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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.7 Santiago jul. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000700007 

Rev Méd Chile 2003; 131: 759-764

Infecciones por virus varicela zoster
en menores de 15 años con cáncer

Isabel Folatre B, Paola Zolezzi R, Daniela Schmidt Ka,
Francisco Marín Hb, Marlis Täger F.

Infections caused by Varicella
Zoster virus in cancer bearing
children aged less than 15 years old

Background: Infections caused by Varicella Zoster virus in children with cancer have a high rate of complications and mortality. Aim: To report the outcome of this infection in children with cancer. Patients and methods: Retrospective analysis of medical records of 216 children aged less than 15 years old with the diagnosis of an hematological or solid tumor, admitted to the National Program of Antineoplastic Drugs (PINDA). Results: Eighty seven children had a Varicella Zoster virus infections, 73 (84%) had varicella, 8 (9%) had herpes zoster and 6 (7%) had varicella and herpes zoster. Ninety four percent acquired the infection during antineoplastic treatment and 78% received Acyclovir as antiviral therapy. During a nosocomial outbreak of varicella, three patients with an Acute Lymphoblastic leukemia died in the initial phase of chemotherapy, in spite of an early administration of Acyclovir. No patient with herpes zoster died. Conclusions: The incidence of varicella was higher in children with leukemia or lymphoma than in children with other types of cancer. Virus reactivation was uncommon and had a benign course. Varicella mortality in these children could be favorably modified through an active immunization of immunocompetent children (Rev Méd Chile 2003; 133: 759-64).
(Key Words: Acyclovir; Herpes Zoster; Neoplasms; Varicellovirus)

Recibido el 16 de septiembre, 2002. Aceptado en versión corregida el 27 de mayo, 2003.
Instituto de Hematología "R. Virchow". Instituto de Pediatría, Facultad de Medicina,
Universidad Austral de Chile.
aInterna de Medicina. Universidad Austral de Chile.
bEstadístico. Instituto de Salud Pública, Universidad Austral de Chile.

El virus varicela zoster (VVZ) es un alfa-herpesvirus neurotropo que pertenece a la familia Herpesviridae e infecta exclusivamente al hombre. La infección primaria por VVZ produce varicela (V), y su reactivación da origen a herpes zoster (HZ). La V es una enfermedad frecuente en la infancia, se transmite por contacto directo con lesiones cutáneas infectadas o por aerosolización de partículas desde secreciones respiratorias, y su curso generalmente es benigno y autolimitado en el huésped inmunocompetente1. Después de adquirida la primoinfección el VVZ permanece latente en los ganglios sensitivos de las raíces dorsales y de los nervios craneales, pudiendo presentar períodos intermitentes de reactivación (HZ), que aumentan significativamente con la edad1,2. Los mecanismos biológicos implicados en la transición de la forma no infectante al de replicación viral activa permanecen hasta ahora desconocidos. Recientemente se ha demostrado expresión de productos del genoma viral de VVZ durante su estado de latencia en los ganglios sensoriales, lo que sugiere un cierto grado de replicación viral subclínica, que actuaría como un refuerzo periódico (booster) de la inmunidad al VVZ3,4.

En el paciente pediátrico con cáncer, la infección por VVZ reviste mayor gravedad debido a la alteración de la inmunidad producto de la enfermedad de base y del tratamiento con drogas antineoplásicas, esteroidales y/o radiación. La erupción cutánea de la V suele ser más extensa y prolongada, con lesiones bulosas y hemorrágicas. Existe elevado riesgo de diseminación visceral con complicaciones como encefalitis, neumonitis, hepatitis, coagulación intravascular diseminada, entre otras1,2. Las complicaciones hematológicas incluyen granulocitopenia y trombocitopenia de grado variable, habiéndose descrito para varicela hemorrágica hasta 70% de mortalidad3. Los pacientes que cursan con granulocitopenia presentan mayor riesgo de sobreinfección bacteriana. La diseminación de V es mayor cuando la exposición pasa inadvertida, especialmente en fases activas de quimioterapia (QT)1. Es importante destacar que en pacientes con cáncer se ha descrito V recurrente y V de curso crónico3. En este mismo grupo el HZ se caracteriza por aparición a más temprana edad, ocurriendo diseminación cutánea en 10-40% con extensión de lesiones más allá del dermátomo primario debido a viremia, lo que constituye un indicador de posible compromiso visceral. La reactivación en estos pacientes puede manifestarse como un rash vesicular difuso indistinguible de V1, adquirir una forma severa y letal como un síndrome de sepsis, o en ausencia de lesiones cutáneas típicas de HZ, manifestarse como una enfermedad neurológica que puede expresarse como una encefalitis subaguda, caracterizada por vasculitis e infartos hemorrágicos o isquémicos multifocales y desmielinización, y menos frecuentemente, como meningitis o encefalomielitis4. El riesgo de diseminación visceral de V en niños con neoplasias linfoproliferativas o tumores sólidos, antes del uso de drogas antivirales, fluctuaba entre 32 y 50%, con 20% de neumonía y una mortalidad de 7-17%5. En nuestro país se ha reportado en enfermedad de Hodgkin una mortalidad de 10% previo al uso de aciclovir6. El desarrollo y disponibilidad de medicamentos antivirales como aciclovir han permitido controlar la magnitud y severidad tanto de V como de HZ en pacientes inmunocomprometidos7-9. También ha contribuido la inmunización pasiva de contactos a través de inmunoglobulina anti-VVZ (IGVZ), lográndose una protección sólo parcial y temporal contra la infección1.

El propósito de este estudio es caracterizar el comportamiento de la infección VVZ en niños con cáncer en el Hospital Clínico Regional Valdivia (HCRV), centro de referencia para las regiones X, XI, XII, del Programa Nacional de Drogas Antineoplásicas (PINDA) MINSAL-Chile.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio descriptivo de las infecciones por VVZ en pacientes pediátricos con cáncer, mediante la revisión de fichas clínicas de todos los pacientes que ingresaron al PINDA del HCRV, entre el 01.01.88 y el 31.12.97. Los criterios de inclusión fueron: pacientes menores de 15 años, con diagnóstico de neoplasia hematológica o tumor sólido en cualquier fase de tratamiento antineoplásico, y cuadro clínico compatible con V o HZ. Se analizaron enfermedad de base, clínica, laboratorio, complicaciones y mortalidad de la infección por VVZ, tratamiento efectuado y efectos colaterales de éste.

RESULTADOS

Se estudiaron 216 pacientes menores de 15 años, los que se agruparon por enfermedad de base. De los 216 niños, 87 (41%) presentaron infección por VVZ, consignándose V en 73, HZ en 8, V y HZ en 6 (Figura 1). En la misma figura, se muestra la distribución de los pacientes según diagnóstico de tipo de cáncer e infección por VVZ. En 94,9% de los pacientes con V, ésta se presentó durante el tratamiento antineoplásico: 50% durante la QT y la mitad, en descanso inmediato post QT. Para HZ se observó el mismo modelo.


Figura 1. Distribución de la infección por virus varicela zoster según tipo de cáncer. HCRV (1988-1997).

Las características clínicas de la V, se presentan en la Tabla 1. Dos pacientes presentaron diseminación visceral y uno V hemorrágica, los tres de curso fatal. Las tasas de mortalidad y de letalidad globales fueron 13,8%o y 41,0%o, respectivamente. En el grupo de pacientes con LLA, la tasa de mortalidad fue 40,0%o y la tasa de letalidad 88,2%o. El cuadro clínico de HZ, se presenta en la Tabla 1. No se observó diseminación cutánea, visceral, ni mortalidad. Las características de laboratorio de V y HZ se muestran en la Tabla 2. En 53,8% de los pacientes con cáncer y V se observó hemograma alterado, 48,7% neutropenia y 26,9% trombocitopenia; en 8,9% alteraciones del perfil bioquímico, y en 20,5%, alteraciones de la radiografía de tórax. Los niños con cáncer y HZ, presentaron en 40% alteración del hemograma. Cinco de 79 pacientes con V y 2 de 14 pacientes con HZ presentaron sobreinfección bacteriana de localización cutánea. El 78% de los pacientes con cáncer y V, fue tratado con aciclovir (Zoviraxâ) iv 1000-1500 mg/m2 por 7-10 días, el resto recibió aciclovir oral y en otras dosis. Ningún paciente recibió IGVZ. El 80% de los niños que presentaron HZ recibió aciclovir iv en dosis recomendada por 7-10 días. No se observaron efectos colaterales ni adversos con este medicamento.



DISCUSIÓN

En nuestro país se desconoce la real incidencia de V debido a subnotificación, sin embargo existen indicadores que permiten establecer que 90% de la población la ha presentado antes de los 10 años de vida10. En Estados Unidos de Norteamérica (USA) la incidencia anual de V en la población de 5-19 años es 2,6%, sin embargo, en el grupo de 5-9 años ésta es 10,3%11. La alta incidencia de infección por VVZ (40,2%) encontrada en nuestra serie, podría relacionarse con la edad de presentación de ambas entidades, y con la ausencia de un programa nacional de inmunización antivaricela en el país. Es así como durante el tratamiento de su cáncer, 36,5% de los pacientes presentó la primoinfección (V) y 6,5% la reactivación (HZ). Las neoplasias más frecuentes en los niños son leucemias y linfomas; en nuestra casuística representan 48% de los cánceres infantiles. En USA, Rowland12 reportó 14% de V en 294 pacientes menores de 15 años; nosotros observamos 20% de V en niños con LLA y 6% de V en niños con linfoma. El 2,8% de incidencia de HZ en leucemias se encuentra dentro de 1,2%13 a 15%14 descrito en la literatura. En nuestro medio Zolezzi y cols6, reportaron una incidencia de 36,4% para V y 13,6% para HZ, en niños con enfermedad de Hodgkin en estadios III y IV, previo al uso de acyclovir. Una década después encontramos una incidencia de 6,0% para V y 2,8% para HZ, cifras significativamente menores a las citadas anteriormente. En relación a las manifestaciones clínicas de V cabe destacar la mayor extensión y duración del exantema. Las alteraciones del hemograma encontradas en la mitad de los pacientes, principalmente neutropenia y en menor grado trombocitopenia, se relacionan con las fases más intensivas de QT. Los aumentos en los valores de bilirrubinemia, transaminasas GOT, GPT y LDH pueden atribuirse a compromiso hepático por el virus más que a efectos de la QT usada, planteándose lo mismo para las alteraciones radiológicas encontradas en 20% que corresponden en su mayoría a neumopatías intersticiales sugerentes de compromiso viral.

En un estudio nacional en niños inmunocompetentes han demostrado que las principales complicaciones de la V son las infecciones cutáneas y de partes blandas (63%)10, atribuyendo nuestra baja incidencia (6,3%) a la consulta médica precoz por erupción vesicular. En ese mismo reporte las infecciones bacterianas invasivas representaron 25,3%, lo cual no observamos en nuestra serie. Los tres pacientes fallecidos, un preescolar, una escolar y una adolescente, portadores de LLA, todos en fase inicial de QT intensiva, desarrollaron simultáneamente varicela en un brote intrahospitalario. Presentaron una rápida diseminación visceral, que junto a falta de remisión de la enfermedad de base en uno de ellos, y a una trombocitopenia severa con manifestaciones hemorrágicas en otro, los llevó a la muerte, pese al uso precoz de aciclovir iv en altas dosis. La exposición ocurrió en el ambiente institucional ya que los tres superaban los 21 días de hospitalización, sin embargo, el contacto fue inadvertido y pudo ocurrir la transmisión desde familiares que acuden diariamente a visitarlos (Hospital Amigo del Niño), desde otros pacientes, o desde algún miembro del equipo de salud. El riesgo de transmisión nosocomial en V es menos definido que el riesgo de transmisión intrafamiliar, en donde la tasa de ataque secundario supera a 96%. Se sostiene que la transmisión ocurre cuando existe contacto con las lesiones vesiculares o con artículos contaminados, o a través de gotillas de secreciones respiratorias que pueden aerosolizarse, permitiendo el contagio a susceptibles cuando el caso índice y sus contactos comparten la misma sala por al menos 15 min o cuando sostienen una conversación cara a cara15. La importancia de esta última vía de transmisión fue confirmada por Sawyer16, quien detectó ADN de VVZ en muestras de aire incluso a 2,5 m de distancia de la cama de pacientes con V, corroborando la necesidad de aislamiento aéreo con presión negativa15. En relación al HZ destaca la baja incidencia de sobreinfección bacteriana y la ausencia de otras complicaciones, confirmando lo descrito en la literatura que señala que el riesgo de diseminación visceral y de mortalidad en HZ es mucho menor que en la primoinfección, aun en pacientes de alto riesgo17. Cabe destacar que en seis casos el HZ aparece poco tiempo después de la primoinfección, lo cual sería atribuible principalmente a la inmunosupresión celular, además de otros mecanismos biológicos desconocidos capaces de inducir el paso desde el estado de latencia al de replicación viral activa1. La buena respuesta obtenida con aciclovir se atribuye a sus características farmacocinéticas que permiten obtener concentraciones plasmáticas prolongadas capaces de inhibir al VVZ al ser usado por vía ev, en altas dosis (1500 mg/m2/día), dentro de las primeras 24 h de aparición del exantema, y por siete días o más, lo que ha modificado dramáticamente el curso de la V en niños de alto riesgo, disminuyendo la tasa de mortalidad por V en cáncer desde 7-10% a menos de 1%1,8,9. La eficacia de nuevos antivirales como famciclovir y valaciclovir, con mejor biodisponibilidad oral, no han sido evaluados aún en niños sanos ni en niños inmunosuprimidos con V1,17. Actualmente se recomienda efectuar inmunoprofilaxis pasiva a los pacientes de alto riesgo susceptibles de desarrollar una V severa, administrando IGVZ compuesta por anticuerpos de tipo IgG contra VVZ, la que puede modificar o prevenir la enfermedad. Esta medida de alto costo debe suministrarse dentro de las primeras 96 h del contacto con el VVZ, lo cual dificulta su uso pues la mayoría de los pacientes ha tenido un contacto inadvertido con el virus, además no reduce el riesgo de reactivación del VVZ, y no modifica el curso clínico del HZ. Por tratarse de anticuerpos pasivos el beneficio es sólo transitorio y el individuo queda nuevamente expuesto al riesgo después de algunas semanas1,17,18. En el año 1995 la Food and Drugs Administration (USA) aprobó la vacuna antivaricela compuesta por virus vivo atenuado (cepa Oka) para niños sanos mayores de 12 meses de edad. Existen evidencias sólidas que demuestran que esta vacuna es altamente inmunogénica y que tiene eficacia clínica. Si bien no hay datos concluyentes para anticipar una inmunidad de larga duración, un seguimiento longitudinal de 20 años realizado en Japón y de 11 años en USA permite tener una cierta certeza que la inmunidad contra la infección es duradera1,18-21. Se ha comunicado que la cepa atenuada de virus contenida en la vacuna puede establecer latencia y producir HZ en aproximadamente 2,6 x 100.000 dosis de vacuna, administrada a niños inmunocompetentes18. Sin embargo, su incidencia es significativamente menor que la observada con la enfermedad natural ya que se plantea que el virus atenuado sería menos eficiente que el virus salvaje para infectar células neuronales, y que en ausencia de lesiones cutáneas éste no tendría acceso a los nervios sensoriales3,17,19. Estas evidencias han llevado al Comité de Enfermedades Infecciosas de la Academia Americana de Pediatría a recomendar la inmunización activa en los pacientes con LLA que estén en remisión continua al menos 1 año y que tengan recuentos de linfocitos mayores a 700 x mm3 y de plaquetas mayores a 100.000 x mm318,21. Nuestras observaciones revelan que el mayor riesgo de complicación y muerte debido a infección por VVZ en niños con cáncer se presenta cuando la primoinfección ocurre durante la QT intensiva de inducción. Plantear la inmunización previa al inicio de la terapia en los pacientes seronegativos con cáncer implicaría la determinación del estado serológico basal previo al tratamiento QT-RT y, por ende, el retraso en el inicio de éste. Mientras no se establezca un programa nacional de inmunización antivaricela a la población pediátrica (que confiere una protección estimada de 95%) o se disponga de vacuna inactivada, en nuestro medio sugeriríamos efectuar inmunización 6 meses después de iniciada la QT de mantención22, con suspensión de ésta una semana antes y una después de administrada la vacuna, tanto a pacientes con LLA como con tumores sólidos, con el fin de evitar la severidad de la infección por VVZ en niños con cáncer.

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Agradecimientos

Los autores agradecen la colaboración de médicos y enfermeras de las Unidades de Infecciosos y de Medicina Infantil del Servicio de Pediatría, HCRV.


Correspondencia a: Dra. Isabel Folatre B. Instituto de Hematología "R. Virchow". Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile. Casilla 567-Valdivia. Fono Fax: (63)214157. E mail: ifolatre@ telsur.cl

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