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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.10 Santiago oct. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003001000012 

Rev Méd Chile 2003; 131: 1179-1182

 

Polineuropatía amiloidótica
familiar tipo I

Carlos Guevara O1, Nelson Barrientos U1, Alex Flores R1,
Juan Idiáquez C2.

Familial amyloidotic polyneuropathy
type I. Report of one case

 

 

 

 

 

Familial amyloidotic polyneuropathy type I is an autosomal dominant inherited disorder characterized by progressive peripheral and autonomic neuropathy, associated with neural and systemic amyloid deposits. The abnormality usually lies in the transthyretin (TTR) gene. We report a 25 years old man with 18 months history of dysesthesias and pain in the toes, abnormal micturition and sexual dysfunction. Neurophysiologically studies disclosed a sensory-motor axonal polyneuropathy. Autonomic tests showed sympathetic and parasympathetic involvement. An electron micrograph of sural nerve revealed amyloid fibrils in the endoneurium. His mother died after a clinical history suggestive, in retrospect, of familial amyloidotic polyneuropathy type I. The clinical and genetic analysis of this cause of polyneuropathy are discussed (Rev Méd Chile 2003; 131: 1179-82).
(Key Words: Amyloid neuropathies; Polyneuritis; Prealbumin)

Recibido el 30 de abril, 2003. Aceptado en versión corregida el 25 de agosto, 2003.
1Servicio Neurología-Neurocirugía, Unidad de Neurofisiología Clínica, Hospital DIPRECA.
2
Servicio de Neurología, Hospital Naval de Valparaíso.

Las polineuropatías amiloidóticas familiares (PAF) son enfermedades genéticamente determinadas, autosómicas dominantes, que se caracterizan por el depósito extracelular de fibrillas de amiloide en varios órganos y tejidos, siendo predominante la afectación de los nervios periféricos1,2.

La variedad más frecuente de PAF es causada por una mutación genética en el cromosoma 18 q11.2-q12.1, surgiendo una proteína mutante de la transtirretina que se deposita como amiloide en diferentes órganos. La transtirretina (TTR) se sintetiza fundamentalmente en el hígado y en los plexos coroideos, y actúa como intermediaria en el transporte de las hormonas tiroideas y del retinol. Se han descrito 74 mutaciones de la TTR identificadas como causa de los fenotipos de PAF denominados tipo I y II3. La mutación más frecuente en la PAF tipo I es la sustitución de valina por metionina en la posición 30 (TTR met 30).

La PAF tipo I se presenta clínicamente con neuropatía periférica, sensitivo-motora y autonómica. El compromiso disautonómico se manifiesta precozmente y habitualmente domina el cuadro clínico. Posteriormente se produce afectación cardíaca, ocular o renal, y en general la muerte ocurre 10 a 15 años después del inicio de los primeros síntomas4,5. Aunque con resultados variables, el trasplante hepático es la única alternativa terapéutica disponible con el fin de prevenir la progresión de la enfermedad, especialmente cuando se realiza en etapas precoces6.

Caso clínico. Paciente de sexo masculino, de 25 años de edad. Hijo único. En su historia familiar destacaba que su madre falleció a la edad de 50 años con el diagnóstico presunto de esclerodermia. En diciembre de 2001 inició parestesias y disestesias en los dedos y plantas de los pies. Gradualmente se agregó disfunción eyaculatoria y eréctil y luego flujo urinario débil y entrecortado. Al cabo de 5 meses de evolución aparecieron parestesias en los dedos de las manos y se objetivó una pérdida de peso de 10 kg. Examinado en mayo de 2002 presentó signos de anhidrosis en las plantas de los pies y palmas de las manos, hipoestesia termoalgésica desde los tobillos hacia distal. No presentó paresia ni signos piramidales y los reflejos osteotendineos se encontraron conservados.

El estudio electroneuromiográfico de las cuatro extremidades fue compatible con una polineuropatía sensitivo-motora, neuroaxonal, de intensidad leve que afectaba los segmentos distales de las extremidades inferiores (Tabla 1). El reflejo bulbo cavernoso presentó una latencia moderadamente prolongada. La urodinamia precisó una disminución de la sensibilidad vesical durante la fase de continencia y una hipocontractibilidad del detrusor durante la fase miccional. El ecocardiograma transesofágico mostró un septum engrosado y levemente hipokinético, con moteado hiperecogénico sugerente de infiltración amiloidea. En el monitoreo continuo del ritmo cardíaco: tendencia a la taquicardia sinusal. El estudio de la función autonómica mostró un compromiso de las fibras simpáticas eferentes postganglionares causante de hipotensión ortostática neurogénica y a nivel cutáneo una denervación a nivel de las fibras eferentes amielínicas en las plantas de los pies. La exploración de la función vagal mostró ausencia de la variación de la frecuencia cardíaca con las maniobras de respiración máxima y con la maniobra de Valsalva (Tabla 2).


Los siguientes exámenes no presentaron alteraciones: glicemia, test de tolerancia a la glucosa, insulinemia, anticuerpos anticélulas beta, hormonas tiroideas, hemograma, electroforesis de proteínas plasmáticas y de orina, niveles de ácido fólico y vitamina B12 en plasma, anticuerpos antinucleares, complemento C4 y C3, factor reumatoideo, anticuerpos para VIH, hepatitis C, antígenos de hepatitis B y resonancia nuclear magnética de columna total y encéfalo. A continuación se realizó biopsia de músculo gemelo y nervio sural. En la microscopia óptica de luz no hubo alteraciones morfológicas ni depósitos amiloideos, pero el estudio de microscopia electrónica mostró microfocos múltiples de sustancia amiloidea en nervio sural y tejido conectivo circundante, observándose además áreas de disminución de fibras colágenas y filetes nerviosos (Figura 1). Con esos antecedentes se realizó el diagnóstico de polineuropatía amiloide sensitivo-motora y autonómica, de evolución precoz y con características clínicas compatibles con una polineuropatía amiloidótica familiar tipo I. Se envió a la Clínica Mayo muestra sanguínea para estudio de las mutaciones más frecuentes del gen de la transtirretina: Metionina 30, Alanina 60, Tirosina 77 y Serina 84, pero no se detectó ninguna de ellas.

Se accedió al expendiente clínico materno, el cual nos fue enviado desde la ciudad de Valdivia: estando previamente asintomática a los 45 años de edad inició cuadro progresivo de debilidad muscular en las extremidades inferiores que en el curso de 4 años le impidió caminar. La electromiografía demostró una polineuropatía sensitivo-motora axonal. Durante aquel lapso presentó anhidrosis, síncopes, hipotiroidismo, xerostomía, xeroftalmia, diarrea crónica severa con desnutrición e insuficiencia renal severa. El estudio con microscopia óptica del nervio sural informó trayectos nerviosos interrumpidos por un material amorfo, eosinófilo, que no se tiñó con rojo Congo. En 1999, tras cinco años de evolución y en presencia de un compromiso multisistémico, se planteó la hipótesis diagnóstica de esclerodermia. La paciente falleció ese mismo año a la edad de 50 años.

Actualmente nuestro paciente es mantenido con amitriptilina 100 mg día y gabapentina 1600 mg día, lo que ha permitido controlar moderadamente el dolor neuropático. La disfunción eréctil ha sido manejada con sildenalfil con escaso beneficio. Se ha indicado al paciente la necesidad de un trasplante hepático.



Figura 1. Microscopia electrónica de nervio sural. Se aprecian numerosos depósitos de fibrillas de amiloide, los cuales se encuentran difusamente distribuidos en el endoneurio y tejido conectivo.

DISCUSIÓN

El estudio de este caso clínico nos permitió diagnosticar una causa rara de polineuropatía, cuya presentación clínica es muy indicadora de su etiología. La presencia en un paciente joven de síntomas polineuropáticos, con alteraciones sensitivas, pérdida gradual de la sensibilidad termoalgésica y disautonomía asociado con una historia familiar concordante, deben hacer sospechar una polineuropatía amiloidótica familiar. Los estudios neurofisiológicos revelan una neuropatía sensitivo-motora axonal, compromiso de las fibras simpáticas eferentes postganglionares y de la inervación vagal cardíaca. Luego de descartar las causas más frecuentes de polineuropatía con compromiso autonómico precoz, entre ellas la diabetes mellitus, está indicada la biopsia o el estudio genético. La biopsia, que puede ser de piel, nervio o de grasa abdominal, revela la presencia de amiloide, el cual se caracteriza por teñirse con el rojo Congo y presentar birrefringencia a la luz polarizada. No obstante, como fue demostrado en ambos pacientes y señala la literatura al respecto1, la ausencia de amiloide en la microscopia de luz no excluye el diagnóstico, especialmente en casos precoces, debiendo recurrirse a métodos más sensibles como la microscopia electrónica.

En este caso clínico fue negativo el estudio de las cuatro mutaciones más frecuentes del gen de la transtirretina y disponible de rutina en laboratorio de referencias extranjeros. Dado que la expresión fenotípica en ambos pacientes es muy concordante con una polineuropatía amiloidótica familiar tipo I, es probable que estemos en presencia de una de las 70 mutaciones restantes del gen descritas.

El análisis retrospectivo de la historia clínica materna nos permite proponer que la enfermedad que afectó a la madre del paciente fue también una polineuropatía amiloidótica familiar tipo I. Aquella historia ejemplifica la progresión de la enfermedad. A medida que se produce mayor depósito de amiloide en el sistema nervioso periférico y en otros órganos aparece y se acentúa una disminución de la fuerza muscular, atrofia de predominio distal e incapacidad progresiva para la marcha. La afectación cardíaca es importante, especialmente las alteraciones de la conducción. Se agregan manifestaciones oculares (opacidad del vítreo y glaucoma) y gastrointestinales (diarrea crónica). En etapas más avanzadas de la enfermedad pueden agregarse insuficiencia renal y otras manifestaciones que hacen difícil el diagnóstico etiológico en presencia de una afectación sintomática multisistémica. De ahí la importancia de la precocidad del diagnóstico, pues la única alternativa terapéutica actualmente disponible para retrasar la historia natural de la enfermedad, es el trasplante hepático7, que remueve la principal fuente de producción de la proteína amiloidogénica. Este tratamiento debe indicarse en presencia de la menor carga total de amiloide en el organismo, antes de un compromiso multisistémico sintomático severo.

REFERENCIAS

1. SANTOS M, DIAS L, ESPERANCA P. Importancia de la TTR met 30 en el diagnóstico de la polineuropatía amiloidótica familiar sin antecedentes familiares. Rev Neurol 2000; 30: 929-31.         [ Links ]

2. THOMAS P, LANDON D, KING R. Diseases of peripheral nerves. En: Graham D, Lantos P, ed. Greenfield's Neuropathology, volumen 2. New York: Editorial Arnold, 1997; 367-487.         [ Links ]

3. ENEQVIST T, SAUERS-ERIKSSON AE. Structural distribution of mutations associated with familial amyloidotic polyneuropathy in human transthyretin. Amyloid 2001; 8: 149-68.         [ Links ]

4. KYLE R, DYCK P. Amyloidosis and neuropathy. En: Dyck P, Thomas P, ed. Peripheral Neuropathy. Philadelphia: Editorial W. B. Saunders Company, 1993; 1294-309.         [ Links ]

5. BOSCH P, SMITH B. Disorders of peripheral nerves. En: Bradley W, ed. Neurology in the Clinical Practice. USA: Editorial Butterworth Heinemann, 2000; 2045-130.         [ Links ]

6. HUND E, LINKE RP, WILLIG F, GRAU A. Transthyretin associated neuropathic amyloidosis. Pathogenesis and treatment. Neurology 2001; 56: 431-5.         [ Links ]

7. HOLMGREN G, ERICZON BG, GROTH CG, STEEN L, SUHR O, ANDERSEN O ET AL. Clinical improvement and amyloid regression after liver transplantation in hereditary transthyretin amyloidosis. Lancet 1993; 341: 1113-36.         [ Links ]

Correspondencia a: Dr. Carlos Guevara Oliva. Llewellyn
Jones 1572. Departamento 901. Providencia. Teléfono 09-
9915305. Correo electrónico: rebecarlos@hotmail.com

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