautomático Linomat IV (Camag Muttenz, Suiza). La fase móvil utilizada fue ciclohexano/cloroformo/ácido acético glacial (60:5:5, v/v/v). El desarrollo cromatográfico se realizó en cámaras verticales. Las lecturas se obtuvieron por densitometría de remisión mediante un espectrodensitómetro Scanner Camag III (Muttenz, Suiza) acoplado a un computador con software CATS versión 4,05 y como fuente de radiación la lámpara de deuterio. La longitud de onda de las lecturas fue 231 nm10.

Se seleccionaron sólo las especialidades monodroga para excluir posibles interferencias de otros principios activos sobre la estabilidad del AAS. De estas especialidades se consideraron todas las existentes en el país, debido a las diferentes formulaciones de los laboratorios, lo cual puede influir en la estabilidad del producto.

De cada especialidad se tomaron diferentes lotes de fabricación para eliminar la posibilidad de que éste influyera en la estabilidad del producto.

Cada especialidad se marcó con un distintivo en sus envases y se colocaron en las estanterías y/o cajones de los salones de venta de las farmacias participantes en el estudio, permaneciendo de esta forma bajo las condiciones ambientales existentes en cada establecimiento.

Se consideraron farmacias de las diferentes comunas de Concepción, de forma de abarcar zonas con diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa.

El número de farmacias participantes se determinó de forma tal que representara el 10% de las farmacias existentes en Concepción, para garantizar que los resultados del estudio fuesen representativos del total de farmacias de la ciudad.

El muestreo de las especialidades fue en forma aleatoria simple. Se realizó un análisis de control de los comprimidos en el momento de recepción de los productos (tiempo cero). El seguimiento se efectuó al tercer, sexto y décimo mes de almacenamiento, abarcando así todas las estaciones climáticas. En cada muestreo y para cada farmacia se tomaron veinte comprimidos de cada especialidad, excepto para el muestreo a tiempo cero en que se consideró un solo análisis por especialidad debido a que en ese momento, las condiciones ambientales no ejercían efecto alguno. El tamaño de muestra para cada especialidad se eligió de forma que cumpliera con los requisitos de farmacopea para el ensayo de uniformidad de contenido9.

En cada muestreo, y cada quince días se midió temperatura y humedad relativa del salón de ventas de cada farmacia. Estas mediciones se realizaron con un termómetro-higrómetro Extech, portátil, de lectura análoga y con rangos de temperatura entre -29°C y 57°C y para humedad relativa entre 0% y 95%.

Cada una de las muestras se sometió a análisis cuantitativo por HPTLC para medir la cantidad de AAS en los comprimidos y verificar cumplimiento con las especificaciones establecidas por la USP. Para el análisis cuantitativo se prepararon tres soluciones de cada muestra y cada una de estas soluciones se aplicó tres veces, obteniéndose nueve lecturas para cada una. Las lecturas fueron interpoladas directamente por el equipo en la curva de calibración preparada en las mismas condiciones que la muestra y con estándares certificados.

RESULTADOS

En las Tablas 1 a la 4 se muestran los porcentajes de AAS por comprimido obtenidos para cada tiempo de muestreo, tomando como 100% la cantidad rotulada en el envase.

En el momento de recepción de las especialidades, el porcentaje de AAS por comprimido varió entre 99,23 y 109,43 dependiendo de la especialidad. Todas cumplían el rango aceptado por la USP (90-110%).

A los tres meses de almacenamiento los valores (de todas las especialidades y en todas las farmacias) variaron entre 76,28% y 109,68%. Si se considera el promedio de valores para cada especialidad (en las cinco farmacias), éste varió entre 94,85% y 103,64%, siendo el menor promedio para Ewin(r) y el mayor para Ecotrin(r). Presentaron resultados bajo el límite de aceptación Dominal(r) en farmacia B y Ewin(r) en farmacia D.

Después de seis meses de almacenamiento, los resultados fluctuaron entre 70,57% y 112,28%. En cuanto al promedio por especialidad, éste varió entre 93,59% y 102,85%. Se encontraron resultados bajo el límite de aceptación para el Acido acetilsalicílico Pasteur y Adiro(r) en farmacia A, y Dominal(r) y Cardioaspirina(r) en farmacia D.

A los diez meses de almacenamiento los valores variaron entre 86,52% y 110,20%. El promedio por especialidad tuvo un rango entre 95,31% y 104,58%. El menor fue para Adiro(r) y el mayor para Cardioaspirina(r). Resultados bajo el límite de aceptación: Acido acetilsalicílico Pasteur en farmacias A y C, Aspirina(r) en farmacia C, Adiro(r) en farmacia B, Ecotrin(r) y Dominal(r) en farmacia D y Ewin(r) en farmacia C. Aunque no todos los valores individuales cumplen el rango de USP, sí lo hacen los promedios por especialidad.

Los casos en que se observó una disminución progresiva del porcentaje de AAS bajo el rango oficial fueron: Ecotrin(r) después de diez meses en farmacia D; AAS Pasteur después de seis y diez meses en farmacia A y después de diez meses en farmacia C; Aspirina(r) después de diez meses en farmacia C; Adiro(r) después de diez meses en farmacia B; Dominal(r) después de seis y diez meses en farmacia D; y Ewin(r) después de diez meses en farmacia C.

En la Tabla 5 se enumeran los promedios de temperatura obtenidos para cada farmacia durante el estudio. La temperatura estuvo entre 20,3°C y 26,4°C, y la humedad relativa entre 42,8% y 54,8% (período: julio 1999-mayo 2000).

El análisis de varianza (ANOVA) de los resultados obtenidos en cuanto a porcentaje de AAS por comprimido en los diferentes tiempos de muestreo, según especialidad y según farmacia, arrojó lo siguiente:

fi Según especialidad: F tabulado (u=6, a=0,05) = 2,51.
(u = grados de libertad; a = nivel de confianza estadístico).

Meses de almacenamiento
F calculado
3
1,32
6
0,90
10
1,14

Esto indica que no existen diferencias significativas entre los resultados obtenidos para las diferentes especialidades, en cada tiempo de muestreo.

fi Según farmacia: F tabulado (u = 4, a = 0,05) = 2,78

Meses de almacenamiento
F calculado
3
1,14
6
1,83
10
0,43

Lo que indica que no existen diferencias significativas en los resultados por farmacia, para cada tiempo de muestreo.

DISCUSIÓN

El porcentaje de AAS en los comprimidos si bien varió durante el almacenamiento, permaneció, en la mayoría de los casos, dentro del rango aceptado por la USP (90-110%).

En algunas especialidades se observó disminución en el porcentaje del principio activo por comprimido cuando éstas se almacenaron en una determinada farmacia, lo que podría indicar influencia de las condiciones ambientales de estos establecimientos. Es el caso de las farmacias A y D en que los productos quedaron situados en lugares con mayor exposición al calor, lo que afectó a algunas especialidades más que a otras, según la disposición de cada laboratorio en el salón de ventas de las farmacias. También se observa mayor degradación en algunas especialidades, lo que podría explicarse por la diferente formulación de los comprimidos. Sin embargo, la mayoría de los resultados bajo el límite de aceptación fueron aislados y se obtuvieron solamente en uno de los muestreos intermedios; esto podría atribuirse a diferencias inherentes al lote de producción.

Concluimos que, después de diez meses de almacenamiento bajo las condiciones climáticas medidas (temperatura entre 20,3°C-26,4°C y humedad relativa entre 42,8%-54,8%), los comprimidos de AAS, aunque no mantienen la cantidad de principio activo rotulada en el envase, siguen cumpliendo con los límites en porcentaje de principio activo establecido en farmacopea para una terapia efectiva.

Sugerimos, como medida de prevención frente a la degradación del AAS, que las especialidades se almacenen en lugares libres de humedad y protegidas del calor, evitando repisas situadas cerca de ventanas y/o de calefacción.

Esta recomendación es extrapolable a todo el universo de medicamentos, ya que, por lo general, están sujetos a degradación por influencia de las condiciones ambientales presentes en los lugares de almacenamiento, y por ende, en las estanterías de las oficinas de farmacias. El lugar de almacenamiento debe estar bien ventilado, se debe controlar diariamente la temperatura en varias partes de la habitación y llevar un registro de ésta, estableciendo las temperaturas mínimas y máximas. También debiera controlarse la humedad relativa presente, importante especialmente en el caso de los medicamentos que se presentan en la forma de comprimidos y en aquellos fácilmente hidrolizables; además se debe protegerlos de la luz, ya que ésta también es un factor estimulador de degradación para muchos productos.

El presente estudio es un ejemplo de la importancia del correcto almacenamiento de los medicamentos en los lugares de dispensación, y debiera realizarse para todos los productos farmacéuticos que presenten algún grado de inestabilidad a las condiciones de almacenaje, de forma de asegurar al paciente que el medicamento recetado está en óptimas condiciones en el momento de su empleo.

REFERENCIAS

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2. Fairweather W, Lin T, Roswitha K. Regulatory, design and analysis aspects of complex stability studies. J Pharm Sci 1995; 84: 1322-6.        [ Links ]

3. Gennaro A. Remington Farmacia. Vol. 2. 17ª Ed. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana, 1987.        [ Links ]

4. Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas. 31º Informe Técnico de la OMS. Ginebra: Organización Mundial de la Salud, 1990.        [ Links ]

5. Concha AM, Olate MG, Vásquez R, Chicago G, Silva X, Dalidet E et al. Control de estantería de cinco principios activos del mercado chileno. Farmacia Sudamericana 2000; 1: 15-27.        [ Links ]

6. Joel G, Hardam. Goodman and Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 9ª Ed. New York: Mc Graw-Hill, 1996.        [ Links ]

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8. The Pharmaceutical Society of Great Britain. The pharmaceutical codex. 11ª Ed. London: The Pharmaceutical Press, 1979.        [ Links ]

9. The United States Pharmacopeia / The National Formulary (USP 23/ NF 18). United States Pharmacopeial Convection Inc, 1994.        [ Links ]

10. Mennickent S, Vega M, Godoy CG, Yates T. Desarrollo de un método por cromatografía en capa fina instrumental para análisis cuantitativo de ácido acetilsalisílico. Bol Soc Chil Quím 2000; 45: 615-20.        [ Links ]

AGRADECIMIENTOS

A los Departamentos de Farmacia y de Bromatología, Nutrición y Dietética de la Universidad de Concepción, Chile, como también a su decanatura. Al Dr. Aldo Rodríguez E, al profesor Sr. Víctor Hugo Jaramillo (QEPD), al profesor Sr. Teobaldo Aranguiz. A la Dirección de Investigación de la Universidad de Concepción, a través de los proyectos Nº 957420-1.1 y Nº 97071022-1.0. A Laboratorio Pasteur Ltda, Bayer de Chile SA, Laboratorio Chile SA, Laboratorio Smithkline B, Laboratorio Sanofisynthelab. A los Químico Farmacéuticos Sr. Patricio Aravena, Sr. Luis Gómez, Sra. Ximena Carrasco, Sra. Mónica Cordero y Sra. Evelyn Oliva.


Correspondencia a: Sigrid Mennickent C. Facultad de Farmacia, Universidad de Concepción, Casilla 237 Concepción, Chile. Fono: 56-41-204523. Fax: 56-41-231903. E-mail: smennick@udec.cl

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