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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.132 n.12 Santiago dic. 2004

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872004001200016 

 

Rev Méd Chile 2004; 132: 1557-1560

MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA

Importancia de la intención de tratar y el seguimiento en la validez interna de un estudio clínico randomizado

Intention to treat and follow up are important in assessing validity of a randomized clinical trial

 

Daniel Capurro N1a, Luigi Gabrielli N1a, Luz María Letelier S1,2.

1Unidad de Medicina Basada en Evidencia y Departamento de Medicina Interna, Pontificia Universidad Católica de Chile.
2Servicio de Medicina, Hospital Sótero del Río.
aResidente de Medicina Interna.


 

En un estudio clínico randomizado (ECR) ideal, todos los pacientes debieran recibir la intervención a la cual fueron asignados y ser seguidos hasta el fin del estudio. Sin embargo, al analizar ECRs, frecuentemente nos encontramos frente a dos situaciones que pueden introducir sesgo:

1. No todos los pacientes asignados a recibir una intervención, realmente la reciben (sea ésta un tratamiento activo o un placebo).

2. No siempre el seguimiento de los pacientes es completo, es decir, se desconoce si ocurrió o no el outcome de interés en algunos de los pacientes ingresados al estudio.

Estas dos situaciones pueden amenazar la validez interna y externa de estos ensayos. A continuación, revisaremos las estrategias que permiten evaluar estos criterios de validez y disminuir el posible sesgo introducido por ellas.

El Principio de Intención de Tratar

El principio de «intención de tratar» es una forma de analizar los resultados que considera a todos los individuos ingresados al estudio, de acuerdo al grupo al cual fueron asignados originalmente, aunque no hayan cumplido con el protocolo1. Esto permite mantener hasta el final del estudio el objetivo logrado con la randomización: el balance de los factores pronósticos conocidos y desconocidos disminuyendo la probabilidad de sesgar los resultados.

Este tipo de análisis se ve dificultado cuando no todos los pacientes adhieren al tratamiento asignado o cuando el ECR no logra un seguimiento de 100% de sus pacientes.

Algunos investigadores resuelven este problema excluyendo del análisis a los pacientes que no adhirieron al protocolo. Ese tipo de análisis, llamado "análisis por protocolo" (per-protocol-analysis), consiste en incluir en el análisis sólo a aquellos pacientes que recibieron la intervención asignada en la randomización. Si bien esto parece razonable, pues a los clínicos nos interesa conocer los efectos de una intervención en los pacientes que realmente la recibieron, sabemos que en la realidad la adherencia a las intervenciones nunca es 100% y, lo que es peor, este tipo de análisis tiende a sesgar los resultados. Se ha demostrado que los pacientes menos adherentes a las terapias, aunque ésta sea un placebo, tienden a tener peor pronóstico que los que sí adhieren a ella y el motivo del abandono puede estar relacionado con el pronóstico del paciente2. Al excluirlos, se está analizando a los pacientes de mejor pronóstico. Este efecto se magnifica si es que, dado que ese grupo de pacientes no recibió la intervención (asemejándose al grupo control), se los incluye dentro del grupo control. Con este tipo de análisis perdemos el efecto logrado con la randomización, que es obtener dos o más grupos en que las variables que influyen en el pronóstico se distribuyan de manera equilibrada entre ellos, disminuyendo así la probabilidad de sesgo3,4.

Esta situación es más clara en estudios que comparan intervenciones médicas con intervenciones quirúrgicas. Puede ocurrir que algunos pacientes randomizados a recibir la intervención quirúrgica no sean sometidos a ella, por estar en malas condiciones o porque presentaron el outcome de interés antes de ser sometidos al procedimiento5. En casos como éste, si analizamos dentro del grupo de tratamiento médico a los pacientes de la rama quirúrgica que no fueron operados, vamos a sobreestimar el efecto de la cirugía ya que habremos eliminado del grupo de cirugía a los pacientes más graves y con peores outcomes o bien le quitaremos la cantidad de outcomes adversos que ocurrieron antes de que pudieran operarse, también magnificando el efecto de la cirugía6.

¿Qué ocurre si mi paciente tiene mejor adherencia que el promedio descrito en el estudio? Si bien el análisis por intención de tratar intenta reducir la probabilidad de sesgo y así mejorar la validez interna del ECR, surge una dificultad al intentar aplicar los resultados al paciente individual. Desafortunadamente, si el tratamiento en cuestión es efectivo, y hubo un número importante de pacientes randomizados a recibirlo que finalmente no lo hicieron, el principio de intención de tratar tiende a subestimar el efecto. La forma de resolver el problema es buscar estudios que utilicen el principio de intención de tratar pero que hayan incluido un método para aumentar al máximo la adherencia. Esto se puede lograr, por ejemplo, con protocolos que incluyan antes de la randomización un período de evaluación de adherencia para poder randomizar sólo a los pacientes que tengan una adherencia aceptable. Por otra parte, si la intervención demuestra ser efectiva con un análisis por intención de tratar en un ECR donde varios pacientes no recibieron efectivamente la intervención evaluada, entonces podemos estar seguros de que la intervención es aún más efectiva en los pacientes que sí adhirieron a ella. Las principales ventajas y desventajas del análisis por intención de tratar se resumen en la Tabla 1.

Seguimiento completo: abandonos y pérdidas

Otro elemento de sesgo íntimamente relacionado con el principio de «intención de tratar», pero que éste no puede vencer, es el seguimiento incompleto de pacientes. Los ECRs tienen una tasa variable de pérdida de seguimiento de pacientes que será mayor en aquellos con mayor tiempo de seguimiento.

Durante el desarrollo de un ECR los individuos randomizados pueden seguir variados cursos:

1. Completar el protocolo de estudio sin tener el outcome de interés.
2. Tener el outcome de interés en algún momento durante el curso del estudio, habiendo sido adherente al protocolo.
3. Abandonar el protocolo de estudio por cualquier motivo, pero consentir en ser evaluados respecto de la ocurrencia del outcome de interés (abandonos).
4. Perderse completamente del estudio, por lo que el investigador desconoce si presentaron o no el outcome de interés y si fueron adherentes o no (pérdidas).

Si los investigadores deciden analizar por intención de tratar, incluirán a los pacientes perdidos en el denominador de la tasa de eventos del grupo al que pertenecían dando la falsa sensación de que se siguieron todos los pacientes; sin embargo, ninguno de los pacientes perdidos será incluido en el numerador de la tasa de eventos, ya que se desconoce lo que ocurrió con ellos. Esta situación altera la real tasa de eventos ya que asume que ninguno de los pacientes que se perdió presentó el outcome. Otros autores deciden excluir del análisis estadístico a los pacientes que se perdieron en el seguimiento haciendo un análisis por protocolo. No existe una forma ideal de corregir los resultados de un estudio considerando la tasa de pacientes perdidos. Así, cuantos menos pacientes se pierdan, menos sesgo habrá en los resultados. Una manera de estimar la magnitud en que pueden estar sesgados los resultados es asignarles el peor outcome a los pacientes perdidos en el grupo intervenido y el mejor outcome al grupo control (análisis del peor escenario). Si la diferencia entre el grupo terapia y el control se mantiene, a pesar de ese ajuste, probablemente la pérdida de pacientes no fue tan importante en el estudio. En cambio, si el efecto de la terapia desaparece o se revierte, probablemente la pérdida de pacientes fue de una magnitud suficiente como para sesgar considerablemente los resultados.

Si aceptamos que la mayoría de los ECRs tendrán un porcentaje de pérdida de seguimiento de los pacientes randomizados, entonces ¿cuál es la magnitud de pérdida aceptable para considerar que un ECR es válido? Algunos autores aceptan 20%, otros menos de 10%. Esta variabilidad de opciones se debe a que el porcentaje de pérdida aceptable varía con relación a la tasa de outcome de interés que ocurrió en el estudio. Por ejemplo: en un estudio con 2% de mortalidad en el grupo intervenido y 4% de mortalidad en el grupo control, una pérdida de tan solo 2% de los individuos randomizados puede alterar significativamente los resultados al hacer un análisis de peor escenario (Tabla 2).

Finalmente, es recomendable verificar con los datos entregados en el artículo si efectivamente se utilizó el principio de Intención de Tratar, cuál fue la tasa de pérdida de pacientes en cada grupo y las razones de la pérdida y abandono. Con frecuencia los autores mencionan el análisis por Intención de Tratar en los métodos del estudio, pero muchas veces se aplica de manera inadecuada7.

Conclusión

En síntesis, los resultados de un ECR adquieren mayor validez cuando los pacientes son analizados de acuerdo al grupo al cual fueron asignados. Esto permite mantener las ventajas de la randomización, no sobrevalora los efectos de la terapia en estudio y admite la no adherencia de algunos pacientes, situación más cercana a la realidad. El Principio de Intención de Tratar puede subvalorar los efectos de una terapia efectiva cuando hay muy mala adherencia al protocolo. Para aplicar el Principio de Intención de Tratar es indispensable contar con un adecuado seguimiento de los pacientes: a mayor pérdida de pacientes, mayor es la amenaza a la validez de los resultados.

Referencias

1. Guyatt GH, Rennie D. The Principle of Intention to Treat. In User's Guide to The Medical Literature. American Medical Association Press 2002.         [ Links ]

2. Anonimus. Influence to adherence to treatment and response of cholesterol on mortality in the coronary drug project. N Engl J Med 1980; 303: 1038-41.         [ Links ]

3. Peñaloza B, Candia R. ¿Por qué vale la pena randomizar en un estudio de terapia? Rev Méd Chile 2004; 132: 1007-14.         [ Links ]

4. Montori VM, Guyatt GH. Intention To Treat Principle. CMAJ 2001; 165: 1339-41.         [ Links ]

5. Halliday A, Mansfield A, Marro J, Peto C, Peto R, Potter J, Thomas D, MRC Asyntomatic Carotid Surgery Trial (ACST). Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symptoms: randomized controlled trial. Lancet 2004; 363: 1491-502.         [ Links ]

6. Fields WS, Maslenikov V, Meyer JS, Hass WK, Remington RD, MacDonald M. Joint study of extracranial arterial occlusion. V. Progress report of prognosis following surgery or nonsurgical treatment for transient cerebral ischemic attacks and cervical carotid artery lesions. JAMA 1970; 211: 1993-2003.         [ Links ]

7. Hollis S, Campbell F. What is Meant By Intention To Treat Analysis? Survey of Published Randomized Controlled Trials. BMJ 1999; 319: 670-4.         [ Links ]

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