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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.130 no.12 Santiago Dec. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002001200001 

Rev Méd Chile 2002; 130: 1329-1334

Producción endógena de alcohol
en pacientes con cirrosis hepática,
alteración motora y sobrecrecimiento bacteriano

Ana María Madrid S, Carmen Hurtado H1, Sara Gatica I1,
Inelia Chacón B1, Ana Toyos D1, Carlos Defilippi C.

Endogenous ethanol production,
alterations in gastrointestinal motility
and bacterial overgrowth and
cirrhosis

Background: Small intestinal bacterial overgrowth generates endogenous ethanol production both in experimental animals and humans. Patients with cirrhosis have small intestinal bacterial overgrowth, but endogenous ethanol production has not been studied in them. Aim: To investigate endogenou ethanol production in patients with cirrhosis, altered intestinal motility and small intestinal bacterial overgrowth. Patients and methods: Eight patients with cirrhosis of different etiologies and altered gastrointestinal motility, consisting in changes in the migrating motor complex, were studied. All had also small intestinal bacterial overgrowth, measured by means of the H2 breath test with lactulose. Plasma ethanol levels were measured by gas liquid chromatography in fasting conditions and 120 min after a carbohydrate rich meal. Results: In fasting conditions, no patient had endogenous ethanol production. Alter the meal, ethanol in concentrations of 11.3 and 8.2 mg/del were detected in two patients. Negligible amounts of ethanol were detected in 4 patients and two patients had undetectable alcohol levels. Conclusions: A low endogenous production of ethanol was demonstrated in six of eight patients with cirrhosis (Rev Méd Chile 2002; 130: 1329-34).
(Key Words: Breath tests; Ethanol; Lactulose; Liver cirrhosis)

Recibido el 22 de enero, 2002. Aceptado en versión corregida el 24 de septiembre, 2002.
Sección Gastroenterología, Hospital Clínico. Universidad de Chile. Santiago de Chile.
Instituto Médico Legal de Chile.
1 Químico Farmacéutico

Las enfermedades hepáticas frecuentemente evolucionan en forma crónica y progresiva aun cuando la noxa inicial ya no esté actuando. Muchos son los mecanismos que han sido involucrados hasta ahora en esta evolución, entre ellos: una respuesta inmune alterada, incremento de la fibrosis y una alteración anatómica estructural que lleva a un cambio del flujo sanguíneo. Algunos estudios han mencionado la posibilidad que el sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI) pudiera estar relacionado con la evolución crónica de esta enfermedad1. Así se ha podido establecer que 30% de los pacientes cirróticos presentan SBI y que su presencia se relaciona con la severidad de la enfermedad hepática2,3.

Las causas del SBI en cirrosis no están completamente aclaradas. Algunos estudios han demostrado en estos pacientes una importante alteración motora en el intestino delgado4,5 siendo este fenómeno, probablemente el mecanismo más relevante. Sin embargo, en una reciente publicación, demostramos que en cirróticos, después de un tratamiento a largo plazo, ya sea con procinéticos o con antibióticos, mejora la motilidad intestinal alterada, reapareciendo la actividad cíclica del complejo motor migratorio (CMM) y desapareciendo el SBI6.

El aumento de las bacterias en el intestino proximal y su interacción con los diferentes nutrientes produce diferentes metabolitos en el lumen intestinal, uno de estos es el H2, su medición en el aire espirado sirve para diagnosticar el SBI. Es posible que bacterias específicas que se encuentran en el lumen intestinal, actúen sobre los hidratos de carbono provenientes de la dieta, produciendo etanol y acetaldehído, tal como se ha observado en ratas con asa ciega quirúrgica7. Por otro lado, en ratas se ha observado que los polímeros de la pared celular de las bacterias pueden además causar inflamación hepatobiliar y daño hepático8.

En un estudio en pacientes que fueron sometidos a un bypass yeyunoileal como tratamiento para la obesidad mórbida, en 7 de 20 se detectó una baja concentración de etanol en el suero, sin embargo, los autores no encontraron correlación entre ésta y el daño hepático histológico que presentaban estos enfermos, un hallazgo similar se efectuó en el mismo estudio en perros con igual intervención quirúrgica9.

Los pacientes cirróticos alcohólicos abstinentes, pueden permanecer con su enfermedad estable por períodos variables, sin embargo, en su mayoría el cuadro sigue un curso progresivo a pesar de la suspensión del etanol. Estos pacientes en etapas avanzadas de la enfermedad presentan alteraciones en la motilidad intestinal y frecuentemente SBI.

Existe la posibilidad que esta flora bacteriana genere a partir de algunos nutrientes, etanol endógeno. Se podría especular que algunos pacientes con cirrosis hepática producen etanol en forma endógena, el que a su vez pudiera contribuir a agravar el daño hepático causado previamente ya sea por alcohol u otros agentes.

Ya que no encontramos en la literatura antecedentes de una investigación similar. Nuestro objetivo fue estudiar la producción endógena de etanol en un grupo de pacientes con cirrosis hepática en los cuales se comprobó previamente alteración de la motilidad intestinal y aumento de la flora bacteriana intestinal.

MATERIAL Y MÉTODO

Se estudiaron 8 pacientes con cirrosis hepática (6 mujeres y 2 hombres) que fueron seleccionados por presentar SBI y alteraciones de la motilidad intestinal de acuerdo a criterios que se definen a continuación. La edad promedio fue 58 años con un rango entre 44 y 66 años. En 4 sujetos la cirrosis era de origen alcohólica y se encontraban abstinentes al menos 2 años al momento del estudio. En dos, el daño era por virus Hepatitis C (VHC) y en dos la cirrosis era criptogénica. El diagnóstico en cada caso fue confirmado por exámenes de laboratorio, ecotomografía abdominal, endoscopia y biopsia hepática.

De acuerdo a los criterios de Child-Pugh, 5 pacientes se encontraban en etapa A y 3 en etapa B. Los pacientes no fueron tratados con lactulosa, procinéticos, ni antibióticos 15 días previos al presente estudio.

Todos los pacientes fueron debidamente informados y firmaron un consentimiento para ingresar al estudio, el cual fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

Sobrecrecimiento bacteriano intestinal
El SBI fue detectado mediante prueba de hidrógeno en aire espirado (H2) con lactulosa. La concentración de hidrógeno en el aire espirado se expresa en partes por millón (ppm) y es medido en un analizador automático (Lactoscreen Hoek, Loos Scheidom, Holland). La recolección de las muestras del aire espirado, se realiza desde la boca del paciente a través de una boquilla acoplada a una jeringa de 60 ml, con un orificio lateral que se ocluye al final de la espiración.

Los criterios para diagnosticar SBI fueron: valor basal ³20 ppm y/o un valor ³60 ppm como resultado de la suma de las concentraciones de H2 medidas en los primeros 40 min del estudio.

Motilidad del intestino delgado
La actividad motora se estudió en ayunas mediante un conjunto de 4 catéteres de polivinilo de 0,9 mm de diámetro interior, unidos entre sí con tetrahidrofurano con un diámetro externo de 5 mm, con orificios laterales de 1 mm de diámetro, espaciados a 3 cm entre sí y marcados con un elemento radioopaco para su localización bajo radioscopia. Los catéteres fueron perfundidos con agua bidestilada por medio de un sistema neumohidráulico a una velocidad de infusión de 0,4 ml por min, por catéter (Andorfer Medical Specialities, Greendale, Wisconsin). La presión intraluminal fue medida mediante transductores de presión externos conectados a un polígrafo (Nikon Kohden Co, Tokio, Japón). La actividad cíclica fue medida directamente en el papel.

Medición de alcohol en sangre
El etanol del suero fue medido por cromatografía de gases. Las muestras fueron analizadas en un cromatógrafo de gases Perkin Elmer (Corp. Norwalk, Conn modelo HS 40 autosystem). Las columnas DB-1 de 30 m, 0,53 mm de diámetro interno. La pared cubierta con un film de 1,5 um de metil-silicona. Las concentraciones de alcohol fueron determinadas por el área bajo la curva correspondiente al peak de alcohol, mediante un sistema computacional integrado al cromatógrafo (P Nelson 1022). La identificación se realiza mediante la utilización de un estándar interno, que tiene un tiempo de retención cercano al etanol.

Procedimientos
Para todos los diferentes estudios, los pacientes fueron citados en ayunas de 12 h. Para la manometría intestinal se pasó la sonda al estómago bajo fluoroscopia, se avanzó el extremo distal hasta el ángulo de Treitz. Los puntos de registro quedaron ubicados entre la segunda y cuarta porción del duodeno. El registro dura 300 min.

La prueba de H2 en aire espirado para verificar SBI, está normado de la siguiente manera, cena estándar a las 20 h del día anterior, pobre en hidratos de carbono. Al inicio del estudio se realiza un enjuagatorio con Hexetidina al 0,1%. Se hacen dos a tres mediciones basales, posteriormente se administran 12 g de lactulosa disuelta en 200 ml de agua destilada estéril, se mide el H2 espirado cada 10 min por 180 min. Ambos procedimientos fueron realizados en un período no mayor de 15 días con el estudio de alcohol.

Para favorecer la producción de alcohol endógenamente, a los pacientes se les administró una dieta rica en hidratos de carbono. Este régimen constituirá el probable sustrato sobre el cual actuarán las bacterias intestinales. A todos los pacientes se les tomó una muestra basal de sangre, luego recibieron la colación consistente en un pastel de frutas que contiene 250 g de hidratos de carbono y 200 ml de jugo de frutas (1.000 Kcal). Se toman muestras de sangre a los 30, 60 y 120 min post ingesta.

RESULTADOS

Los resultados de los registros de H2, motilidad intestinal, las concentraciones de alcohol y características de los pacientes estudiados se encuentran en la Tabla 1.


Los pacientes presentaron importantes variaciones en las concentraciones de H2 basales, X= 18±9 (rango 5-28 ppm) y durante los 40 min después de la ingesta de lactulosa X= 129±36 (rango 62-182 ppm).

Todos los pacientes tuvieron alteraciones en la motilidad intestinal, con un marcado aumento en la duración de la fase II del CMM, X = 276±26 min (valor normal X= 94,7±10,3 min). En 3 pacientes se obtuvo un registro continuo con un patrón irregular durante los 300 min del estudio. En cinco pacientes se registraron 2 ó 3 fases III del CMM. Los pacientes 1, 2 y 4 de la Tabla 1 presentaron las mayores alteraciones en la motilidad.

A ningún paciente se le se detectó alcohol en la sangre en el período basal, a los 30, ni a los 60 min post ingesta de la comida de prueba, rica en hidratos de carbono. A los 120 min post ingesta a los pacientes 1 y 2 se les detectó alcoholemias de 11,2 y 8,3 mg/dl, respectivamente. En los pacientes 3, 4, 5, 6 se detectaron mínimas cantidades de alcohol menores a 2 mg/dl y a los pacientes 7 y 8 no se les detectó alcohol en las muestras de sangre.

DISCUSIÓN

En un grupo seleccionado de pacientes con cirrosis hepática, SBI y alteraciones de la motilidad del intestino delgado se detectó la presencia de etanol en plasma, después de una comida rica en hidratos de carbono. Los pacientes en que se encontraron los mayores niveles de etanol presentaron coincidentemente las alteraciones motoras más intensas.

La producción endógena de etanol en pacientes con cirrosis hepática no ha sido descrita previamente en la literatura.

Producción de etanol a nivel del lumen intestinal ha sido demostrada en animales de experimentación, en los cuales se practicó una alteración del tránsito intestinal de tipo quirúrgico que genera sobrecrecimiento bacteriano7. En pacientes con sprue tropical se ha observado sobrecrecimiento bacteriano, Kliptsein y cols10, en un grupo de pacientes con esta patología y que presentaban una flora predominante de tipo coliforme, detectaron la presencia de etanol en el contenido de aspirado yeyunal. Estos autores demostraron además que la fermentación de bacterias coliformes obtenidas de estos pacientes producía etanol in vitro. Esto no se observó en presencia de otros gérmenes gram positivos.

En pacientes hospitalizados y con una sonda nasogástrica se observó que la reducción de la secreción gástrica con bloqueadores H2 y antiácidos favorece la producción endógena de etanol, después de una comida líquida. En estos pacientes no se investigó sobrecrecimiento bacteriano11.

Otros autores12 han demostrado la presencia de etanol en las deposiciones de un grupo de pacientes con malabsorción de diferentes etiologías y simultáneamente la presencia de etanol en el plasma en un grupo más pequeño de ellos. Autores japoneses13 han descrito un síndrome denominado "Mei-Tei-Sho" en el cual existe una importante producción endógena de etanol que alcanza niveles plasmáticos muy elevados, que pueden producir manifestaciones de intoxicación alcohólica. La mayoría de estos pacientes registraron el antecedente de una cirugía digestiva y abundante presencia en el intestino delgado de cándidas o bacterias Gram (-).

Otra condición en la cual se ha encontrado producción endógena de etanol, es la presencia de obesidad: esto fue observado en un grupo de ratas genéticamente obesas14 y en pacientes obesas de sexo femenino, en las cuales la producción endógena de etanol estuvo directamente relacionada con el índice de masa corporal15.

Si bien, la producción endógena de alcohol por bacterias intestinales parece ser un fenómeno bien demostrado, no está claro cuál podría ser el rol patogénico de este fenómeno. Algunos autores12 han establecido una relación entre producción endógena de etanol y aumento de la gama-glutamil transpeptidasa en pacientes con malabsorción. En cambio, en otros estudios en pacientes obesos con bypass yeyunoileal9 o en pacientes obesos en ausencia de esta intervención quirúrgica15 no se observó correlación entre niveles plasmáticos de etanol de producción endógena, alteraciones de las enzimas hepáticas, ni con manifestaciones histológicas de enfermedad hepática.

La interpretación de estos resultados es compleja ya que las bacterias intestinales no sólo han demostrado la capacidad de producir etanol, sino que, además pueden metabolizar vía oxidación este producto y dar paso a compuestos tóxicos como el acetaldehído16.

En este sentido se ha demostrado que la administración de antibióticos disminuye la metabolización de etanol exógeno17.

No todos nuestros pacientes presentaron producción endógena de etanol, y los niveles plasmáticos mostraron diferencias importantes. Esta observación puede estar relacionada de acuerdo a la literatura con el tipo de flora bacteriana presente, la concentración de bacterias, la presencia de levaduras y posiblemente tal como lo demuestran nuestros resultados, con el grado de alteración motora que, a su vez, se relaciona con alteraciones del tránsito intestinal.

En conclusión, en pacientes con cirrosis hepática hemos demostrado producción endógena de etanol, en presencia de sobrecrecimiento bacteriano, tal como ha sido descrito en otras patologías que comparten esta condición. Su posible rol en la enfermedad de base es incierto y requiere de estudios más extensos y dirigidos.

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Este trabajo fue realizado en conjunto con alumnos de Medicina de 2° año, en una unidad de investigación: Srs. Haylin Neumann, Paulina Riquelme, Javier Ramírez.


Correspondencia a: Ana María Madrid S. Centro de Gastroenterología Hospital Clínico U de Chile. Santos Dumont 999. Santiago-Chile. Teléfono: (56-2) 6788350. Fax: (56-2) 6788349. E-mail: amadrid@ns.hospital.uchile.cl

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