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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.9 Santiago sep. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000900013 

Rev Méd Chile 2002; 130: 1043-1050

El polimorfismo genético del factor de necrosis tumoral
alfa como factor de riesgo en patología

Juan C Aguillón G1, Andrea Cruzat C2,
Jimena Cuenca M1, Miguel Cuchacovich T

Tumor necrosis factor alpha genetic polymorphism
as a risk factor in disease

Cytokine unbalance is responsible for the pathogenesis of diverse inflammatory, autoimmune and infectious diseases, and Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFa), among other cytokines, plays a central role. TNFa production can be regulated at the transcriptional, post-transcriptional, and translational levels. Variability in the promoter and coding regions of the TNFa gene may modulate the magnitude of its secretory response. Up to date, several single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been identified in the human TNFa gene promoter. One of these, is a guanine to adenine transition at position -308, that generates the TNF1 and TNF2 alleles, respectively. The TNF2 allele is associated to a high in vitro TNF expression, and it has also been linked to an increased susceptibility and severity, for a variety of illnesses, such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, Alzheimer disease and cerebral malaria among others. It is also associated with a higher septic shock susceptibility and mortality. The investigation of polymorphisms within the TNFa cluster will be important in understanding the role of TNFa regulation in specific diseases (Rev Méd Chile 2002; 130: 1043-50).

(Key Words: Cytokines; Polymorphism (Genetics); Tumor necrosis factor)

Recibido el 29 de abril, 2002. Aceptado en versión corregida el 8 de julio, 2002.

Trabajo financiado por Proyectos Fondecyt # 1990936 y DID-ENL-02/13.

Programa Disciplinario de Inmunología, Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Sección de Reumatología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile.

1 PhD.

2 Estudiante de Medicina, Universidad de Chile.

Las acciones efectoras de las citoquinas están en estrecha relación con sus niveles circulantes. De este modo, la desregulación de su expresión génica y, principalmente, el aumento en la producción de citoquinas, alteran la homeostasia del organismo, resultando en alteraciones órgano específicas, e incluso, sistémicas. En el desbalance de las citoquinas pro-inflamatorias, al Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNFa) se le atribuye un papel central en la patogénesis de diversas enfermedades. Aun cuando, el TNFa es una citoquina fundamental en los mecanismos normales de la inmunidad innata y adquirida, su sobreexpresión parece jugar un papel central en una gran variedad de patologías. Se ha descrito que la participación de polimorfismos genéticos de citoquinas, entre éstos, algunos de los que afectan a TNFa, predisponen al desarrollo de determinadas enfermedades como consecuencia de un posible aumento de la actividad transcripcional de los genes que las codifican. De los polimorfismos genéticos descritos para TNFa, este trabajo se focaliza en aquellos localizados en las secuencias reguladoras de la transcripción, específicamente, al que afecta a la posición -308 de su región promotora. Este polimorfismo define alelos que se asocian con la presencia y/o severidad de algunas enfermedades infecciosas, autoinmunes, inflamatorias y otros estados patológicos.

FISIOPATOLOGÍA DEL TNFa

El TNFa es una molécula secretoria no glicosilada, de 17 kDa, que deriva de una de 26 kDa producida principalmente por macrófagos. En condiciones fisiológicas, forma un homotrímero de 55 kDa, no-covalentemente estabilizado1. Posee 2 receptores de transmembrana, uno de 55 kDa (TNFR1 ó p55R ó CD120a) y otro de 75 kDa (TNFR2 ó p75R ó CD120b), que serían parte de una familia emergente de receptores. Producto de digestiones proteolíticas del dominio extracelular de TNFR1 y TNFR2 se generan dos tipos de receptores solubles (TNF binding proteins), que estarían involucrados en la regulación de los niveles circulantes de la citoquina. El TNFa es un agente clave en la inmunidad del huésped, con actividad antitumoral, antiviral y antimicrobiana. Induce crecimiento tisular, diferenciación de tejidos e inmunorregulación. En individuos sanos, sus niveles son variables, fluctuando entre 50 pg/ml y no detectables. Los niveles superiores a 100 pg/ml, en general, se asocian con morbilidad2.

El TNFa estimula la síntesis de novo de varios grupos de moléculas de adhesión celular, induce cambios vasculares, afectando la adhesión de leucocitos y promoviendo la actividad procoagulante. Si estos efectos ocurren a gran escala, pueden causar coagulación intravascular diseminada, como ocurre en el shock séptico. Algunos de los efectos tóxicos del TNFa, tales como shock e inflamación, son mediados por la inducción de apoptosis, principalmente a través del TNFR13.

A pesar del papel fisiológico descrito para esta citoquina, el aumento de sus niveles se ha relacionado con la patogénesis de enfermedades asociadas al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), especialmente en aquellas con un componente inflamatorio y autoinmune, tales como artritis reumatoide4, lupus eritematoso sistémico5, diabetes mellitus insulino-dependiente o tipo 16, diabetes mellitus no-insulino dependiente o tipo 27 y obesidad asociada a insulino-resistencia8, procesos infecciosos agudos como síndrome de shock séptico9 y crónicos como síndrome de inmunodeficiencia adquirida10.

Lo anterior, permite señalar que el TNFa es un arma de doble filo, pudiendo pasar de remodelador de tejidos y potenciador de la respuesta inmune, a flogístico y citotóxico, induciendo pérdida de peso, daño tisular, y en casos extremos, como en el shock séptico y el cáncer terminal, desencadenar la muerte.

POLIMORFISMO GENÉTICO DE TNFa

El aumento de la expresión de TNFa con el consiguiente desarrollo de enfermedades crónicas inflamatorias y autoinmunes podría explicarse, además de otros factores, en base a la presencia de determinados polimorfismos en su gen. Se ha sugerido que tanto la variabilidad de las regiones promotoras, como la participación de factores de transcripción asociados, modularían la magnitud de la respuesta secretora de esta citoquina11.

El gen que codifica TNFa está ubicado en la región central del MHC, entre los loci HLA-B y HLA-D, en el brazo corto del cromosoma 6, en el segmento correspondiente a las moléculas MHC de clase III (Figura 1). El locus de TNFa posee una variedad de sitios polimórficos, tanto en la región codificante como en su vecindad. Se describen dos formas de polimorfismo, la primera comprende los polimorfismos mononucleotídicos (SNPs: single nucleotide polymorphisms), los cuales representan cambios de un nucleótido, pudiendo detectarse éstos en cualquier lugar del DNA, ya sea en las secuencias regulatorias en el extremo 5' (promotor) o después de la región codificante (región no transcrita del extremo 3'), o bien, dentro del DNA que codifica la proteína. En esta categoría se han identificado varios SNPs, sin embargo en esta revisión destacamos la transición G/A en la posición -308 de la región promotora del gen de TNFa12 (Figura 1). La segunda variante polimórfica es el DNA microsatélite, que se distribuye en todos los cromosomas a través del genoma. Estas son secuencias repetitivas de DNA (generalmente C y T), no transcritas y de longitud variable, que se ubican en regiones no codificantes. Aun cuando no se transcriben a RNA mensajeros, la inserción de microsatélites puede alterar el plegamiento del DNA, afectando la unión de proteínas y enzimas al DNA y por consecuencia el nivel transcripcional. El análisis del locus de TNFa ha revelado la presencia de los microsatélites TNFa, TNFb, TNFc, TNFd, TNFe y Tau-a (Figura 1).

El polimorfismo -308 define los alelos TNF1 (G/G) y TNF2 (G/A y A/A). El alelo TNF2, se ha descrito como el más importante en la regulación de la producción de TNFa. Estudios in vitro en células estimuladas con lipopolisacárido, indican que las de genotipo TNF2 presentan una mayor sobreexpresión de la citoquina que las de genotipo TNF111. Los trabajos de medición de actividad transcripcional de estos alelos, han sido contradictorios12. En estudios que nuestro grupo ha realizado en la población chilena, el alelo TNF2 heterocigoto y homocigoto, se ha detectado con una frecuencia de 16,8 y 0,6%, respectivamente13.

Figura 1: Localización y organización del gen de TNFa. Ubicado en el MHC clase III, en el brazo corto del cromosoma 6 humano. Los cuadrados representan exones. Los polimorfismos del TNFa descritos están incluidos en el mapa genético: los microsatélites (CT)n TNFb, c, d y e, el microsatélite (CA)n TNFa, el microsatélite Tau-a (11 ó 14 GTs), la inserción de una C en la posición +70, las transiciones G/A en las posiciones +489, -163, -238, -244, -274, -308 y -376, C/T en las posiciones -850 y -863, T/C en la posición -1031 y las transversiones G/C y C/A en las posiciones -419 y -863, respectivamente.

PARTICIPACIÓN DEL POLIMORFISMO -308 EN PATOLOGÍA

Numerosos estudios han intentado hallar posibles asociaciones entre la susceptibilidad y/o severidad de ciertas enfermedades y la presencia del polimorfismo -308 del promotor de TNFa. Estos trabajos se han basado en casos y controles, en los cuales se comparan las frecuencias de los alelos de TNFa de ambos grupos, asignándole a ambos alelos TNF2 (homocigoto y heterocigoto) el carácter de factor de riesgo.

Dentro del gran número de enfermedades en que la influencia del polimorfismo -308 de TNFa ha sido estudiada, destacan los trabajos realizados en pacientes con: artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES) y síndrome de insulino-resistencia.

Los resultados obtenidos para AR son muy variables. Danis et al, observaron una frecuencia del alelo TNF2 más elevada en pacientes caucásicos con AR que en individuos sanos14. Sin embargo, este resultado difiere con la ausencia de asociación entre el polimorfismo -308 del promotor de TNFa y la susceptibilidad a AR, encontrado por varios otros autores15. Al respecto, nuestra evaluación del polimorfismo -308 en pacientes chilenos con AR y controles sanos demuestran que la distribución del alelo TNF2 heterocigoto fue de 22 y 10%, respectivamente. Aun cuando el odds ratio de 2,8 sugiere asociación, ésta no fue significativa (p= 0,051) (sometida a publicación). Cuando se ha estudiado la severidad de la AR con el polimorfismo -308 de TNFa, los resultados también son disímiles. A diferencia de otros autores15, Cvetkovic et al, han informado recientemente una asociación de este polimorfismo con la severidad de la enfermedad16. Sin embargo, la mayoría de los trabajos atribuyen un papel central al polimorfismo -238 del promotor de TNFa en el desarrollo de formas más severas de AR15.

En la artritis juvenil idiopática se ha hallado una débil asociación de este polimorfismo y la enfermedad en pacientes de origen turco, mientras que en pacientes checos, no ha habido asociación17. En tanto, para artritis psoriática, en pacientes alemanes se ha encontrado una frecuencia disminuida del alelo TNF2, respecto de individuos sanos18.

Respecto al LES, existen estudios contradictorios. Se ha encontrado una asociación en pacientes caucásicos con LES y el alelo TNF2, tanto en la presencia como en la actividad de la enfermedad19. A diferencia, en otros trabajos, no se encontró asociación entre esta enfermedad y el polimorfismo -308 de TNFa20.

Con relación a insulino-resistencia (IR), un síndrome bastante estudiado por su relación con distintas patologías, tales como diabetes mellitus tipo 2 y obesidad androide, se ha encontrado concentraciones de TNFa circulante más elevada que en sujetos sanos. Más aún, se ha demostrado que en mujeres caucásicas suecas, existiría una excesiva acumulación de grasa asociada con la presencia del alelo TNF2 homocigoto21. Así también, en individuos germanos y en españoles22, se ha demostrado que el polimorfismo del gen de TNFa, se asociaría a la susceptibilidad de desarrollar IR y un mayor porcentaje de grasa corporal, lo que se asociaría con mayores concentraciones de leptina.

En cambio, estudios realizados en población alemana23, danesa, americanos de origen africano y americanos blancos y chinos no detectaron asociación entre la secreción y/o sensibilidad a la insulina y el polimorfismo del promotor de TNFa. Estudios en japoneses diabéticos, en variables tales como obesidad, presión arterial, lípidos o niveles de glucosa, no encontraron mayores diferencias entre los alelos TNF1 y TNF224. En este mismo sentido, también se ha estudiado la relación entre el TNF2 y la IR en esteatosis hepática no alcohólica, concluyéndose que este polimorfismo podría conferir susceptibilidad de padecer esta enfermedad25.

Se ha encontrado asociación entre el TNF2 y niveles elevados de cortisol matinal, así como secreción aumentada de cortisol postprandial. Las secreciones aumentadas en cortisol, relacionadas con el polimorfismo -308 de TNFa, podrían ser el mecanismo endocrino involucrado en la obesidad e IR26.

Adicional a los estudios anteriormente descritos, existen numerosas investigaciones en las cuales se ha encontrado asociación del polimorfismo -308 de TNFa y diversas patologías. Así, en trabajos relacionados con varias enfermedades del sistema respiratorio, se encontró asociación con la presencia del alelo TNF2. Específicamente, en asma, existe relación con la susceptibilidad y severidad27. En neumonitis por hipersensibilidad al heno y en silicosis severa en mineros negros, se relacionó con una mayor predisposición. En sarcoidosis se constató un peor pronóstico. En enfermedad pulmonar obstructiva crónica, existe mayor susceptibilidad, con crisis obstructivas más severas, peor pronóstico y mayor mortalidad28.

Esta asociación también se ha extendido a enfermedades tumorales, describiéndose un aumento del riesgo a tumores malignos, entre los que destaca, linfoma, cáncer de mama (siendo el alelo TNF2 un buen predictor de su evolución clínica) y carcinoma gástrico asociado a infección por virus Epstein-Barr29,30.

Investigaciones de este polimorfismo también se han desarrollado en un grupo importante de enfermedades o estados patológicos infecciosos. Más aún, el primer estudio del polimorfismo -308 relativo a patología realizado, halló asociación con malaria cerebral31. Otros trabajos, han descrito asociación con susceptibilidad y mortalidad de shock séptico e insuficiencia respiratoria y shock séptico en neumonía adquirida en la comunidad32. El alelo TNF2 se ha encontrado en una proporción significativamente mayor en pacientes con infección ocular por Chlamydia trachomatis que en controles, detectándose mayores niveles de TNFa en el fluido lacrimal de estos pacientes33. Otras asociaciones han sido descritas también para infección por Helicobacter pylori subtipo cagA en patología gástrica e infección mucocutánea con Leishmania braziliensis en pacientes venezolanos.

Otros trabajos han relacionado este polimorfismo con los siguientes estados patológicos: enfermedad celíaca; susceptibilidad a padecer colangitis esclerosante primaria; incidencia y severidad del rechazo agudo, en los primeros 6 meses, al transplante renal; enfermedad de Alzheimer34; enfermedad inflamatoria intestinal; histiocitosis de células de Langerhans; enfermedad de Crohn36; expresión fenotípica de la hemocromatosis hereditaria, al modular la severidad del daño hepático y finalmente, dermatomiositis juvenil sin tratamiento, en la cual existe un aumento de la expresión de TNFa en las fibras musculares, no encontrándose relación entre la actividad y la duración de la enfermedad.

PATOLOGÍAS NO ASOCIADAS CON EL POLIMORFISMO -308 DE TNFa

Por otra parte, en múltiples estudios no se ha encontrado relación entre el polimorfismo -308 de TNFa y patologías en las cuales la participación de la citoquina parece ser relevante, ya sea por la exacerbación de sus niveles o por mediar la injuria a través de sus actividades apotóticas o necróticas. Aun así, no se ha hallado asociación con: esclerosis múltiple en pacientes caucásicos y turcos36, susceptibilidad a padecer esclerosis múltiple en niños; espondilitis anquilosante en pacientes caucásicos holandeses37; enfermedad cardíaca congestiva; vasculopatía desarrollada post-transplante cardíaco; susceptibilidad a desarrollar miocardiopatía crónica en el contexto de una enfermedad de Chagas en pacientes peruanos; infección crónica por el virus de la hepatitis B38; susceptibilidad a padecer uveítis en la infección por el virus linfotrópico de células T humano (HTLV-1) en individuos japoneses; síndrome de ovario poliquístico39; prúrigo actínico y diabetes originada por fibrocálculos pancreáticos.

ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA ANTI-TNFa

En relación a los enfoques terapéuticos que bloquean específicamente el efecto biológico del TNFa, se ha descrito el uso de anticuerpos monoclonales anti-TNFa, ya sea quiméricos (Infliximab), humanizados (CDP571), o completamente "humanos" (D2E7). Alternativamente, se ha empleado terapia basada en el uso de receptores solubles de TNFa (TNFR1 -Lenercept- y TNFR2 -Etanercept-). Son numerosos los ensayos clínicos, en que las drogas mencionadas, han demostrado su eficacia en el tratamiento de la AR y la enfermedad de Crohn, estando ya disponibles para el uso en la práctica clínica. Tanto los anticuerpos como los receptores solubles disminuyen significativamente, tanto la sintomatología como la progresión de la AR, especialmente en aquellos pacientes refractarios a la terapia convencional basada en el uso de drogas anti-inflamatorias e inmunosupresoras40. La eficacia en otras enfermedades está siendo estudiada, pero aún no ha sido demostrada.

En relación a la influencia del polimorfismo -308 de TNFa y el uso de anticuerpos monoclonales quiméricos (Infliximab), nuestros estudios no encontraron diferencias significativas entre los genotipos para -308 y la respuesta al tratamiento (sometido a publicación).

Si bien, la terapia inhibidora de TNFa posee una mayor ventaja en cuanto a su especificidad y eficacia, tiene significativas desventajas, tales como la necesidad de inyecciones repetidas y su elevado costo, respecto a las drogas utilizadas en el tratamiento convencional.

CONSIDERACIONES FINALES

Un aspecto importante a ser considerado en la interpretación de estos estudios, se refiere a la proporción de cómo las frecuencias del polimorfismo -308 de TNFa se distribuyen en la población sana de los diferentes grupos étnicos. Como lo informáramos previamente13, detectamos diferencias significativas en las frecuencias genotípicas del polimorfismo -308 de TNFa de la población chilena respecto de las descritas para los europeos (0,6 y 4,0%; 16,3 y 30% para los alelos TNF2 homocigoto y heterocigoto, respectivamente). Al comparar los genotipos de la población chilena con los de la población francesa, española y norafricana, sólo detectamos una diferencia con la frecuencia del alelo TNF2 homocigoto. De este modo, definimos la presencia de un gradiente en la distribución del alelo TNF2, de acuerdo a la etnia. Así, la población caucásica y japonesa tienen las frecuencias más elevadas y bajas para el alelo TNF2, respectivamente. Los porcentajes de alelos TNF2 observados en la población francesa, española y norafricana son muy similares y más bajos que el de los caucásicos del norte de Europa. En tanto, la población japonesa, china y chilena mostraron las frecuencias más bajas para el alelo TNF213.

Por lo anterior, cuando se dispone de información acerca de estudios inmunogenéticos realizados en una enfermedad definida, es extremadamente relevante conocer el grupo étnico en el cual los estudios fueron llevados a cabo. Lo contrario, pudiera llevar a extrapolaciones cuyas conclusiones pueden ser erradas o poco fidedignas. En este mismo sentido, no existen otros trabajos realizados en Latinoamérica, fuera de nuestros esfuerzos, que aborden esta temática en poblaciones mestizo-americana ni mucho menos en la aborigen-americana. Los dos estudios existentes, realizados en población venezolana y peruana, fueron efectuados por investigadores de Inglaterra y España, respectivamente. Por lo tanto, en aquellas patologías en que las citoquinas participan jugando un papel protagónico o importante, es de relevancia determinar la incidencia exacta de las variantes polimórficas de cada población.

Finalmente, es un hecho establecido la relevancia de la región codificante de las moléculas MHC Clase II en enfermedades autoinmunes. No obstante, muchos de los resultados contradictorios que surgen de trabajos que estudian la asociación entre una enfermedad autoinmune específica y las diferencias genéticas en el locus de TNFa, derivan de no considerar que la patogénesis en vez de concertar un factor individual, invoca a múltiples elementos. Más específicamente, cuando se demuestra la participación del polimorfismo de citoquinas como un factor de riesgo en patología, se debe considerar que el componente genético que pudiera determinar la etiopatogenia de una enfermedad, la mayoría de las veces, es de naturaleza multigénica.

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Correspondencia a: Juan C Aguillón, PhD. Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Independencia 1027, Santiago, Chile. Tel: 56 2 678.6724. Fax: 56 2 735.3346. E-mail: jaguillo@machi.med.uchile.cl

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