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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.10 Santiago oct. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002001000008 

Rev Méd Chile 2002; 130: 1139-1146

Infección micótica profunda en niños
con cáncer, neutropenia y fiebre, en
Chile

Yalda Lucero A1*, Roberto Brücher U1*, Ana María Alvarez P2,7,
Ana Becker K3,7, José Cofré G4,7, Nancy Enríquez O5,7,
Ernesto Payá G6,7, Carmen Salgado M5,7,
María Elena Santolaya de P4,7, Juan Tordecilla C5,7,
Mónica Varas P2,7, Milena Villarroel C4,7, Tamara Viviani3,7
Marcela Zubieta A6,7, Miguel O'Ryan G1.

Invasive fungal infections in children
with cancer and febrile neutropenia, in
Chile

Background: Invasive fungal infections (IFI) cause prolonged hospitalizations and increase the possibility of death among patients with cancer and febrile neutropenia (FN). Up to 10% of febrile neutropenic episodes may be caused by IFI. Aim: To estimate the incidence of IFI among a large group of Chilean children with cancer and FN. Patients and Methods: Clinical and laboratory information was collected from a data base provided by the "Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas" (PINDA) that included 445 FN episodes occurring in five hospitals in Santiago, Chile. This information was used to identify children that presented with signs and symptoms compatible with an IFI. According to predefined criteria based on a literature review, IFI episodes were categorized as "proven", "probable" or "possible". Results: A total of 41/445 episodes (9.2%) were compatible with an IFI of which 4 (0.9%) were proven, 23 (5.2%) probable, and 14 (3.1%) possible. Hospitalization was longer (27 vs 8 days, p <.01), new infectious foci appeared with higher frequency (71 vs 38%, p <.01), and mortality was higher (10 vs 1.6%, p <.001) in children with IFI compatible episodes, when compared to children who did not have an IFI. Conclusions: The estimated incidence of IFI in Chilean children with cancer and FN ranged between 6-9% depending on the stringency of criteria selection used for classification. This estimate is similar to that reported by other studies. The low detection yield of clinically compatible IFI underscores the need of improved diagnosis of fungal infections in this population (Rev Méd Chile 2002; 130: 1139-46).
(Key Words: Fungemia; Mycoses; Candidiasis; Neoplasms; Neutropenia; Oncology Service, Hospital)

Recibido 3 de mayo, 2002. Aceptado 19 de agosto, 2002.
1Programa de Microbiología, Instituto de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile
2Hospital San Juan de Dios
3Hospital Sótero del Río
4Hospital Luis Calvo Mackenna
5Hospital Roberto del Río
6Hospital Exequiel González Cortés
7Comité Infectología Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas
*Ayudante alumno del Programa de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Los episodios de neutropenia febril (NF) post quimioterapia son una causa importante de morbilidad y mortalidad en niños con cáncer1,2. En estos niños, cuando la fiebre se prolonga más allá de 5 días en presencia de neutropenia severa, se sospecha la presencia de una infección micótica profunda (IMP)3,4. Se ha señalado que cerca de 33% de los pacientes neutropénicos febriles que no responden a antibióticos durante la primera semana desarrollan IMP5, siendo Candida sp y Aspergillus los agentes causales más comunes6-8. Nucci y cols, han informado que 10% de una serie de 313 episodios de NF en pacientes pediátricos y adultos presentaron IMP9.

La letalidad asociada a IMP varía ampliamente según distintos estudios, encontrándose la mayoría entre 10 y 50%, considerándose deseable lograr índices <5%3,9-12. Una alta proporción de las muertes es atribuible a un diagnóstico tardío8.

No existen comunicaciones en Chile sobre la epidemiología de las infecciones micóticas que afectan a los pacientes neutropénicos febriles. Los esquemas terapéuticos aplicados a los niños con riesgo de IMP se basan en información de frecuencia y especies obtenidas de estudios extranjeros, la cual no es necesariamente coincidente con la realidad nacional. Es importante por ello intentar definir en nuestro medio el rol de la IMP en niños con NF.

El objetivo de este trabajo es estimar la incidencia de IMP en una población de pacientes pediátricos atendidos en cinco hospitales de la región metropolitana, sometidos a quimioterapia por cáncer, a partir de una base de datos facilitada por el Programa Infantil Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA).

MATERIAL Y MÉTODO

Caracterización de la población. Se estudiaron 445 episodios de NF, correspondientes a 247 niños sometidos a quimioterapia por cáncer, atendidos entre 1996-1997 en los siguientes hospitales: Luis Calvo Mackenna, Roberto del Río, Exequiel González Cortés, Sótero del Río y San Juan de Dios. La base de datos que incluye a estos pacientes fue proporcionada por el PINDA e información sobre esta población ha sido previamente publicada13. El promedio de días con fiebre fue 4,2 (rango, 1-60 días). En 46 casos se utilizó Anfotericina B (10,3%) y en 7 (1,6%) Fluconazol, como parte del esquema de tratamiento antimicrobiano. En 12 episodios (2,7%) se aislaron hongos, todos los cuales correspondieron a Candida sp, obtenidos tanto de infecciones superficiales como profundas. Al momento del alta 12 casos tenían el diagnóstico de IMP, aunque en 8 de ellos no se confirmó por aislamiento del hongo. Diez de los pacientes (2,2%) fallecieron durante su hospitalización, ninguno de los cuales tuvo IMP demostrada.

Procedimientos. Se identificaron los pacientes con cultivos positivos para hongos, y aquellos con clínica compatible con IMP. En una primera instancia se identificaron los episodios de IMP demostrada (IMPd), definido como aquél en que se aisló un hongo de sitio estéril (excluyendo orina). Para confirmar el sitio de aislamiento y la condición clínica de estos pacientes, fueron revisadas sus fichas clínicas. Aquellos episodios en que el hongo se aisló exclusivamente de un sitio no estéril (piel, esófago) no se consideraron como IMPd. En una segunda instancia se identificaron los episodios compatibles con IMP no demostrada por aislamiento del agente. Para ello se seleccionaron los episodios que cumplieran los siguientes 3 criterios: a) fiebre, definida como T° >38,3°C en una toma axilar o ³38°C por más de una hora4, por más de 5 días con tratamiento antibiótico de amplio espectro; b) neutropenia profunda, definida como recuento de neutrófilos £100/µL3, por 7 o más días; c) haber recibido tratamiento antifúngico durante su hospitalización por indicación de su médico tratante.

Una vez seleccionado este grupo de pacientes, se buscaron los parámetros clínicos y de laboratorio sugeridos por la literatura, que orientaran hacia una mayor probabilidad de IMP14-22.

Criterios de clasificación. En ausencia de una clasificación internacional al momento del estudio, los parámetros sugerentes de IMP fueron clasificados en criterios mayores, intermedios y menores, considerando su asociación con IMP según diferentes estudios, opiniones de expertos y consensos (Tabla 1).


Los episodios compatibles con IMP se categorizaron en tres grupos, basados en el número y tipo de parámetros presentes. IMPd como se indica arriba, correspondió a aquellos pacientes en que se confirmó, luego de la revisión de ficha clínica, el aislamiento de un hongo de sitio estéril (excluyendo orina). Se consideró IMP probable (IMPpr) aquel episodio de NF que presentó 3 criterios mayores, ³1 criterios intermedios y ³1 criterios menores (Tabla 1). Se consideró IMP posible (IMPps) aquel episodio de NF que cumplió con los tres primeros criterios mayores sin necesidad de criterios adicionales.

Análisis de resultados. Una vez establecidas las frecuencias relativas de los diferentes grupos se compararon variables demográficas y de morbilidad. Para el análisis estadístico se utilizaron los programas Microsoft Excel(r) y EPIINFO 2000. Las variables continuas se analizaron mediante prueba de student y las variables discontinuas mediante prueba de chi cuadrado o Fisher. Se consideró significativo un p <0,05.

Definiciones utilizadas en la caracterización de morbilidad

Nuevo foco infeccioso: pesquisa de un foco con características de infección durante la hospitalización, no detectado al momento del ingreso.

Enfermedad linfoproliferativa: leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin.

RESULTADOS

Se identificaron 41/445 (9,2%) episodios compatibles con IMP (Tabla 2), distribuidos de la siguiente manera:


Infección micótica profunda demostrada. Se encontraron 4 episodios de IMPd, correspondientes a 0,9% del total. En todos se aisló Candida sp; en dos casos de hemocultivo de catéter, uno de hemocultivo de sangre periférica y uno de una masa abdominal. La distribución por sexo fue homogénea (2 hombres y 2 mujeres), con una edad promedio de 7,1 años (rango: 4-14 años) y 3/4 episodios ocurrieron en pacientes con enfermedad linfoproliferativa. El promedio de días de hospitalización fue 28,8 días (rango: 22-36 días). En todos aparecieron nuevos focos durante su hospitalización, encontrándose más de uno en tres de los casos. Un paciente presentó una sepsis sin localización, en dos se encontró nuevo foco en catéter y pulmón y el cuarto presentó focos hepático, esplénico y enteral. El tratamiento antifúngico se comenzó en promedio a los 7,3 días de hospitalización. No se aislaron bacterias; se detectó virus respiratorio sincicial (VRS) mediante IFI en un paciente y rotavirus mediante rotaforesis en otro.

Infección micótica profunda probable. Se identificaron 23/445 episodios de IMPpr (5,2%), con promedio de edad 8,1 años, siendo 56,5% varones. La duración de la hospitalización fue en promedio 26,3 días (rango: 15-52 días) y se inició el tratamiento antifúngico al sexto día. 78% de los episodios (18/23) presentaron uno o más nuevos focos durante la hospitalización, que de mayor a menor frecuencia fueron: oral (5 episodios), cutáneo (4), pulmonar, urinario, enteral, cardíaco, esofágico (3), bronquial (2), catéter, hepático, perianal, genital (1) y tres sepsis sin localización. 43,5% (10/23) presentaba enfermedad linfoproliferativa y en 13/23 se aislaron bacterias (5 E. coli, 3 Staphylococcus coagulasa negativo, 2 K. pneumoniae, 2 S. aureus, 2 Pseudomonas aeruginosa, 1 Streptococcus grupo D, 1 S. pyogenes) a pesar de lo cual no hubo respuesta del cuadro febril a antibióticos de amplio espectro. No se produjeron muertes en este grupo.

Infección micótica profunda posible. Se identificaron 14/445 episodios de IMPps (3,1%), entre los cuales se incluyeron dos que no cumplieron con los criterios de fiebre y/o neutropenia prolongada. Estos dos pacientes tenían el antecedente de hospitalización reciente, en la que habían cursado con episodio de NF altamente sugerente de IMP (IMPpr según nuestra clasificación) y ambos ingresaron con neutropenia severa, fiebre y cuadro clínicamente compatible con candidiasis esofágica. Durante su evolución presentaron 4 y 5 días de neutropenia profunda, 5 y 3 días de fiebre, uno era portador de catéter venoso central, y ambos cursaron con taquicardia/hipotensión y tos/dolor torácico. En ellos se inició tratamiento antifúngico el primer día de hospitalización por un alto grado de sospecha clínica de IMP, intervención que podría explicar la reducción en los días de fiebre y neutropenia esperados en ellos.

La edad promedio fue 10 años (rango: 3-15), siendo 50% de ellos varones. El tiempo promedio de hospitalización fue 29 días (rango: 14-65) y el tratamiento antifúngico se inició en promedio al sexto día. 7/14 pacientes (50%) presentaron nuevos focos durante la hospitalización: cutáneos (4), bronquiales, orales (2), catéter, rinofaríngeo, perianal, enteral, esofágico (1), y dos sepsis sin localización. 71% de los pacientes presentaban enfermedad linfoproliferativa, 2/14 tuvieron hemocultivos positivos para bacterias y 4/14 (28%) fallecieron durante el episodio. En tres de estos pacientes se logró obtener la ficha para analizar la causa probable de muerte. Un paciente falleció al septimo día de hospitalización atribuido a shock séptico, con hemocultivo positivo para S. pneumoniae, ITU por K. pneumoniae y urocultivo positivo para Candida albicans. Un segundo paciente falleció a los 17 días de hospitalización, también atribuido a shock séptico asociado a infección de catéter por K. pneumoniae. El tercer paciente falleció por shock hipovolémico secundario a hemorragia digestiva alta y epistaxis masiva atribuido a la enfermedad de base; cursó con cuadro febril sin foco y todos los cultivos fueron negativos.

Características demográficas, clínicas y de laboratorio según condición de IMP. Los tres grupos fueron comparables en cuanto a distribución por sexo, edad, promedio de días de hospitalización, día de comienzo de tratamiento antifúngico, porcentaje de pacientes con nuevos focos, y porcentaje con enfermedad linfoproliferativa (p >0,05). La mortalidad fue significativamente mayor en el grupo con IMPps (4/14) comparado con IMPpr (0/23), (p <0,05). En la Tabla 3 se muestra un análisis comparativo entre los grupos con mayor probabilidad de IMP (IMPd + IMPpr), el total de episodios compatibles con IMP, y el grupo no compatible con IMP. Los pacientes compatibles con IMP fueron levemente mayores y tuvieron una hospitalización promedio significativamente más larga que los pacientes que no desarrollaron IMP. La aparición de nuevos focos fue mayor en los pacientes con IMP aunque cabe destacar que estos focos fueron variados y su naturaleza micótica o no micótica no fue precisada. El grupo compatible con IMP presentó una mortalidad mayor que el grupo no compatible dado por los cuatro fallecimientos en el grupo de IMPps. No hubo diferencia en cuanto a sexo, presencia de catéter venoso central y enfermedad linfoproliferativa entre los pacientes con y sin IMP.


DISCUSIÓN

En esta casuística de 445 episodios de NF, la incidencia total estimada de IMP fue entre 6,1 y 9,2% dependiendo de la rigurosidad de los criterios utilizados. Este valor es mayor que el que se obtiene analizando tan sólo los casos demostrados por cultivo que fue 0,9%, y se aproxima a lo comunicado en las escasas series extranjeras publicadas5,7,9,23. Nuestro estudio, de carácter retrospectivo, no nos permite evaluar con certeza la razón por la cual hay un número importante de niños con sospecha clínica sustentada de IMP en quienes no se logra certificar infección. Las posibilidades incluyen falla en la toma y/o procesamiento de muestras para diagnóstico etiológico, y/o ausencia de IMP a pesar de los hallazgos clínicos compatibles. El método de revisión de fichas no permite clarificar los primeros dos puntos, lo que sugiere una falencia en el registro de información.

La detección de hongos en los hospitales evaluados habitualmente se realiza a través del examen micológico directo y cultivo de las muestras, sin embargo estas técnicas tienen una baja sensibilidad. La literatura sugiere que la obtención de cultivos positivos se ve favorecida por un adecuado entrenamiento del personal de salud en cuanto a las condiciones óptimas de toma de muestra, su conservación y transporte, obtención de muestras seriadas, cultivo en medios adecuados y tiempo prolongado de incubación. Otros aspectos que ayudarían a mejorar el diagnóstico son la oportuna y sistemática realización de técnicas imagenológicas, y nuevas técnicas para detección de hongos, como búsqueda de antígenos por ELISA y reacción de polimerasa en cadena24-29.

En enero de 2002, posterior al término de este estudio, se publicó un consenso internacional para la definición de IMP en pacientes inmunocomprometidos30. Esta clasificación tiene similitudes importantes con la nuestra, como la categorización en infección demostrada, probable, y posible; así como el uso de criterios mayores y menores, donde destacan la neutropenia profunda prolongada y la fiebre prolongada refractaria a tratamiento antibiótico como criterios importantes. La clasificación propuesta es sin duda más completa y exigente, pues para las categorías de infección demostrada y probable exige documentación microbiológica y para infecciones demostradas diferencia entre infecciones por hongos levaduriformes y filamentosos. Es importante señalar que la detección de hongos en pacientes inmunocomprometidos es superior en los informes de países industrializados que en nuestro medio y, por ende, una aplicación de estos criterios a nuestros pacientes, muy probablemente subestimaría un número importante de IMP.

Los pacientes con cuadro compatible de IMP presentaron una hospitalización promedio más larga, y un mayor número de nuevos focos durante la hospitalización. Ambos pueden haber sido causa y/o efecto de la IMP, lo cual no se puede certificar por la naturaleza retrospectiva de nuestro estudio.

La proporción de niños con enfermedad linfoproliferativa y la portación de catéter venoso central fue semejante entre los pacientes compatibles y no compatibles con IMP. Esto difiere de estudios que asocian ambas condiciones a un mayor riesgo de IMP3,8,9,23,31.

La mortalidad del grupo compatible con IMP fue 10 veces mayor que la del grupo no compatible con IMP. Los cuatro fallecidos fueron del grupo con IMPps y no tuvieron una clara relación causal con la infección micótica. Cabe destacar que no hubo muertes en el grupo con IMPd e IMPpr en circunstancias que una micosis profunda es considerada un cuadro de gravedad que supone peor pronóstico y alta mortalidad. Un estudio de IMP en pacientes pediátricos reportó letalidad de 20% para fungemia y 40% para IMP con foco en órgano sólido10. Ensayos que comparan distintos tratamientos de IMP han mostrado una letalidad cercana a 5%, aunque incluyen niños y adultos12,32.

El presente estudio tiene limitaciones al ser de carácter retrospectivo y al utilizar una base de datos diseñada para un objetivo diferente. Por otro lado, al no existir criterios validados que permitieran determinar presencia o no de IMP en ausencia de cultivo positivo al momento del diseño de este trabajo, y al ser los métodos de aislamiento de bajo rendimiento general para el diagnóstico, entre 40 y 87% según diferentes estudios8,9,26,27,33, es posible que nuestros resultados tengan un rango de error. Hemos intentado minimizarlo, utilizando los criterios con mayor apoyo en la literatura y estableciendo categorías de probabilidad según el número y tipo de hallazgos.

Consideramos que ésta es una primera aproximación a la cuantificación del problema de IMP en niños inmunocomprometidos en Chile y creemos importante que los resultados de este estudio se confirmen mediante un estudio prospectivo, utilizando los nuevos criterios de consenso, perfeccionando los procedimientos diagnósticos actualmente usados e incorporando técnicas diagnósticas avanzadas.

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Correspondencia a: Dr. Miguel O'Ryan G. Profesor Asociado. Programa de Microbiología, ICBM, Facultad de Medicina. Independencia 1027. Fono/fax: 562 7355855. Santiago, Chile. E mail: moryan@machi.med.uchile.cl

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