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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.6 Santiago jun. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000600014 

Rev Méd Chile 2002; 130: 691 -698

Insuficiencia hepática fulminante

Jaime Poniachik T, Rodrigo Quera P1, Andrea Lui G2.

Fulminant hepatic failure

Fulminant hepatic failure (FHF) is an acute and eventually fatal illness, caused by a severe hepatocyte damage with massive necrosis. Its hallmarks are hepatic encephalopathy and a prolonged prothrombin time (<40%). FHF is currently defined as hyperacute (encephalopathy appearing within 7 days of the onset of jaundice), acute (encephalopathy appearing between 8 and 28 days) or subacute (encephalopathy appearing between 5 and 12 weeks). FHF can be caused by viruses, drugs, toxins, and miscellaneous conditions such as Wilson’s disease, Budd-Chiari syndrome, ischemia and others. However, a single most common etiology is still not defined. Factors that are valuable in assessing the likelihood of spontaneous recovery are age, etiology, degree of encephalopathy, prothrombin time and serum bilirubin. The management is based in the early treatment of infections, hemodynamic abnormalities, cerebral edema, and other associated conditions. Liver transplant has emerged as the most important advance in the therapy of FHF, with a survival rate that ranges between 60 and 80%. The use of hepatic support systems, extracorporeal liver support and auxiliary liver transplantation are innovative therapies (Rev Méd Chile 2002; 130: 691-698).
(Key Words: Hepatic encephalopathy; Hepatic failure, fulminant; Hypoprothrombinemia; Liver transplantation; Prothrombin)

Recibido el 17 de diciembre, 2001. Aceptado en versión corregida el 29 de abril, 2002.
Sección de Gastroenterología, Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
1 Becario de Gastroenterología
2 Becaria de Medicina Interna

La Insuficiencia Hepática Fulminante (IHF), es una entidad aguda, catastrófica y de alta mortalidad, que resulta de un daño hepático grave, asociado generalmente a una necrosis hepática masiva1-7. Sin embargo, excepcionalmente puede existir la insuficiencia hepática sin necrosis hepatocelular, como es el caso del hígado graso agudo del embarazo y el síndrome de Reye, donde existe un depósito de grasa microvesicular en los hepatocitos4.

Existen tres pilares para su diagnóstico: 1) un rápido inicio de la disfunción hepática, con ictericia y protrombina <40%; 2) aparición de encefalopatía; y 3) ausencia de historia previa de enfermedad hepática. Sin embargo, la presencia de una enfermedad hepática crónica compensada, no necesariamente excluye el diagnóstico de IHF1-3.

La incidencia de IHF no es completamente conocida. En Estados Unidos, ocurren aproximadamente 2.000 casos de IHF al año, con una causa no identificable en 15-50% de los casos y una mortalidad global (sin trasplante hepático) de 80%1,3,8.

Clasificación. Se han utilizado diferentes clasificaciones para definir la IHF, tales como:

a) La clasificación de Trey y Davidson, de 19709: la encefalopatía se desarrolla dentro de las 8 semanas de inicio de los síntomas, en ausencia de enfermedad hepática preexistente.

b) La clasificación de Bernuau y cols, de 198610: la encefalopatía se desarrolla dentro de las 2 semanas de iniciada la ictericia. La aparición de encefalopatía entre la 2ª y 12ª semana de ictericia, se denomina insuficiencia hepática subfulminante.

c) La clasificación de Gimson y col, de 198611: la encefalopatía se desarrolla dentro de las 8 semanas de iniciada la ictericia. La presencia de encefalopatía entre la 8ª y 24ª semana de ictericia se ha denominado "insuficiencia hepática de comienzo tardío".

Sin embargo, estas 3 clasificaciones poseen una heterogeneidad en el tipo de pacientes y en la progresión de la enfermedad, lo que ha llevado a buscar una clasificación que estime mejor su pronóstico y oriente a alguna etiología. Esta es la clasificación de O’Grady y col, de 199312, que define tres subgrupos de IHF: 1) Hiperaguda: cuando la encefalopatía hepática aparece dentro de los primeros 7 días de iniciada la ictericia. Las etiologías más frecuentes son el acetaminofeno, virus de las hepatitis A (VHA) y B (VHB). Este subgrupo posee una mayor frecuencia de edema cerebral y su sobrevida sin trasplante hepático es de alrededor de 37%; b) Aguda: cuando el desarrollo de encefalopatía aparece entre 8 y 28 días de iniciada la ictericia. Las causas más frecuentes son: virus y fármacos. La sobrevida sin trasplante hepático es de sólo 7 a 10%; y c) Subaguda cuando el desarrollo de encefalopatía aparece entre 5 y 12 semanas de iniciada la ictericia. Las etiologías más frecuentes son: hepatitis no-A, no-E. Estos pacientes poseen una mayor frecuencia de hipertensión portal y de insuficiencia renal y la sobrevida sin trasplante hepático es aproximadamente 14%.

Etiología. La IHF puede resultar de múltiples causas, que incluyen virus, fármacos, tóxicos, cardiovasculares, metabólicas, etc (Tabla 1)1-7. Aunque la etiología viral es la más frecuente13,14, existen variaciones regionales. Por ejemplo, hay estudios que señalan que el paracetamol (acetaminofeno) puede causar hasta 57% de los casos de IHF en algunos países como Inglaterra y recientemente en Estados Unidos1,3.


La etiología de la IHF puede determinarse en 50 a 85% de los casos1-3,8,13,14, lo que permite definir mejor el tratamiento (acetilcisteína en la IHF por acetaminofeno, penicilina en la IHF por Amanita phalloides), el pronóstico (mayor mortalidad, si la causa es por fármacos y hepatitis no A no E), e información familiar, en el caso de una enfermedad hereditaria (enfermedad de Wilson).

a) Hepatitis viral: Aunque la hepatitis aguda viral es una de las principales causas de IHF, menos del 1% de estos casos llegan a presentarse de esta forma3,4,13.

El VHA puede ser causa de IHF en 0,35% de los casos de hepatitis aguda con ictericia, siendo menos del 1-8% del total de los casos de IHF3,6,8. Son factores de riesgo de IHF por VHA una edad >40 años, viajar a áreas endémicas, y pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, principalmente pacientes con infección crónica por VHC15. La sobrevida sin trasplante hepático es 60 a 70%1-3. Se han descrito casos excepcionales de recurrencia post trasplante16.

El VHB causa IHF sólo en 1% de los casos de hepatitis aguda con ictericia3-6. Entre 10 y 15% de los casos de IHF se deberían a VHB, los cuales pueden estar relacionados a VHB mutantes para la región precore17. En inmunosuprimidos, la reactivación de una infección latente por VHB puede desencadenar una IHF3. La pérdida precoz del antígeno de superficie es un factor pronóstico favorable, con una sobrevida de 47%, en comparación a 17% en pacientes con antígeno de superficie positivo18,19. La recurrencia post trasplante es menor que en la enfermedad crónica por VHB3,4. Puede existir una coinfección por VHD, siendo más frecuente en pacientes drogadictos1,3,4.

Es discutible si el virus de la hepatitis C (VHC) es causa de IHF (0-2%): la mayoría de las publicaciones muestran casos aislados20. El virus de la hepatitis E (VHE) tampoco es una causa importante de IHF (0-6%)1,3,7, aunque debe ser considerada en áreas endémicas y durante el tercer trimestre del embarazo, donde la mortalidad puede ser hasta 40%21. El virus de la hepatitis G (VHG) y un reciente virus transmitido por transfusiones (TTV), poseen un rol patogénico muy discutible y parecen estar más relacionados a una exposición a productos sanguíneos, que a IHF per se1. Existen casos de IHF secundarios a virus no hepatotropos como el citomegalovirus, virus herpes simple 1, 2 y 6, virus Ebstein-Barr, virus influenza, adenovirus, virus de Lassa, virus Ebola y algunos otros3,7.

b) Fármacos y tóxicos: La gran mayoría de los fármacos pueden causar un daño hepático agudo, siendo su mecanismo generalmente idiosincrático1,3,4. Sin embargo, el acetaminofeno, cuya toxicidad es dosis dependiente (>10-15 g/día), es la causa más frecuente de IHF por drogas, llegando a ser, según las series, entre el 12-57% de las causas3,6,8. En pacientes alcohólicos o que ingieren fármacos que estimulen el citocromo P450, la dosis requerida para producir IHF es menor3,4.

En países de Europa, como España, se ha encontrado en los últimos años un aumento en la incidencia de IHF por "ecstasy" (3,4 metilendioximetamfetamina), siendo ésta la segunda causa de IHF en pacientes menores de 25 años22. Es importante mencionar que numerosas hierbas medicinales están asociadas con IHF, por lo cual es necesaria una adecuada anamnesis en todos los casos de IHF3.

La Amanita phalloides es un hongo que causa IHF en personas que las ingieren en forma accidental. Existen casos descritos en nuestro país. Su cuadro se inicia 24 h después de ingerir los hongos, con diarrea y dolor abdominal23,24, su diagnóstico es precoz, puede ser tratada con penicilina3,4.

c) Vasculares: La isquemia hepática relacionada con un compromiso cardiovascular (shock, infarto, miocardiopatía, embolia pulmonar), produce una necrosis centrolobulillar con rápida elevación de las transaminasas (>1.000 U/dL)1,4. También la obstrucción al flujo venoso hepático, ya sea por un síndrome de Budd-Chiari de presentación aguda o una enfermedad veno-oclusiva en pacientes con quimioterapia o trasplante de médula ósea1,3. Una obstrucción al flujo a través de los sinusoides hepáticos, secundario a infiltración blástica, amiloidosis, metástasis o síndrome carcinoide, también puede producir una IHF1,4. Es importante señalar que las causas vasculares e infiltrativas son etiologías extrahepáticas de IHF y el trasplante hepático ortotópico (THO) no está indicado en estas condiciones si no se resuelve la causa de la IHF.

d) Metabólicas: La enfermedad de Wilson puede presentarse como IHF y se caracteriza por niveles de bilirrubina >30 mg/dL, debido en parte a la presencia de anemia hemolítica, aumento escaso de la fosfatasa alcalina, generalmente con una relación fosfatasa alcalina/bilirrubina <2, disminución de la ceruloplasmina y presencia de anillos de Kayser-Fleischer1,3,4.

e) Tumores: Algunos tumores como el cáncer de mama, pulmón, melanoma, linfoma y otros, pueden presentarse con un cuadro clínico de IHF, dado por la presencia de isquemia secundaria a la embolización tumoral masiva o por infiltración tumoral, con necrosis e infarto hepatocelular2,3.

Cuadro clínico y tratamiento. La IHF presenta ciertas características que permiten distinguirla de una insuficiencia hepática crónica1-4. Tiene síntomas inespecíficos, como náuseas, vómitos y dolor abdominal que se desarrollan en un paciente previamente sano, agregándose posteriormente ictericia, y un rápido y progresivo compromiso neurológico, dado por encefalopatía hepática1-4. La encefalopatía excepcionalmente puede preceder a la ictericia3. En el examen físico existen ictericia, diferentes grados de encefalopatía, disminución de la percusión hepática (excepto en IHF secundaria a síndrome de Budd-Chiari, tumor o isquemia)4, pudiendo existir ascitis (principalmente en IH subfulminante) y manifestaciones cutáneas secundarias a alteración de la coagulación. Dentro de los exámenes de laboratorio, la medición del tiempo de protrombina es el de mayor utilidad, ya que permite su diagnóstico y es un factor pronóstico de la IHF3-7. También son factores pronósticos la bilirrubina, pH arterial, creatinina, factor V25 y recientemente la proteína Gc (la cual se une y secuestra la actina liberada de los hepatocitos necróticos)1,3. La biopsia hepática por vía transyugular en casos especiales podría tener alguna utilidad3,4.

Durante la evolución de la IHF, se produce generalmente un compromiso multisistémico, el cual le da a la IHF un pronóstico aún más desfavorable:

a) Encefalopatía hepática y edema cerebral: La encefalopatía es de inicio abrupto y progresivo. El grado de encefalopatía tiene importancia pronóstica, de tal manera que pacientes con encefalopatía grado I-II tienen una sobrevida (sin trasplante) de 65-70% en comparación con pacientes con encefalopatía grado IV que poseen una sobrevida menor a 20%1,26. Pese al rol que posee la lactulosa en el tratamiento de la encefalopatía secundaria al daño hepático crónico, no existe ningún estudio que haya demostrado su rol en la encefalopatía que se produce en la IHF1,3.

El edema cerebral es la principal causa de muerte precoz en IHF y ocurre en 75-80% de los pacientes con encefalopatía grado IV3,26. Los posibles mecanismos planteados son la presencia de edema vasogénico y/o citotóxico, secundario a un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que produce un aumento de la presión intracerebral (PIC) y disminución de la perfusión cerebral26. La tomografía axial computarizada es poco sensible para monitorizar y detectar el edema cerebral3,27. Es recomendable utilizar transductores para medir la PIC en casos de encefalopatía grado III-IV3,4. Existen estudios que señalan que los transductores epidurales deberían ser utilizados pese a ser menos exactos que los subdurales, dada su menor morbilidad (infección y hemorragia en 4% vs 20% en los subdurales) y mortalidad (1% vs 4% de los subdurales)28.

Para manejar el edema cerebral debe mantenerse una presión intracerebral <20-25 mmHg y una presión de perfusión cerebral >50-60 mmHg1,2. El tratamiento de una PIC elevada incluye: a) elevar la cabecera a 20°-30° (si la PPC cae a <50 mmHg se debe volver a la posición supina para aumentar el flujo cerebral); b) dado que la hiperventilación puede producir una vasoconstricción e hipoxia cerebral, aún existe controversia sobre su indicación en la IHF1,5. Sin embargo, está aceptado su uso por períodos transitorios; c) bolos de manitol 0,5-1,0 g/kg (no >100 g), administrándolos en 5 min y cada 4 h, manteniendo la osmolaridad plasmática entre 310-320 mOsm/kg 2,3; d) fenobarbital en bolus de 3-5 mg/kg, seguido de infusión continua 0,5-1,0 mg/kg/h cuando el manitol fracasa2,3,6; y e) estudios preliminares señalan que la hipotermia disminuye la PIC y mantiene la perfusión cerebral, sin embargo también inhibe la regeneración hepática, por lo que se requieren estudios prospectivos randomizados para que su utilización sea recomendada1,3. Los pacientes que sobreviven a una IHF con edema cerebral recuperan sus funciones neurológicas, aunque se han descrito casos de pacientes con daño neurológico permanente29.

b) Insuficiencia renal: La falla renal oligúrica, ocurre aproximadamente en 30-50% de los pacientes con IHF. Sin embargo, puede presentarse en 75% de los casos de IHF por acetaminofeno, por un daño tubular directo3-5. El compromiso renal es un factor de mal pronóstico, por lo que debe monitorizarse la función renal con creatinina en forma seriada3. En caso de requerir diálisis, se debería realizar una hemodiálisis arteriovenosa continua para evitar un aumento de la PIC y disminución de la PPC1-3.

c) Sepsis e infección: Las infecciones bacterianas son frecuentes en la IHF, dada la presencia de alteraciones inmunológicas (disminución de la opsonización, déficit de complemento, disfunción de neutrófilos y células Killer). Se presentan en 80% de los pacientes con IHF3,5 y 25% de estos pacientes son excluidos del trasplante hepático por esta complicación. Los focos más frecuentes son el tracto urinario y respiratorio5 y los gérmenes más frecuentes son el estreptococo, estafilococo aureo y la Escherichia coli3. Las infecciones por hongos (fundamentalmente candida) ocurren en 32% de los casos, generalmente durante la segunda semana de hospitalización3,5,30. La infección preoperatoria por aspergillus es la causa más frecuente de muerte por infección post trasplante hepático3,5. El uso de antibióticos de amplio espectro, debe iniciarse a la más mínima sospecha de infección, en espera de los cultivos. A pesar que la descontaminación intestinal disminuye el riesgo de infección por bacilos Gram (-), no existen estudios que permitan recomendar su uso3,5.

d) Alteraciones ácido base y electrolíticas: Al inicio de la IHF puede existir una alcalosis respiratoria secundaria a vómitos e hiperventilación, pero en estadios más avanzados puede desarrollarse acidosis respiratoria1,3,4. Los pacientes con IHF pueden presentar acidosis metabólica, que en el caso del acetaminofeno puede llegar a ocurrir en 30% de los casos, siendo un indicador de mal pronóstico1,3. Además, la acumulación de lactato, producto de la disfunción hepática, favorece la acidosis metabólica3. Las alteraciones electrolíticas más frecuentes son la hipokalemia, que favorece la producción de amonio a nivel renal: hiponatremia, principalmente en la IH subfulminante y que tendría un rol en el aumento de la PIC, e hipofosfatemia, principalmente en la IHF por acetaminofeno, que lleva a una disminución de la oxigenación tisular, alteraciones musculoesqueléticas y progresión de la encefalopatía1-3. También son frecuentes la hipomagnesemia e hipocalcemia3-5.

e) Alteraciones metabólicas: La hipoglicemia ocurre en 40% de los pacientes con IHF, por un deterioro en la gluconeogénesis, depleción del glucógeno hepático y aumento de la insulina circulante3,4. Se requiere un control seriado de ésta, teniendo como objetivo mantener una glicemia sobre 65 mg/dL3. La hipoglicemia puede presentarse en forma precoz, por lo que debe ser considerada al momento de trasladar un paciente con IHF.

f) Alteraciones respiratorias: Se presentan en 30-40% de los pacientes con IHF1,3 y entre sus causas se encuentran la infección, hemorragia intrapulmonar, atelectasias, síndrome de distress respiratorio del adulto, etc3,4.

g) Alteraciones hemodinámicas: Existe una tendencia a una vasodilatación arterial y una circulación hiperdinámica. La inmensa mayoría de estos pacientes requieren una monitorización hemodinámica micro invasiva y el uso de drogas vasoactivas3,6. Dado que existen estudios recientes que han demostrado que la dopamina aumenta el consumo de oxígeno, la epinefrina y norepinefrina podrían ser los vasopresores de elección2,3; sin embargo, faltan estudios prospectivos.

h) Alteraciones de la coagulación: Los pacientes con IHF pueden desarrollar una severa coagulopatía, fundamentalmente por una falla en la síntesis hepática de los factores de la coagulación1,2. El sitio más frecuente de hemorragia es el tracto gastrointestinal1,3. El factor V, dado su vida media corta, ha sido utilizado como factor pronóstico2,3. La plaquetopenia y la coagulación intravascular también pueden ocurrir en la evolución de la IHF. El uso de plasma fresco está indicado sólo en cuadros de hemorragia activa o previo a la realización de algún procedimiento invasivo5,7.

i) Nutrición: Un aporte elevado de carbohidratos puede producir un déficit de tiamina, la cual debe ser aportada en forma profiláctica3. La IHF produce un aumento del estado catabólico, por lo que se requiere un aporte calórico de 35-50 kcal/kg, con 50% de las calorías no proteicas aportadas por lípidos. El aporte de 1 g/kg/día de proteínas permite mantener un adecuado balance nitrogenado2. No hay estudios concluyentes que apoyen el uso de aminoácidos ramificados1,3.

El manejo de los pacientes con IHF requiere un diagnóstico precoz de ésta y de las complicaciones anteriormente referidas. Por la complejidad de esta entidad, los pacientes deben ser manejados en unidades de cuidado intensivo que deben estar a lo menos conectados con un centro de trasplante. Ningún estudio ha demostrado que el uso de corticoides, insulina, glucagón, hemoperfusión con carbón vegetal y prostaglandina, tenga algún beneficio en los pacientes con IHF1,3,6,7.

Trasplante hepático. El trasplante hepático ortotópico (THO) es el avance más importante en el tratamiento de la IHF, y aunque no existen estudios prospectivos, es el único tratamiento que ha mejorado significativamente la sobrevida de la IHF. En muchos casos, la decisión de retrasar el trasplante hepático en espera de una recuperación espontánea sólo aumenta la morbimortalidad del trasplante. Por lo anterior, la decisión de trasplantar un paciente con IHF debe ser tomada por el equipo de trasplante hepático, utilizando su experiencia, la probabilidad de una recuperación espontánea, la disponibilidad de donante y diferentes factores pronósticos (Tabla 2), teniendo claro que ninguno de ellos por sí sólo permite descartar un posible trasplante (Figura 1). Algunos estudios no prospectivos, como los del King’s College Hospital, han señalado que las variables más importantes para predecir el resultado final de la IHF son su etiología, el grado de encefalopatía y la edad del paciente (Tabla 2). Estas variables reflejan la importancia de la severidad del daño hepático y la probabilidad de revertirlo, ya sea espontáneamente o con una terapia específica. Por ejemplo, poseen una mayor sobrevida sin trasplante pacientes entre 10-40 años, cuya etiología sea el VHA, VHB o acetaminofeno y pacientes con encefalopatía grado I-II. Contraindicaciones de un trasplante pueden ser la hipertensión intracerebral refractaria, la hipotensión arterial sistémica refractaria, sepsis, hipertensión pulmonar severa y síndrome de distress respiratorio del adulto23,5,7.


Actualmente hay experiencia en realizar trasplante hepático con donante vivo31. La sobrevida descrita es de 72% a los 5 años, similar a lo descrito en el THO. Sin embargo, aún hay ciertas dudas éticas sobre las posibles complicaciones de los donantes.


Figura 1. Esquema de manejo de Insuficiencia Hepática Fulminante (IHF) en relación a la indicación de trasplante hepático.

 

Nuevas terapias. Dado que la disponibilidad de órganos para trasplante es problemática, la decisión de trasplantar no siempre es fácil y la recuperación hepática espontánea, aunque es difícil de predecir, es posible1-3,6. Por lo tanto, nuevas medidas de soporte se han evaluado aunque, sin embargo, aún faltan estudios controlados y prospectivos que permitan recomendar su uso.

Dentro de ellas, se encuentran los siguientes: a) trasplante hepático heterotópico auxiliar, que consiste en colocar un injerto hepático parcial en espera de una recuperación de la función hepática nativa, la cual evita la necesidad de una inmunosupresión prolongada32; b) sistemas de soporte hepático artificial no biológico, que incluyen la hemoperfusión con carbón vegetal, a través de unidades de diálisis hepáticas, sistemas de recirculación absorbente de moléculas. Algunos estudios no han demostrado beneficio en la sobrevida33,34; c) sistemas de soporte hepático artificial biológico, que consiste en células hepáticas de porcino y humanos (células de hepatoblastoma) colocadas en biorreactores35. Actualmente estamos a la espera de los resultados de los protocolos sobre estas nuevas terapias.

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Correspondencia a: Dr. Jaime Poniachik T. Sección de Gastroenterología Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santos Dumont 999. Santiago de Chile. Teléfono 6788350. Fax 6788349. E-mail: jponiach@ns.hospital.uchile.cl

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