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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.7 Santiago jul. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000700013 

Rev Méd Chile 2002; 130: 798-802

Aplasia medular
asociada al uso de ticlopidina

Carolina Ruiz B1, Tatiana Monroy A2, Nelson Montaña N,
Pilar Lora L, Rubén Lamich B, Alejandro Valderrama R.

Bone marrow aplasia associated to the use of ticlopidine.
Report of one case

We report a 58 years old male that developed a bone marrow aplasia associated to the use of ticlopidine, prescribed after coronary artery stenting. The patient developed a pneumonia as a complication. He was admitted to the Intermediate Treatment Unit, receiving wide spectrum antimicrobial therapy and a granulocyte colony stimulating factor (Neupogen(r)) with favourable response. Ticlodipine is an effective anti-platelet agent, but has serious hematological and other side effects. Its prescription requires a close follow up and search for complications (Rev Méd Chile 2002; 130: 798-802).
(Key Words: Bone marrow, diseases; Granulocyte-macrophage colony-stimulating factors; Ticlopidine)

Recibido el 8 de enero, 2002. Aceptado el 14 de marzo, 2002.
Unidad de Tratamiento Intermedio, Hospital Barros Luco Trudeau.
1 Becada de Medicina Interna, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Santiago de Chile.
2 Becada de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

La ticlopidina es un agente antiagregante plaquetario usado en la profilaxis de los eventos aterotrombóticos, especialmente para prevenir la trombosis post colocación de stent1,2. Se han descrito diversos efectos adversos de este fármaco, desde efectos gastrointestinales1,3 sin mayor relevancia, hasta efectos hematológicos que pueden llegar a ser fatales3,4, como neutropenia, púrpura trombótico trombocitopénico y, especialmente, aplasia medular. A continuación presentaremos un caso de aplasia medular asociado al uso de ticlopidina, en un paciente varón de 58 años a quien se le indicó este fármaco tras la implantación de un stent en la arteria coronaria descendente anterior.

CASO CLÍNICO

Paciente masculino de 58 años, con antecedentes de cardiopatía coronaria y bloqueo auriculoventricular completo, usuario de marcapasos definitivo desde hace 4 años. En junio de 2001 se le realizó una angioplastia con implantación de stent por una lesión severa de la arteria coronaria descendente anterior, indicándose posteriormente ticlopidina (2 comprimidos de 250 mg por día).

Consultó a fines de julio de ese año en el Servicio de Urgencia del Hospital Barros Luco-Trudeau por un cuadro de 15 días de evolución, caracterizado por tos productiva, fiebre (40°C), calofríos, dificultad respiratoria y gran compromiso del estado general. Al examen físico destacaba una polipnea moderada, fiebre (38,3°C), ruidos pulmonares húmedos; sin adenopatías ni visceromegalias. Dentro de los exámenes de ingreso se pesquisó una pancitopenia severa (Hcto 30%, recuento GB 300/mL, Rcto de plaq de 8000/mL) y una radiografía de tórax que mostraba cardiomegalia e infiltrados bibasales. Se hospitalizó para estudio y manejo, trasladándose a la Unidad de Tratamiento Intermedio. Diagnósticos de ingreso: 1) Pancitopenia severa, 2) Neutropenia febril, 3) Bronconeumonía, 4) Cardiopatía coronaria, 5) Bloqueo auriculoventricular completo. Marcapasos definitivo.

Se inició el estudio de la pancitopenia, se realizó un mielograma, y se efectuó una búsqueda exhaustiva de algún factor causal de la pancitopenia. Sin antecedentes laborales, familiares o toxicológicos; dentro de los antecedentes farmacológicos, utilizaba nitritos orales previo a la angioplastia (isosorbide), y posterior a ésta sólo ticlopidina, que se suspendió al ingreso. Se revisó la ficha antigua del paciente, encontrándose un hemograma normal de junio de 2000 (último hemograma previo a la hospitalización actual).

En secreción bronquial se aisló Aspergillus fumigatans, Candida albicans y Staphiloccus aureus. Se manejó con anfotericina B, vancomicina, cefotaxima y amikacina.

El mielograma mostró una médula ósea desértica, con algunos elementos celulares aislados y sin blastos. Se indicó filgrostim (Neupogenâ), 300 mg sc cada 12 h por 10 días. Evolucionó lenta pero favorablemente, con buena hemodinamia y descenso de la curva febril. Los hemogramas seriados mostraron poca respuesta medular inicial (Tabla 1), requiriendo además del Neupogenâ, transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas, luego de 2 semanas se observó un incremento en el recuento de las tres series. Dada la evolución favorable y la mejoría hematológica, el 24/8/01 fue dado de alta. Se ha controlado en el policlínico de hematología del hospital. Los hemogramas posteriores al alta han evidenciado recuperación medular parcial (Tabla 1).


COMENTARIO

La ticlopidina es un antiagregante plaquetario que inhibe la agregabilidad y la adhesividad inducida por ADP (Adenosin Difosfato, liberado por los eritrocitos)1,5; además inhibe la agregabilidad inducida por colágeno, ácido araquidónico, factor de agregación plaquetaria y trombina6. Este fármaco inicialmente se utilizó para la prevención secundaria del accidente vascular encefálico en pacientes que no respondían a la aspirina o que eran intolerantes a ésta, demostrándose más tarde que también era efectivo para la prevención de eventos trombóticos a nivel periférico y cardíaco2. Hechos recientes han demostrado que este fármaco es particularmente efectivo en prevenir la trombosis de los stents coronarios, constituyendo una de sus principales indicaciones en la actualidad1,2. La ticlopidina tiene una buena absorción oral, se metaboliza en el hígado y se excreta un 60% por la orina3. Un metabolito sería el responsable de su acción farmacológica1. Los niveles plasmáticos son significativamente mayores en paciente con disfunción hepática renal y en ancianos. En estos últimos, disminuye la taza de metabolización, aumentando el riesgo de efectos secundarios3.

La ticlopidina tiene una eficacia similar a la aspirina en la prevención de los eventos trombóticos, pero tiene mayores efectos secundarios, siendo algunos potencialmente fatales1. Los efectos secundarios más frecuentes son los gastrointestinales: diarrea, naúseas, vómitos, dispepsia (30-50%)1,3; seguidos por alteraciones dermatológicas (rush cutáneo en 5,1% de los pacientes) y en menor proporción por alteraciones a nivel del sistema nervioso central (convulsiones en 1,1% de los pacientes), hepático (alza enzimática en 1%) y hematológicas4. Los efectos secundarios más severos del uso de la ticlopidina son los hematológicos. Un 2,1% de los usuarios desarrolla neutropenia, encontrándose neutropenia severa en 0,9%1. Se han descrito casos de púrpura trombótico trombocitopénico, anemia hemolítica, trombocitopenia y aplasia medular3; esta última puede estar precedida por neutropenia7.

La aplasia medular, si bien es una reacción adversa poco frecuente del uso de ticlopidina, es una complicación severa e incluso letal, por los procesos sépticos secundarios2. En la mayoría de los casos que revisamos, así como en el presentado, los pacientes debutaron con complicaciones infecciosas2,6-11, aislándose gérmenes en la minoría de ellos.

Taher et al, realizaron una revisión bibliográfica en el año 2000, encontrando sólo 20 casos publicados de aplasia medular secundaria a ticlopidina. La edad promedio de los pacientes fue de 70 años, la aplasia se diagnosticó en promedio a las 10,6 semanas después del inicio del tratamiento, la mortalidad fue 35% (7 casos)3.

Aún no se conoce bien la patogenia de la aplasia medular por ticlopidina, se ha postulado que podría tratarse de un efecto dosis dependiente en individuos con cierta susceptibilidad genética, o de una reacción de tipo idiosincrática mediada por un mecanismo inmune2,3. Estudios in vitro en cultivos de médula ósea, en los que se exponía a los precursores hematológicos a concentraciones crecientes de ticlopidina, han evidenciado una disminución de las unidades formadoras de colonias mieloides (GM-UFC). Esto sugiere una toxicidad directa de la ticlopinina sobre la médula ósea, apoyando la idea que el mecanismo sea una reacción tipo dosis dependiente más que una reacción idiosincrática2,3,6. En estos estudios además se concluye que es la ticlopidina y no un metabolito de ésta la causante de la aplasia2. Se ha postulado que la ticlopidina podría inhibir el desarrollo de GM-UFC al aumentar la síntesis de prostaglandina E13,6.

En la literatura se describen varias alternativas terapéuticas para el manejo de esta complicación, siendo fundamental descontinuar el uso de la ticlopidina2,3,6-13. Se han utilizado esteroides2,6,7,12, inmunosupresores2, andrógenos11, inmunoglobulinas8, eritropoyetina8, GM-CSF y G-CSF2,3,7,8,12; hasta el momento ninguno de estos tratamientos ha demostrado ser claramente efectivo. En algunos de los casos revisados por nosotros sólo se manejó a los pacientes con suspensión de la ticlopidina y antibioterapia empírica de amplio espectro9,10,13.

En el caso actual, además de las medidas de soporte y de la antibioterapia, se utilizó Neupogenâ (G-CSF), sin un claro efecto beneficioso. Se utilizó Neupogenâ desde el 1 al 11 de agosto, pero el recuento de neutrófilos empezó a normalizarse a partir del 14 de agosto (Figura 1). En la literatura que se revisó, aún no existe claridad sobre el beneficio del uso de este fármaco; se describen casos con buena respuesta, pero otros en que pese a su uso la aplasia persiste, e incluso con consecuencias fatales.


Figura 1. Evolución del recuento de leucocitos desde la suspensión de la ticlopidina.
* post alta.
Se utilizó Neupogen(r) desde el primero al once de agosto.

En suma, la ticlopidina es un agente antiplaquetario efectivo, pero puede asociarse a efectos secundarios hematológicos serios y potencialmente letales1. Esto debe tenerse presente antes de prescribirla, teniendo especial cuidado en aquellos pacientes que presenten cierto grado de disfunción hepática, renal o en ancianos3. Tras prescribir esta droga, debe advertirse al paciente sobre los síntomas y signos de complicación hematológica (sangrado, infecciones a repetición, etc), reiterando la importancia de la consulta precoz4. Además se recomienda la monitorización con hemograma desde la segunda semana de tratamiento, cada dos semanas, hasta el tercer mes4.

Si bien no se hace mención en la literatura que revisamos, consideramos que es fundamental el tratamiento de soporte de estos pacientes, al igual que en cualquier caso de aplasia, es decir el inicio precoz de antibioterapia de amplio espectro, el uso correcto del aislamiento, etc. Consideramos que este fue un punto fundamental en la buena evolución de nuestro paciente.

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Correspondencia a: Dr. Alejandro Valderrama Rodríguez, Jefe Unidad Tratamiento Intermedio (UTI), Hospital Barros Luco-Trudeau. Teléfonos: 3948777-3948778, Fax: 5514429. Gran Avenida 3204, San Miguel, Santiago.