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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.9 Santiago sep. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000900012 

Rev Méd Chile 2002; 130: 1037-1042

Neuropatía por disulfiram.
Comunicación de tres casos clínicos

Jorge A Bevilacqua, Mario Díaz S, Violeta Díaz T,
Carlos Silva R, Manuel Fruns Q.

Disulfiram neuropathy.
Report of three cases

Disulfiram is widely used for aversive treatment of alcoholism. Although it is well tolerated in most patients, one in 15,000 patients will develop peripheral neuropathy every year, which is frequently misdiagnosed as alcoholic neuropathy. Disulfiram neuropathy can be mild or severe, depending on diverse factors such as time of exposure and the dosage. Most patients will present with a motor-sensory neuropathy of the lower limbs, which tends to improve as disulfiram administration ceases, however some cases may remain with permanent sequelae. We report the clinical, laboratory and electrophysiological features of three patients who developed disulfiram neuropathy during treatment of alcoholism. Recovery was incomplete at 8 weeks after treatment cessation in all of them. No other findings justified the clinical features described in these patients. Considering the incidence of alcoholism and the wide use of disulfiram treatment in Chile, we suggest that disulfiram neuropathy is being underdiagnosed. We also stress the fact that disulfiram neuropathy could be avoided by using lower doses (Rev Méd Chile 2002; 130: 1037-42).

(Key Words: Alcohol related disorders; Disulfiram; Drug toxicity; Neuropathies)

Recibido el 11 de abril, 2002. Aceptado el 24 de junio, 2002.

Departamento de Neurología y Neurocirugía, Hospital Clínico Universidad de Chile, José Joaquín Aguirre. Programa de Morfología. ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Desde que se describieran los efectos terapéuticos de disulfiram (DSF) en pacientes alcohólicos, hace más de cincuenta años1,2, esta droga ha sido utilizada ampliamente como terapia de rechazo al alcohol etílico. La incidencia de efectos tóxicos relacionados con el uso de DSF es relativamente baja, sin embargo, de presentarse, éstos son potencialmente fatales3. Entre los efectos tóxicos que DSF puede producir están descritos hepatitis, en algunos casos mortal (1:30.000 pacientes al año)3,4, estado confusional y encefalopatía4,5, alteraciones del comportamiento3, disfunción de los ganglios basales6, neuritis óptica y neuropatía periférica3,5,7,8, los que con excepción de la hepatitis serían efectos dosis dependientes3,8-10.

La neuropatía por DSF fue comunicada en 1953 por Charatan11, aunque Child y cols habían aludido a la misma ya en 195112. Diversas comunicaciones clínicas y experimentales se han ocupado de esta entidad, y si bien no hay certeza absoluta sobre la fisiopatología del fenómeno, actualmente está relativamente bien definida5,8,13-15. Se cree que el fármaco causa una axonopatía por alteración en el citoesqueleto neuronal, lo que afecta el transporte axonal y determina en consecuencia una neuropatía dependiente de la longitud de la fibra3,10,16,17.

El presente trabajo tiene por objeto comunicar tres casos de neuropatía por DSF en nuestro medio, lo que adquiere relevancia si consideramos el alto índice de alcoholismo en nuestra población y el uso generalizado del tratamiento con DSF para su manejo18; y advertir sobre la necesidad de una adecuada evaluación neurológica previa y durante el curso de un tratamiento con este fármaco, para detectar tempranamente sus efectos adversos y evitar sus potenciales consecuencias a largo plazo.

CASOS CLÍNICOS

En la Tabla 1 se resumen los datos epidemiológicos, clínicos y de laboratorio más sobresalientes de los casos presentados.

Caso 1. Varón de 19 años con antecedentes de embriaguez patológica de un año de evolución, sin otros antecedentes mórbidos ni exposición a tóxicos. Inició tratamiento de su etilismo con DSF 500 mg/día oral, no recibió otros fármacos. A las 12 semanas de iniciado el tratamiento consultó por parestesias y disminución de la fuerza en extremidades inferiores. El examen neurológico en esa oportunidad destacaba debilidad de grado leve a moderado, predominantemente distal y arreflexia de extremidades inferiores. No había otros hallazgos semiológicos anormales. La EMG y la VCN mostraba una polineuropatía de extremidades inferiores, sensitivo-motora, axonal y simétrica. Había ausencia de los potenciales surales, con una disminución de la amplitud de los potenciales motores y ausencia de onda H. La electromiografía daba cuenta de actividad denervatoria en ambos músculos tibiales anteriores. El LCR era normal, así como otros exámenes de laboratorio (Tabla 1). Una RNM de columna lumbar no mostró alteraciones. Se indicó suspender el uso de DSF, observándose una regresión sintomática parcial progresiva del cuadro. Ocho semanas después, sólo persistía abolición de los reflejos aquilianos sin otros hallazgos semiológicos.

Caso 2. Varón de 20 años que consultó en mayo de 2000 con historia de alcoholismo, bulimia y síndrome depresivo. Había recibido tratamiento con DSF 500 mg/día oral durante 7 meses, tomaba además fluoxetina 20 mg/día y tioridazina 25 mg/día. Al momento de consultar llevaba 3 semanas de evolución de un cuadro con dolores fulgurantes en las extremidades inferiores durante las noches y paraparesia progresiva. Este cuadro había sido inicialmente tratado con naloxona 50 mg/día y carbamazepina 100 mg/día, sin respuesta. Al examen clínico presentaba debilidad distal en ambas extremidades inferiores, con un marcado predominio en la musculatura extensora del pie. No podía caminar en puntillas o talones. No había alteraciones sensitivas, ni se evidenciaba atrofia muscular. Los reflejos miotáticos estaban exaltados, pero no había hiperreflexia. El resto del examen físico era normal. El estudio electrofisiológico mostraba una polineuropatía axonal motora de extremidades inferiores, con disminución de la velocidad de conducción en nervios tibiales y peroneos comunes bilateralmente, mayor 10%. La amplitud de los potenciales motores estaba disminuida. Las ondas F no se detectaban. La EMG mostraba signos denervatorios con patrón neuropático en los músculos tibiales anteriores bilateralmente. Una RNM de columna vertebral dorso-lumbar sólo mostraba una discopatía regresiva L2-L3. Otros exámenes complementarios resultaron normales (Tabla 1). Siete meses después de iniciado el tratamiento, se suspende el uso de DSF y es tratado sintomáticamente. El paciente presentó una evolución regresiva de los síntomas, con desaparición de los dolores fulgurantes y recuperando parcialmente la fuerza de extremidades inferiores al cabo de 8 semanas.

Caso 3: Varón de 46 años de edad con antecedentes de 20 años de etilismo y síndrome depresivo. Recibió tratamiento con diazepam 10 mg/día y DSF 500 mg/día por vía oral durante los 6 meses previos a la consulta. Al mes de iniciado el tratamiento, comenzó con parestesias de extremidades inferiores. Cinco meses más tarde consultó aquejado de marcada debilidad en extremidades inferiores, con dificultad para deambular. Al examen físico presentaba paraparesia grave asimétrica, de predominio distal izquierdo, con abolición de reflejos miotáticos en ambas extremidades inferiores. Su marcha era inestable, con ataxia leve de tronco y steppage en el pie izquierdo. Presentaba además temblor fino en extremidades superiores. Se observaba discreta atrofia de la musculatura distal de las extremidades inferiores, especialmente del compartimiento anterior de la pierna izquierda. La sensibilidad era normal. El estudio electrofisiológico realizado a los 5 y medio meses de iniciado tratamiento con DSF, mostraba una polineuropatía axonal, sensitivo-motora severa, con amplitudes disminuidas en nervios surales bilateralmente y conducción motora distal de nervios peroneos ausente en registro de músculo pedio y severamente disminuida en músculo tibial anterior. Los reflejos H estaban ausentes bilateralmente. La EMG mostraba denervación activa y signos de regeneración parcial en músculos tibiales anteriores bilateralmente y gemelo izquierdo. El LCR y los exámenes complementarios fueron normales (Tabla 1). En ese momento se suspende el uso de DSF y se indica tratamiento con diazepam y amitriptilina.

A los 4 meses de suspendido el DSF se observó una regresión importante, pero no completa de la paraparesia, no había alteración sensitiva. Los reflejos miotáticos estaban presentes a nivel rotuliano y persistían ausentes los aquilianos. Un estudio electrofisiológico de control no mostraba cambios significativos.

Evaluado al año de suspendido el DSF, persistía cierto grado de inestabilidad de la marcha. No había paresias ni alteración sensitiva, no había otras alteraciones en el examen neurológico. El paciente estaba abstinente, sin medicación. Se había reintegrado a su trabajo normal.

DISCUSIÓN

En los tres casos, el inicio del tratamiento con DSF guarda una clara relación temporal con el comienzo de la neuropatía. En el mismo sentido, la ausencia de síntomas previos, así como la remisión del cuadro al suspender el tratamiento, apoyan la relación causal entre DSF y las manifestaciones clínicas de los pacientes. Es importante destacar la ausencia de sintomatología previa al uso de DSF, ya que el alcohol puede causar una neuropatía periférica de características muy similares a la causada por DSF8,17. En los casos 1 y 2, la magnitud de la ingesta alcohólica, la brevedad del cuadro y el buen estado nutricional de los pacientes, hacen improbable un daño por el alcohol suficientemente importante como para producir neuropatía; sin embargo en el caso 3, esta posibilidad era patente. De acuerdo al trabajo de Frisoni y Di Monda8, en donde se sugiere una pauta para el diagnóstico diferencial entre las neuropatías alcohólica y la producida por DSF, los 3 casos presentan las características de la segunda. Los datos más trascendentes para establecer esta distinción son: la ausencia de manifestaciones previas al uso del fármaco, la rapidez con la que se establecen los síntomas, con progresión más rápida en el caso del DSF, y la ausencia de otras manifestaciones sistémicas de la toxicidad por alcohol8.

La dosis y el tiempo de exposición a DSF, son los factores que mejor se relacionan con la gravedad de los síntomas y con el pronóstico de los pacientes afectados. Esto ha sido estudiado con cierto detalle por Palliyath y cols14, quienes evaluaron la VCN en grupos de pacientes alcohólicos crónicos, antes y después de recibir placebo, 125 mg ó 250 mg oral de DSF al día. En este estudio, los pacientes fueron evaluados periódicamente por un lapso de 6 meses, concluyendo que el efecto de DSF sobre la conducción nerviosa depende de la dosis y la duración del tratamiento. En dicho trabajo se demuestra que con 125 mg al día de DSF oral no hay alteraciones clínicas ni electrofisiológicas, pero que con 250 mg al día de DSF oral, la VCN se ve alterada, incluso en ausencia de manifestaciones clínicas. Consecuentemente los autores abogan por el uso de dosis inferiores a 250 mg diarios del fármaco en el tratamiento del alcoholismo crónico, lo que se ve reforzado por el hecho de que todos los casos de neuropatía reportados, ocurren con dosis iguales o mayores a 250 mg diarios3,8,11,13,19. En este sentido nuestros casos corroboran esa información, ya que los 3 pacientes recibieron dosis de DSF de 500 mg diarios. Respecto del inicio de los síntomas en los pacientes aquí descritos, no hay diferencias a lo comunicado por otros autores3,5,8,13, presentándose entre 1 a 3 meses del comienzo del tratamiento en la mayoría de los casos; sin embargo se destaca el hecho que en el caso 3, el paciente continuó su terapia por 5 meses luego de las primeras manifestaciones clínicas de su neuropatía. Esto podría guardar relación con la severidad del cuadro y la lentitud de la recuperación en este paciente. Los casos 1 y 2 fueron de curso más benigno y mejor recuperación, lo que podría corresponder con la suspensión inmediata de la terapia al aparecer los síntomas. No obstante esta observación, a la luz de los casos comunicados, no es posible establecer en qué medida la magnitud del cuadro de alcoholismo previo, correlaciona con la severidad de la neuropatía por DSF. Cabe comentar aquí, que en el estudio de Palliyath y cols, mencionado más arriba, no hubo una relación entre los hallazgos electrofisiológicos previos al tratamiento y la aparición de alteraciones posteriores a éste. En nuestra experiencia y en la opinión de otros autores3,8, la precocidad con la que se suspende el tratamiento una vez detectados los síntomas, sigue siendo el mayor factor pronóstico para estos pacientes.

En cuanto a la caracterización electrofisiológica de la neuropatía, los estudios electrofisiológicos muestran un patrón neuropático de tipo axonal, longitud dependiente, de severidad variable, que da cuenta de las manifestaciones en extremidades inferiores casi con exclusividad. En los 3 pacientes comunicados en este trabajo, se observó lentitud de la conducción nerviosa, con baja amplitud en los potenciales de acción sensitivos y motores, con ausencia de la conducción motora distal en un caso (Caso 3). La EMG mostraba signos denervatorios en los 3 casos, de intensidad variable, que correspondía con la gravedad clínica observada, estos hallazgos son similares a los reportados en la literatura5,8,13,14.

Si bien se han observado alteraciones de la mielina en casos de neuropatía por DSF, éstos han sido interpretados como secundarios al daño axonal. Más allá de la evidencia acumulada en virtud de los hallazgos histopatológicos y electrofisiológicos en estos pacientes, parecería que la discusión acerca del mecanismo de la toxicidad del DSF sobre el nervio, no está completamente dilucidado. En un artículo reciente15, un estudio histopatológico realizado en ratas tratadas con DSF, se sostiene que el daño ocasionado por el fármaco afectaría a las células de Schwann principalmente y no a los axones, como se ha creído tradicionalmente. Estos hallazgos requieren una correlación electrofisiológica y deben demostrarse aún en humanos, en donde la evidencia en favor de un daño primariamente axonal demostrado histológica5,8,16,17 y electrofisiológicamente5,8,13,14,17, ha sido consistente en todos los estudios y casos comunicados.

La incidencia de neuropatía por DSF calculada en Dinamarca (considerado el país con mayor consumo de DSF), en un período de 22 años, asciende a 1/15.000/pacientes/año3. El informe CONACE del año 2001 demuestra que aproximadamente 1 millón de chilenos ingieren alcohol de manera regular y, en el rango etario de 18 a 35 años 40% de ellos aproximadamente serían bebedores problema, sin embargo no está establecido cuál es el porcentaje de estos pacientes que reciben tratamiento por su adicción. El informe establece además que la incidencia de alcoholismo es mayor para ambos sexos en los sectores de la población más pobres y que por lo mismo tienen acceso a la salud pública casi exclusivamente. Estos datos son similares en una comunicación reciente sobre consumo de alcohol en el gran Santiago20. Tomando en consideración estos datos, cabe suponer que la neuropatía por DSF en Chile es más frecuente de lo que ha sido comunicada, y es posible que esto se deba, el menos en parte, a la dificultad que representa al diagnóstico diferencial del cuadro neuropático, con la neuropatía alcohólica y nutricional de estos pacientes.

A modo de conclusión, queremos enfatizar dos aspectos. En primer lugar, la necesidad de plantear la neuropatía por DSF como diagnóstico diferencial, que debe investigarse dirigidamente en pacientes alcohólicos crónicos con signos de polineuropatía, lo que se vincula directamente con la supervisión neurológica estricta de estos pacientes durante la terapia. En segundo lugar, de acuerdo con la literatura discutida, la evidencia a favor del uso de DSF en dosis iguales o menores a 250 mg orales diarios, lo que disminuiría el riesgo de neuropatía sin perjuicio del efecto terapéutico del fármaco.

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Correspondencia a: Jorge A Bevilacqua, MD, PhD. Programa de Morfología, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Independencia 1027 (cc70079). Santiago. Secretaría: 7357068. Fax: 6786264. E-mail: jbevilac@machi.med.uchile.cl

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