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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.7 Santiago jul. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000700005 

Rev Méd Chile 2002; 130: 745-752

Evolución menstrual y reproductiva
favorable en mujeres adultas, que
presentaron en la adolescencia
trastornos menstruales por
disfunción hipotalámica con
respuesta alterada al clomifeno

Enzo Devoto C, Lucía Aravena C.

Favorable reproductive and
menstrual evolution in women with
hypothalamic dysfunction and lack
of response to clomiphene

Background: Hypothalamic dysfunction is a cause of menstrual disturbances in women, in whom other diseases have been discarded. This condition is characterized by a failure of the GNRH pulse generation system and is associated to psychological and environmental factors. A lack of ovulatory response to the administration of clomiphene can be a sign of bad prognosis in hypothalamic dysfunction. Aim: To report the natural history of patients with hypothalamic dysfunction and a bad or deficient response to the administration of clomiphene. Patients and methods: Fifty patients with hypothalamic dysfunction, that consulted for menstrual disturbances at the age of 15 to 20 years old, were studied. All received clomiphene and 31 had an ovulatory response, 12 had menses without ovulation and 7 did not menstruate. Of these 19 women eleven were interviewed again about their menstrual and reproductive history, after a lapse of 9 to 17 years of loss from follow up. Results: Eight of the eleven women had stressful events during adolescence (going away from family house in 3, starting university studies in 3, migration out of the natal country in one and non competitive physical activity in one). All restarted their menses and eight with active sexual life had spontaneous pregnancies, giving birth from two to five children. Ovulatory cycles were documented in women without active sexual life. Conclusions: In teenagers with hypothalamic dysfunction and menstrual disturbances, a deficient or bad response to clomiphene does not necessarily indicate a bad prognosis in terms of menses or fertility (Rev Méd Chile 2002; 130: 745-52).
(Key Words: Amenorrhea; Clomiphene; Hypothalamic hormones)

Recibido el 7 de enero, 2002. Aceptado en versión corregida el 24 de mayo, 2002.
Sección Endocrinología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico San Borja Arriarán.
Facultad de Medicina (Campus Centro), Universidad de Chile. Santiago de Chile.

El período entre el primer y quinto año de edad ginecológica, entendida ésta como los años en que la mujer está menstruando a partir de la menarquia, se caracteriza por una alta frecuencia de ciclos menstruales irregulares, muchos de ellos anovulatorios, especialmente en los dos primeros años post menarquia, (dos años de edad ginecológica)1. En forma progresiva se va alcanzando regularidad menstrual, de tal manera que a los 5 años de edad ginecológica debería existir eumenorrea y la mayoría de los ciclos ser bifásicos, constituidos por las fases folicular y lútea2-5.

En la adolescencia, período que abarca desde la menarquia a los 10 años de edad ginecológica, o los 20 años de edad si se adopta un criterio cronológico, existen 2 posturas frente al trastorno menstrual. Una, minimiza el problema y sin estudio indica anticonceptivos para "regular la menstruación" y la otra, intenta diagnosticar precozmente cuadros que tienen inicio en este período de la vida, indicando terapia para evitar problemas futuros. Esto pretende evitar por ejemplo, las complicaciones metabólicas y cardiovasculares del síndrome de ovario poliquístico (SOP) o las generadas a nivel endometrial por la anovulación crónica debida tanto al SOP como a las alteraciones funcionales hipotalámicas4.

El SOP y las alteraciones funcionales hipotalámicas son causas frecuentes de amenorrea secundaria (AS) y oligomenorrea anovulatoria6,7. El SOP está presente en un alto porcentaje de adolescentes ya que es un cuadro de inicio perimenárquico y que teniendo su raíz en la pubertad se mantiene crónicamente hasta la vida adulta, siendo excepcional, que un hiperandrogenismo funcional ovárico revierta a la normalidad.

La alteración funcional hipotalámica causa el trastorno menstrual por disregulación de la pulsatilidad del sistema generador de pulsos de hormona liberadora de gonadotrofina (GNRH). Es diagnóstico de exclusión, debiéndose descartar causas orgánicas hipotálamo-hipofisiarias, enfermedades sistémicas, fármacos que actúen a este nivel, otros cuadros endocrinos, ejercicio intenso y trastornos de la conducta alimentaria.

En la adolescencia este factor suprahipofisiario de trastorno menstrual, que Klinefelter y Albrigth comunicaron en 19438 está vinculado a factores psicogénicos y ambientales señalados ya por Reifenstein en 19469. Los hipotálamos "más frágiles" frente a estas variaciones del medio externo e interno se adaptarían a ellos inhibiendo el funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-ovárico (HHO) total o parcialmente, existiendo la posibilidad de reversión a la normalidad10, recuperándose los pulsos de GNRH y gonadotrofinas.

Las neuronas productoras de GNRH son moduladas por hormonas esteroidales y no esteroidales, señales metabólicas, neurotransmisores y neuropéptidos. Estimulantes: catecolaminas, acetilcolina, VIP, TGF alfa. Inhibitorios: GABA, CRF, serotonina, dopamina y neuropéptido Y11,12. El predominio de los sistemas inhibitorios de la actividad del GNRH: aumento de los tonos opioides y dopaminérgico, del CRF y cortisol en el estrés, pueden desencadenar una alteración de la pulsatilidad. Si ésta induce secreción de estrógenos que logre proliferación endometrial, se manifiesta como oligomenorrea anovulatoria o AS con prueba de progesterona (+), llamada disfunción hipotalámica (DH) por Kletzky13 y la OMS en 197614, en la DH generalmente hay respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno (CC). Si la alteración de la pulsatilidad es mayor no se secreta estrógenos, no prolifera el endometrio, la prueba de progesterona es negativa lo que indica insuficiencia hipotalámica, y salvo excepción la respuesta al CC es (-). Estas situaciones no son estáticas sino que pueden evolucionar en uno u otro sentido y en la evolución del cuadro se puede pasar de prueba de progesterona (+) a (-) y viceversa13. De acuerdo a esto, hay 2 formas de alteración funcional hipotalámica según el grado de compromiso funcional de GNRH, la disfunción y la insuficiencia.

A diferencia del SOP, existe escasa información sobre la evolución de las alteraciones funcionales hipotalámicas. Berga (líder en esta área), señala esta carencia y sólo cita un par de series clínicas de seguimiento de este problema10, lo que nos motivó a estudiar este aspecto en un grupo de adolescentes con DH.

El objetivo fue conocer la historia natural de las pacientes adolescentes con DH, con respuesta deficiente o mala al citrato de clomifeno, lo que sugería un mal pronóstico en su futuro menstrual y reproductivo.

MATERIAL Y MÉTODO

Seleccionamos 50 pacientes con anovulación crónica por DH mantenida después del sexto año de edad ginecológica, de las pacientes adolescentes que consultaron por trastorno menstrual en el período 1983-1990, 34 con oligomenorrea anovulatoria y 16 con AS. La definición de oligomenorrea anovulatoria y la documentación de anovulación se realizó de acuerdo al criterio que utilizamos en un trabajo anterior7. Para AS se empleó la definición y método de estudio previamente descrito6. No incluimos en este trabajo la otra forma de alteración funcional hipotalámica, la insuficiencia hipotalámica, debido a que un escaso número de pacientes cumplió con los criterios para su diagnóstico.

La edad x fue 17,7 años (rango 15-20). Las pacientes fueron sometidas a anamnesis, examen físico general, segmentario y ginecológico. Después de un ciclo menstrual espontáneo o inducido por prueba de progesterona (P de P), se les midió: FSH, LH, estradiol, prolactina, DHEA-S, testosterona, TSH y T4 en el día 7 del ciclo. Las determinaciones hormonales se realizaron por RIA en el Instituto de Investigaciones Materno Infantil de la Universidad de Chile (IDIMI) por métodos ya descritos7. Todas las AS tuvieron un estudio morfológico hipotálamo-hipofisiario por TAC.

Diagnosticada la DH, por P de P (+) y la exclusión de otras causas de alteraciones del ciclo menstrual, se les realizó un estudio funcional consistente en:

1. Nueva P de P cuya realización e interpretación se hizo de acuerdo a una publicación previa15.

2. Prueba de CC: la administración de 50 mg de CC por 7 días a partir del 5° día de la menstruación de un ciclo espontáneo o inducido por P de P, tiene por objeto estudiar la integridad del feedback (-) del eje HHO. Este antiestrógeno se liga al receptor de estrógenos, desbloqueando las neuronas productoras de GNRH de la inhibición del estrógeno, generándose una respuesta pulsátil que activa el eje HHO produciendo ovulación. Si el eje HHO se activa determinando desarrollo folicular con secreción de estrógenos, sin lograr ovulación, la paciente presentará flujo rojo espontáneo o inducido por progesterona.

Las pacientes se clasificaron de acuerdo a los resultados de la prueba de CC como 1. respuesta buena: nivel plasmático ovulatorio de progesterona en fase lútea y flujo rojo; 2. respuesta deficiente (D): flujo rojo sin ovulación; 3. respuesta mala (M): sin flujo rojo.

Si no hubo respuesta a la prueba de CC con la dosis indicada, se repitió administrando 100 mg al día por 7 días. Si nuevamente el resultado fue (-) en términos de flujo rojo, se repitió la prueba de progesterona. Si la P de P (+) previa se transformaba en (-) en esta etapa diagnóstica de la investigación (paso de DH a insuficiencia hipotalámica), la paciente se excluía de este estudio. Si la paciente con prueba de CC (-) en términos de flujo rojo respondía a la progesterona, se mantenía el diagnóstico de DH.

Las pacientes fueron tratadas con medroxiprogesterona (MDP) cíclica (10 mg/día desde el día 16 al 27 del ciclo menstrual), apoyo psicológico para evitar alarma excesiva respecto a pronóstico futuro, instrucciones de mantener peso normal, graduar ejercicio y no usar anticoncepción hormonal.

Para establecer la relación entre prueba funcional con CC y el pronóstico evolutivo de su futuro menstrual y fertilidad, se intentó re-evaluar al subgrupo de pacientes con respuesta D y M, años después de abandonado el control (n:19). Se les solicitó telefónicamente o por carta una entrevista para conocer la evolución del cuadro de DH diagnosticado en la adolescencia. Las pacientes que fueron ubicadas y que aceptaron entrevistarse (n:11), fueron interrogadas sobre historia menstrual, fertilidad (embarazos, partos), planificación familiar y acontecimientos vitales o emocionalmente significativos de este período. A las pacientes eumenorreicas sin hijos, se les estudió ovulación midiendo progesterona plasmática el día 22 de su ciclo menstrual espontáneo y se estimó como valor ovulatorio una progesterona plasmática igual o superior a 4 ng/ml7.

RESULTADOS

En la Tabla 1 se observa que en 62% (n=31) el CC generó ovulación y flujo rojo y en 36% (n=19) la respuesta fue deficiente o mala. En los casos de mala respuesta, el nivel promedio de estradiol del día 22 del ciclo tratado con CC fue muy inferior a las cifras promedio de las pacientes con respuesta deficiente o buena. Las pacientes con mala respuesta al CC presentaron un trastorno menstrual más severo, aumentando los casos de AS a 10% en las pacientes con buena respuesta, a 50% cuando hay respuesta deficiente y 100% cuando hay mala respuesta. Las pacientes con buena respuesta a CC presentaron niveles de estradiol basal más elevadas que aquellas con respuesta D o M, 87 versus 38 y 39 pg/ml (Tabla 1).


De las 19 pacientes con respuestas deficientes y malas, se logró ubicar a 11, cuyas características clínicas durante la adolescencia se presentan en la Tabla 2. Destaca que 8 de 11 pacientes tuvieron eventos vitales con significativo impacto psicológico al inicio de la AS. Tres casos vinculados a migración dentro del país, y una migración externa. En otros 3 casos, la AS se inició al ingresar a primer año de universidad sin dejar el hogar paterno, en 2 de ellas precedidas por oligomenorrea anovulatoria en sus estudios de enseñanza media. En el aspecto emocional, el grupo compartía una elevada autoexigencia a nivel de resultados en sus estudios y en toda actividad que emprendían.


Ninguna paciente presentó trastornos de conducta alimentaria, cuadros psiquiátricos, ingesta de fármacos que alteren el eje HHO o accidentes vitales mayores (separación de progenitores, muerte de familiar significativo, etc.).

La mayoría de las pacientes tenía un peso normal o normal bajo, y aunque privilegiaban la delgadez moderando la ingesta calórica, no realizaban dietas exageradamente restrictivas. La mayoría no distribuía adecuadamente la ingesta durante el día, omitiendo frecuentemente desayuno y almuerzo.

En lo referente al ejercicio físico, la mayoría practicaba en forma permanente gimnasia o actividad deportiva no competitiva, sin llegar a los niveles de gran intensidad documentados en la génesis de la amenorrea del ejercicio16,17. Una paciente pasó de oligomenorrea anovulatoria a AS al iniciar y mantener el ritmo de ejercicio ya señalado para la generalidad del grupo.

Dos pacientes que durante la terapia con MDP se hicieron progesterona (-), recibieron por un período de 1 año estrógenos más MDP cíclica. Al suspender esta terapia se comprobaron ciclos eumenorreicos ovulatorios por 3 y 4 meses respectivamente, luego de lo cual apareció AS prueba de progesterona (+). Se les mantuvo menstruando regularmente con MDP cíclica mientras estuvieron en control.

De los resultados de las entrevistas realizadas, en promedio, 14 años después de abandonar control (Tabla 3) llama la atención que luego de la suspensión de terapia, 100% de las entrevistadas refirió eumenorrea que se ha mantenido hasta ahora. Hizo excepción un caso que estando eumenorreica y con el antecedente de un embarazo espontáneo con parto normal, sufrió un accidente automovilístico en el que resultó indemne, pero que significó el fallecimiento de 2 amigos, luego de este evento presentó AS progesterona (-) y un cuadro depresivo ansioso. Recuperada con psicoterapia y tratamiento antidepresivo reinició ciclos menstruales y presentó un nuevo embarazo espontáneo.


En lo pertinente a fertilidad, fue excelente en las 8 expuestas a embarazo y en las 3 no expuestas se documentó ciclos ovulatorios. El total de las pacientes había egresado de educación superior o enseñanza profesional, y se encontraban realizando un trabajo estable y satisfactorio desde que abandonaron control.

DISCUSIÓN

Las pacientes que presentan un trastorno de la pulsatilidad del GNRH comprenden un amplio espectro que va desde la disfunción a la insuficiencia de la secreción de este péptido liberador de gonadotrofinas. En la DH hay una frecuencia de pulsos incapaz de provocar ovulación, pero que genera desarrollo folicular y generación de estrógenos con respuesta de flujo rojo a la prueba de progesterona. Un mayor compromiso de la pulsatilidad impide la secreción de estrógenos y determina una respuesta (-) a la progesterona o insuficiencia hipotalámica13. Nuestras 50 pacientes estudiadas presentaban una DH. Como estudio funcional del eje HHO, el uso de CC determinó un alto porcentaje de respuesta ovulatoria con un nivel de progesterona plasmática adecuada para fase lútea normal. Si bien no se conoce totalmente el mecanismo de acción de este antiestrógeno, se cree que aumenta la frecuencia de los pulsos del GNRH y la actividad biológica de las gonadotrofinas liberadas. El 62% de pacientes que logró ciclos ovulatorios hace suponer que estas pacientes tienen un menor compromiso del sistema del GNRH, el que fue corregido por el CC18. Diversos autores han relacionado el euestrogenismo clínico y de laboratorio con la prueba de progesterona (+) y respuesta ovulatoria al CC. Hull y Jacobs19, encontraron que con menos de 41 pg/ml de estradiol basal muy raramente hay respuesta ovulatoria al CC, hecho observado en nuestras pacientes con respuesta deficiente o mala a este antiestrógeno. En el grupo con buena respuesta al CC los valores de estradiol en fase lútea son más altos que en un ciclo normal, lo que se interpreta como la sumatoria del estradiol producido por el cuerpo lúteo más la de otros folículos que se han desarrollado bajo efecto del CC20.

Las pacientes con respuesta deficiente y mala al CC tendrían un mayor compromiso del generador de GNRH, lo que se expresó clínicamente por mayor frecuencia de AS en estos grupos y menor valor plasmático basal de estradiol. Esta mayor alteración funcional hipotalámica podría indicar un pronóstico futuro más negativo de la función menstrual y reproductiva.

El ubicar un importante porcentaje de estas pacientes años después de abandono de terapia y control, nos permitió conocer la historia natural de la DH presentada en la adolescencia.

Ocho de 11 pacientes contractadas tuvieron en la adolescencia características psicosociales que ya fueron adelantadas por los creadores del concepto de amenorrea hipotalámica o psicogénica21. Las crisis vitales, desde el abandono de la casa paterna por motivo de estudio o trabajo, hasta las situaciones más graves como reclusión en campos de concentración en situaciones bélicas, han sido referidos como desencadenantes de AS por Drew22, iniciándose el trastorno menstrual antes que se comprometiera el estado nutritivo o se realizara agobiador trabajo físico. Las 11 pacientes presentaron un IMC normal, un grado de actividad física no correspondiente al vinculado a la amenorrea de ejercicio, ausencia de trastornos psiquiátricos, de la conducta alimentaria, y no estuvieron sometidas a graves eventos vitales. Esto concuerda con lo señalado por numerosos autores21,23-27 quienes concluyen que el enfrentamiento inadecuado al estrés psicológico y metabólico de la vida diaria es factor determinante de patología en algunas mujeres. Será fundamental conocer cómo procesaron a nivel cognitivo y emocional los cambios endógenos y del medio ambiente, lo que determina en algunas mujeres una alteración psiconeuroendocrina resultante en alteración funcional hipotalámica.

Las características psicológicas y nutricionales de nuestras pacientes podrían explicar una mala tolerancia al estrés, por ejemplo abandono del hogar paterno, ingreso a la universidad, etc., y por otra parte, sensibilidad a variaciones del ingreso y del gasto energético. La mayoría de nuestras pacientes omitían 2 comidas diarias, lo que significa señales metabólicas aferentes asincrónicas a nivel hipotalámico de aminoácidos excitatorios, glucosa etc., o presentaban mala tolerancia al aumento de un ejercicio físico no excesivo, como ocurrió en un caso cuya AS se desencadenó al iniciarlo.

La naturaleza dinámica de las alteraciones funcionales hipotalámicas se ve reflejada en pacientes que respondiendo previamente a la progesterona, transitoriamente dejaron de hacerlo por una evolución a insuficiencia hipotalámica, esto motivó su terapia con estrógenos + MDP, recuperando posteriormente la respuesta a la progesterona lo que indica que volvieron a la etapa de DH.

El tratamiento consistió en apoyo psicológico, tranquilizarlas respecto a la naturaleza benigna de su enfermedad, favorecer la mantención de normalidad del peso, moderación en actividad física y evitar fármacos disruptores del eje HHO, entre ellos los anticonceptivos orales (ACO), recomendación también formulada por Yen25. La administración cíclica de MDP mantuvo la regularidad menstrual y evitó los peligros del desbalance estrógeno-progesterónico a nivel endometrial. La acción progesterónica también podría haber ejercido un efecto positivo para iniciar una descarga de FSH y mejorar la foliculogénesis del ciclo siguiente28.

Comprobamos en la entrevista, realizada años después de la suspensión del tratamiento, que la evolución menstrual y de la fertilidad habían sido excelentes en la generalidad de las pacientes. Este hecho se manifestó en 100% de eumenorrea y de fertilidad en las expuestas a embarazo y la demostración de ciclo ovulatorio en las no expuestas.

Los 9 años promedio de edad ginecológica y los 25 años promedio de edad cronológica al iniciar la eumenorrea espontánea en las pacientes que habían abandonado control y estaban sin tratamiento, podría hacer plantear que en alguna de ellas se hubiese requerido un mayor período madurativo del eje HHO para llegar a un ciclo bifásico, pero dadas las características psicológicas de estas pacientes, nos inclinamos a pensar que se trató de una evolución hacia la recuperación espontánea de la DH. Este hecho se ha señalado en alteraciones funcionales hipotalámicas causante de AS en un rango entre 50 y 75%10,18,21.

Posiblemente estas pacientes portadoras de lo que Berga llama un "hipotálamo frágil"10 accedieron a otra etapa vital, graduación, maduración psicológica, aceptación de límites a las aspiraciones, trabajo y matrimonio gratificador, con lo cual el aspecto psicológico y las variaciones energéticas dejaron de gatillar la alteración psiconeuroendocrina y se posibilitó la recuperación funcional ad integrum del compartimento hipotalámico del eje HHO. Un caso enfrentado a un grave estrés (participación en accidente automovilístico con fallecimiento de amigos) pasó de la normalidad a la insuficiencia hipotalámica, revirtiendo posteriormente a la eumenorrea y fertilidad, demostrando cómo la alteración neuroendocrina que produce el estrés lleva a alteraciones funcionales hipotalámicas29,30. Tradicionalmente la alteración funcional hipotalámica se ha interpretado como ruptura de un equilibrio químico en las neuronas peptidérgicas del núcleo arcuato, en que habría o un déficit de neuropéptidos y neurotransmisores estimuladores o un exceso de los inhibidores29,31. Actualmente es posible también plantear el rol que jugaría la plasticidad del SNC en la génesis y evolución de este cuadro31. Debido a estímulos del ambiente o endógenos, e influencias hormonales (estradiol-cortisol), podrían establecerse a nivel hipotalámico conexiones sinápticas entre cuerpos celulares, dendritas y axones adecuadas o inadecuadas. Una plasticidad inadecuada llevaría a un cambio morfofuncional que conduciría a la alteración funcional hipotalámica, restablecidas las aferencias de estímulos adecuados se reorganizaría el sistema de conexiones y equilibrios químicos inadecuados, evolucionando el cuadro hacia la normalidad.

En conclusión, el estudio y seguimiento de un grupo de adolescentes cuyo trastorno menstrual se debía a una alteración funcional hipotalámica, demostró que una prueba funcional alterada en ese período de la vida como ocurrió con la prueba de CC, no implica necesariamente un mal pronóstico en el futuro menstrual y reproductivo. La elevada frecuencia de casos con este trastorno hipotalámico que se recuperan espontáneamente, debe ser considerada para informar y tranquilizar a la paciente y su familia, y en las decisiones terapéuticas que se adopten, por ejemplo, proscribir el uso de ACO que podrían bloquean la evolución hacia la normalidad.

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Correspondencia a: Dr. Enzo Devoto C. Las Tranqueras 280, Las Condes. Santiago de Chile.
E-mail: edevoto@vtr.net