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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.2 Santiago fev. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000200014 

Rev Méd Chile 2003; 131: 220-224

 

Valoración de trabajos clásicos
en la historia de la genética

Ricardo Cruz-Coke M.

Recognition of classical works
in the history of genetics

 

 

 

 

The classical Mendelian genetics forged the development of biomedical sciences in the twentieth century. However, the classical works that allowed the sequencing of human genoma, have not received the recognition that they deserve. The author does a historical revision of works, considered classic in genetics and its specialties such as cytogenetics, biochemical genetics, immunogenetics and molecular genetics, published between 1990 and 1999. Authors that received the Nobel Prize are identified and the works are sorted in chronological order. Most founders of genetics specialties, have not received the Nobel Prize. Only 26 of 80 classical works have been awarded with such distinction. Almost all founders of Mendelian genetics and human cytogenetics, have been unrewarded. The author proposes to create the "Johan Gregory Mendel Prize" for geneticists (Rev Méd Chile 2003; 131: 220-4).

(Key Words: Genetics; Genetic code; History of Medicine 2Oth Cent)

Recibido el 18 de noviembre, 2002. Aceptado el 25 de noviembre, 2002.
Servicio de Genética, Departamento de Medicina Hospital Clínico, Universidad de Chile.
Comunicación presentada en la XXXV Reunión Anual de la Sociedad de Genética de
Chile. Antofagasta, 29 octubre, 2002.

El desciframiento de la secuenciación del genoma humano fue posible como resultado de la creación y desarrollo de las ciencias genéticas, desde comienzos del siglo XX. Más de un centenar de trabajos clásicos de investigación fueron apareciendo durante todo el siglo XX hasta culminar en 2001 con la publicación histórica del primer prototipo de la "Secuencia del Genoma Humano"1.

Se define como trabajo "clásico" una obra del mayor nivel de calidad, reconocido como valor permanente que se proyecta al futuro como patrimonio de la disciplina científica. Las obras clásicas se pueden identificar solamente en el transcurso del tiempo, al ser reconocidos su utilidad, beneficios y trascendencia.

El objetivo de este trabajo es revisar la cronología de la historia de los descubrimientos e invenciones genéticas, valorando su nivel clásico, que permita construir una lista sistemática de las obras maestras de la ciencia genética que forjaron durante el siglo XX el conocimiento del genoma de la especie humana.

Metodología

Se identificaron los trabajos en genética considerados como "clásicos" en los textos y artículos sobre historia de la genética. Fueron revisados los textos de LC Dunn (1965), PE Becker (1966), R Cruz-Coke (1973), KR Dronamraju (1992), M Singer y P Berg (1994), VA McKusick (1994) y Vogel & Motulsky (1997)2-8. Los trabajos se listaron en orden cronológico a partir de 1900, año del redescubrimiento de Mendel, indicando autores y títulos. La lista se dividió en las siguientes subespecialidades de la genética: 1) genética mendeliana; 2) citogenética; 3) bioquímica genética, 4) inmunogenética, 5) genética clínica, y 6) genética molecular. Se identificaron los autores que recibieron un Premio Nobel de Fisiología y Medicina, y de Química, de acuerdo con el listado oficial de Premios Nobel9.

1. Genética mendeliana

Se identificaron 15 trabajos clásicos sobre la teoría mendeliana del gen desde 1900 a 1983. Solamente Thomas H Morgan, por su obra de la teoría cromosómica del gen (1926) fue agraciado por el Premio Nobel de Medicina en 1933. El resto de los creadores de la teoría genética fueron ignorados.

Hugo de Vries publicó la ley de disjunción de los híbridos (1900) y la teoría de la mutación (1901); Wilhelm Weimberg, la ley del equilibrio génico (1908); EB Wilson la determinación genética del sexo (1906); Wilhelm Johannsens el concepto de gen (1909); Ronald Fisher, la teoría poligénica (1918); Sewald Wrigth, sus trabajos sobre el coeficiente de consanguinidad (1922) y la evolución de las poblaciones mendelianas (1931). En 1930 Ronald Fisher publicó su clásico la teoría genética de la selección natural. John BS Haldane estimó las tasas de mutación (1934). Theodosius Dobshansky estableció la genética del origen de las especies (1937). La creación de la disciplina genética de poblaciones fue lograda por CC Li en 1955. La integración de las matemáticas a la herencia mendeliana fue lograda por Gustave Malecot en 1948 y finalmente la teoría neutral de la selección natural fue propuesta por M Kimura en 1983.

2. Citogenética

La teoría mendeliana fue reafirmada por las investigaciones de TH Morgan y sus discípulos en los cromosomas de la mosca Drosophilla. Ya en 1903 Walter Sutton demostró que los genes se ubicaban en los cromosomas. En 1910 Morgan confirmó la hipótesis de Sutton sobre cromosomas y herencia y con sus discípulos Bridges y Müller construyeron la teoría cromosómica de la herencia en 1926. En 1913 Bridges había descubierto la no disjunción de los cromosomas, y en 1927 Müller la mutación de los cromosomas por efecto de las radiaciones. Morgan y Müller recibieron Premios Nobel en 1933 y 1946, respectivamente.

Con posterioridad ningún citogenetista ha sido galardonado. En 1914 T Bovery descubrió anormalidades cromosómicas en células cancerosas humanas. En 1949 Barr descubrió la cromatina sexual del cromosoma X y en 1956, JH Tjio y A Levan determinaron el número 46 de cromosomas del hombre. Entre 1959 y 1961 se produjeron los descubrimientos que fundaron la citogenética médica. J Lejeune descubrió la trisomía 21; Patricia Jacobs la aberración XXY del síndrome de Klinefelter; EC Ford la aberración 45X del síndrome de Turner; PC Novell y DA Hungerford descubrieron el cromosoma Filadelfia en las leucemias, y Mary Lyon descubrió la acción génica de dosis compensada del cromosoma X.

Posteriormente se descubrieron y lograron fundamentales progresos en el desarrollo de la citogenética. Así H Harris y JF Watkins lograron la hibridización de células hombre-ratón en 1965. DH Carr descubrió los defectos cromosómicos del aborto espontáneo en 1967. En 1970 T Casperson echó las bases del bandeo cromosómico y en 1974 B Dutrillaux fundó la citogenética comparada de los mamíferos y el origen evolutivo de los cromosomas humanos. Finalmente en 1983, GR Sutherland descubrió el cromosoma X frágil asociado a debilidad mental.

3. Bioquímica genética

Los trabajos fundacionales fueron hechos por Archibald Garrod entre 1902 y 1908 con sus estudios de alcaptonuria y de los errores del metabolismo como causa de enfermedades humanas. En 1934 A Folling descubrió un defecto mental de origen metabólico y en 1946 Charlotte Auerbach describió las primeras mutaciones por productos químicos. Pero los primeros descubrimientos que merecieron Premios Nobel se originaron en 1941 con el descubrimiento de GM Beadle y EL Tatum del control genético de las reacciones químicas y el dogma; un gen-una enzima y la primera descripción en 1952, de una enfermedad metabólica por acumulación de glicógeno por los bioquímicos Gerty T y Core F Cori.

Posteriormente importantes descubrimientos no fueron galardonados. En 1953 H Bickel y J Gerrad descubrieron el defecto genético de la Fenilquetonuria. Entre 1957 y 1962, A Motulsky y W Kalow fundaron la farmacogenética.

En 1963 la prueba de tamizaje de Fenilquetonuria fue inventado por F Gurthrie iniciando así la época del screening de las poblaciones.

4. Inmunogenética

En 1901 Landsteiner descubrió a los grupos sanguíneos y fundó la subespecialidad, siendo reconocido por el comité Nobel en 1930. En 1940 con H Wiener, descubrió el factor Rh y la incompatibilidad inmunológica. Pero otros descubrimientos importantes no tuvieron reconocimiento. En 1919, L y H Hirschfeld descubrieron la diversidad inmunológica genética de las poblaciones del mundo y la diversidad étnica del sistema ABO. Así mismo en 1951 J Mohr descubrió el factor de ligamento de los grupos sanguíneos Lutheran y Lewis.

Con posterioridad, todos los grandes descubrimientos de la inmunogenética fueron reconocidos. En 1954 Jean Dausset descubrió las leucoaglutininas, y en 1972 Benacerraf la histiocompatibilidad de la respuesta inmune. En 1976, George Snell, J Dausset y S Nathenson identificaron al sistema mayor de histocompatibilidad HLA ubicado en el cromosoma 6, fueron galardonados en 1980. En 1965 Baruch S Blumberg descubrió un nuevo antígeno con Daniel S Gajdusek asociado a los virus de la hepatitis y a los priones, identificados más tarde por Prusiner. Recibieron reconocimiento en 1976 y Prusiner en 1997. Finalmente los trabajos de S Tonegawa en 1983 sobre la generación somática de la diversidad de los anticuerpos y el estudio molecular del sistema inmune, le dieron el Premio Nobel en 1987.

5. Genética clínica

Conjuntamente con los descubrimientos básicos de la teoría, la citogenética, la bioquímica y la inmunogenética, los médicos genetistas aplicaron estos descubrimientos para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la patología genética. En 1904 WC Farabee describió la malformación de los dedos humanos como producto de la herencia mendeliana. En 1908 las enfermedades metabólicas de origen genético fueron propuestas por A Garrod. En 1914, T Bovery atribuyó una causa genética al cáncer. En 1919, F Lenz demostró que las enfermedades recesivas aumentaban con la consanguinidad de las familias afectadas. En 1934 L Penrose echó las bases de la epidemiología de las enfermedades hereditarias con la demostración de la interacción del ambiente y los genes en la acción de los factores maternos en la etiología del mongolismo, que Lejeune aclararía con la trisomía 21 en 1959.

En 1949 JV Neel demostró la herencia mendeliana de la anemia drepanocítica, que L Pauling ese año iba a describirla como una enfermedad "molecular" debida a una mutación puntual del ADN de la hemoglobina S. Pauling recibiría el Premio Nobel de Química en 1954 por otros descubrimientos. En 1954 A Allison demostró que los heterocigotos de la hemoglobina S protegían a la población contra la malaria. En 1968 M Perutz describió la patología molecular de las hemoglobinas humanas. Había recibido el Premio Nobel de Química en 1962 por otros descubrimientos.

En 1962 VA McKusick inició la construcción del catálogo del genoma mórbido del hombre "Mendelian inheritance in man", una verdadera enciclopedia de los genes humanos que iba anteceder por treinta años el catálogo del genoma a nivel molecular. En 1973, A Milunsky instrumentó el diagnóstico prenatal de las enfermedades hereditarias. La genética clínica había abierto el camino para la aplicación de los progresos de la genética molecular.

6. Genética molecular

Se originó en estudios de genética bacteriana y viral apoyada por la citología, bioquímica e inmunología genéticas en la mitad del siglo XX. Estudiando neumococos, en 1944 OT Avery, CM Mcleod y M Mcarthy demostraron que el ADN era el material físico de la herencia. En 1950 E Chargaff estudiando la bioquímica de la molécula de ADN estableció que las bases nucleotídicas eran complementarias y en 1951 Rosalind Franklin y M Wilkins, mediante rayos X, establecieron que el ADN tenía una estructura helicoidal. Con estos estudios básicos, en 1953 James Watson y Francis HC Crick terminaron por descubrir que la molécula del ADN tenía una estructura de doble hélice, por lo que recibieron el Premio Nobel de Medicina en 1962.

Paralelamente los estudios de genética bacteriana de J Lederberg y Tatum en 1946 demostraron la existencia de genes recombinantes en la E coli. En 1961 F Jacob, J Monod y A Lwoff descubrieron el control genético de las enzimas bacterianas. Así se fundamentó la fisiología del ADN. Estos investigadores recibieron sendos premios Nobel en 1958 y 1965 respectivamente.

En 1959 S Ochoa y A Kornberg determinaron los mecanismos de síntesis del ADN y RNA. Los trabajos en virus de MN Niremberg, RW Holley y HG Korhana en 1963 terminaron con descifrar el código genético de la producción de proteínas, recibiendo el Premio Nobel en 1968. El dogma clásico DNA-RNA-Proteínas fue estatuido por Crick en 1966. En 1972 H Temin y E Baltimore describieron la enzima transcriptasa reversa que sirve al RNA para la síntesis del DNA complementario y fueron agraciados con el Nobel en 1975.

Las sólidas bases de la genética molecular permitieron crear nuevos avances tecnológicos para manipular estos descubrimientos. En 1955 O Smithies inventó la electroforesis de almidón que permitía visualizar las proteínas. En 1970 HO Smith y KW Wilcox, descubrieron la enzima de restricción, que permitía cortar y manipular al DNA, por lo que recibieron el Premio Nobel de Química en 1978. En 1974 EM Southern inventó la electroforesis para aislar fragmentos de ADN, y en 1978 YM Kan y AM Dozy descubrieron los polimorfismos del ADN con fragmentos de restricción, RLFP. En 1983 K Mullis y col, inventaron la reacción en cadena de la polimerasa PCR que permite producir cantidades suficientes de DNA para el análisis de las secuencias, por lo cual recibió el Premio Nobel de Química en 1993. En 1985 A Jeffreys descubrió los minisatélites hipervariables del ADN, que permiten la identificación genética en estudios de paternidad y casos criminales. Finalmente la citogenética molecular clínica fue fundada en 1981 cuando JG Bauman y col, inventaron la hibridización in situ fluorescente, que permitía individualizar los loci cromosómicos en los estudios citogenéticos. En 1980 SN Cohen descubrió el gen de la transposasa, que había sido descubierto en el maíz en 1950 por Barbara McClintock, la que fue agraciada con el Nobel en 1983. Los genes se duplican y migran por todo el genoma.

Durante la década 1980-89 se aplicaron estas técnicas para el progreso de la medicina clínica. En 1981 se descubrió la estructura del genoma mitocondrial por S Anderson y en 1985 CR Merril descubrió la herencia mitocondrial de enfermedades humanas. En 1984 HE Varmus describió la genética molecular de los virus y oncogenes celulares. Fue galardonado en 1989. En 1987, JM Bishop describió la genética molecular del cáncer. AG Knudson en 1986 estableció la teoría general del cáncer humano en que los oncogenes eran reprimidos por genes represores. En 1984 W French-Anderson diseñó los protocolos de la terapia génica de células somáticas. En 1986 MS Brown y JL Goldstein descubrieron los genes de la homeostasis del metabolismo de la hipercolesterolemia.

Finalmente los genes de las primeras enfermedades diagnosticadas con técnicas de ADN recombinante fueron el corea de Huntington identificado en el cromosoma 4 por JF Gusella y col en 1982 y la fibrosis quística por LC Tsui y col en 1985 en el cromosoma 7.

Proyecto del genoma humano

Considerando estos trascendentales descubrimientos e invenciones en esta década de los 80, los genetistas moleculares habían alcanzado la madurez suficiente para aceptar la idea de la existencia de una entidad biológica denominada "genoma humano". Ya en 1980 VA McKusick había publicado su clásica "Anatomía del Genoma Humano" a nivel cromosómico con miles de loci génicos. Ahora las técnicas permitían secuenciar todos los 3 mil millones de nucleótidos del genoma del hombre. Los Departamento de Energía y de Salud de Estados Unidos se unieron en un gran proyecto con financiamiento federal para fundar una oficina del Proyecto del Genoma Humano en septiembre de 1988, que al año siguiente iba a ser encabezada por James Watson, descubridor de la doble hélice del ADN. Había comenzado el más ambicioso proyecto corporativo estatal para desarrollar la investigación científica para alcanzar un objetivo de descifrar el genoma en un plazo de 15 años. Se inició una nueva etapa en la historia de la genética y de la medicina, la actual era de la medicina genómica o pos genómica, que ha logrado su primer éxito con la publicación en 2001, del primer prototipo de la secuencia del Genoma Humano1. Los descubrimientos de esta nueva época forman parte de una historia del futuro.

Discusión y conclusiones

Esta revisión cronológica de los descubrimientos e invenciones genéticas del siglo XX se identificó inicialmente más de un centenar de trabajos clásicos, que quedaron reducidos a unos 80 al mejorar la selección en relación a la calidad de los premios Nobel. En efecto, 36 premios Nobel de Fisiología y Medicina y 8 de Química produjeron 26 trabajos clásicos, en tanto que los 54 trabajos restantes fueron publicados por 70 genetistas no galardonados. Por tanto una amplia mayoría de trabajos clásicos de maestros fundadores de la genética no recibieron un galardón Nobel. Solamente 4 premios Nobel fueron concedidos en la primera mitad del siglo, concentrándose los galardones en las últimas décadas.

Los trabajos fundacionales de teoría mendeliana y citogenética fueron completamente ignorados. Así, los fundadores de la teoría mendeliana, de la bioquímica genética, de las leyes de genética de poblaciones, de la citogenética humana y de la farmacogenética fueron completamente excluidos de los Premios Nobel. Los premios privilegiaron a la inmunogenética y a la genética molecular, que por desarrollarse en la segunda mitad del siglo y por aportar las invenciones técnicas necesarias para el proyecto del genoma humano, fueron las galardonadas. Pero el proyecto del genoma humano no es el único fin y objetivo del progreso de la genética médica, ya que gran parte de los éxitos del progreso de la medicina actual se han logrado con los descubrimientos de estos maestros no galardonados10,11.

Creemos que es de justicia reconocer la obra fundacional de esta gran mayoría de genetistas, médicos, químicos, biólogos y técnicos que debieran tener un reconocimiento universal. Abogamos pues por la creación de un Premio complementario al Nobel, que galardone con el nombre de "Gregorio Mendel" a los científicos que, a la par con los nobelistas galardonados, puedan recibir un reconocimiento de tan alta distinción.

Referencias

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2. Dunn LC. A short history of Genetics. McGraw Hill, New York, 1965.        [ Links ]

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4. Cruz-Coke R. Mendel en la historia de la Medicina. Rev Méd Chile 1973; 101: 252-6.        [ Links ]

5. Dronamraju KR. The history of development of Human Genetics. World Scientific London, 1992.        [ Links ]

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7. McKusick VA. Mendelian inheritance in man. John Hopkins. Baltimore, 1994.        [ Links ]

8. Vogel F & Motulsky AG. Human genetics; problems and approaches. Springer, 1997.        [ Links ]

9. Enciclopedia Larousse Ilustrada. Vol 6. Descubrimiento e inventos. México, 1993.        [ Links ]

10. Cruz-Coke R. El genoma humano en medicina clínica. Rev Méd Chile 1989; 117: 572-80.        [ Links ]

11. Lorenz CP, Wieben ED, Tefferi A, Whiteman AH, Dewald GW. History of genetics and sequencing the human genome. Mayo Clin Proc 2002; 77: 773-82.        [ Links ]

Correspondencia a: Dr. Ricardo Cruz-Coke M. Servicio de Genética, Departamento de Medicina, Hospital Clínico, Universidad de Chile.

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