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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.133 n.4 Santiago abr. 2005

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872005000400003 

 

Rev Méd Chile 2005; 133: 409-417

Artículo de Investigación

Frecuencia y características de la resistencia a aspirina en pacientes cardiovasculares chilenos

Frequency and characteristics of aspirin resistance in Chilean cardiovascular patients

 

Gastón Dussaillant N1, Mario Zapata M1, Patricia Fardella B2, Guillermo Conte L2, Marianela Cuneo V2,a.

1Centro Cardiovascular, Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago de Chile.
2Sección de Hematología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago de Chile.
aTecnólogo Médico

Dirección para Correspondencia :


Background: Studies performed in Anglo-Saxon countries show that 5% of patients are resistant to the antiplatelet effects of aspirin. Aim: To assess the prevalence of aspirin resistance in a sample of Chilean cardiovascular patients and its association with clinical and laboratory characteristics. Patients and Methods: Ninety nine patients (30 women, 63±10 years) treated for stable cardiovascular diseases with aspirin 100-325 mg/day were studied. Clinical and basic coagulation variables were assessed. Platelet aggregation was studied with platelet rich plasma using three different agonists in an optical aggregometer. Aspirin resistance was defined as an aggregation >20% with arachidonic acid and an aggregation >70% with ADP or collagen. Results: Eleven patients (11.11%, 95% CI= 4.95-17.27%) complied with both criteria and were classified as aspirin resistant. Current smoking was more common in aspirin resistant patients (63.6 vs 29.6%, p=0.039). Conclusions: Aspirin resistance was found in a significant proportion of cardiovascular patients and was more common among current smokers.

(Key Words: Aspirin; Cardiovascular diseases; Platelet aggregation inhibitors)


 

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte de los chilenos. Las plaquetas juegan un rol preponderante en los eventos vasculares isquémicos. La aspirina, a través de su efecto antiplaquetario, reduce en 25% dichos eventos. Se ha demostrado su utilidad en las diversas manifestaciones de la cardiopatía coronaria, accidente vascular encefálico (AVE) y en prevención primaria1-7.

En 1991, Grotemeyer y cols, detectaron la existencia de sujetos no respondedores a aspirina8. Posteriormente, Helgason y cols, identificaron pacientes en que no se lograba una inhibición completa de la agregación a pesar de usar dosis de hasta 1.300 mg diarios de aspirina9. En un estudio posterior determinaron que en 8,2% de los pacientes no se alteraban los exámenes de agregación plaquetaria10. Posteriormente, Gum y cols, en un estudio prospectivo en pacientes coronarios estables, encontraron que entre 5% y 9% tenían resistencia a aspirina11.

No existe información sobre la resistencia a la aspirina en Chile. Por ello, decidimos estudiar su prevalencia y características en un grupo de pacientes cardiovasculares.

Pacientes y método

Pacientes. Se seleccionaron pacientes con enfermedad cardiovascular estable, en tratamiento con aspirina en dosis entre 100 y 325 mg/día por al menos 10 días consecutivos previos al momento del estudio. Entre noviembre de 2001 y marzo de 2003, se incluyeron prospectivamente pacientes ambulatorios y hospitalizados. Todos los participantes dieron su consentimiento por escrito y el protocolo de estudio fue aprobado por el comité de ética institucional.

Se excluyeron pacientes que tenían uno o más de los siguientes criterios: discontinuación del uso de aspirina por cualquier causa; uso actual o reciente (último mes) de antiagregantes plaquetarios diferentes a aspirina (ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol o inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa); uso actual de anticoagulantes orales y heparinas; uso de antiinflamatorios no esteroidales (COX-1 y COX-2) y esteroidales; antecedente de coagulopatía o trombopatías de cualquier tipo u origen; insuficiencia renal (creatininemia >3,0 mg/dl o nitrógeno ureico >50 mg/dl) o contraindicación para el uso de aspirina.

En un formulario ad-hoc se registraron la edad, sexo, tiempo y dosis de aspirina usada, factores de riesgo cardiovascular incluyendo tabaquismo activo en el último año, cuadro clínico por el que se indicó la aspirina y exámenes de laboratorio generales y de coagulación básica.

Estudio de agregación plaquetaria. Se efectuó recuento de plaquetas automático y manual en cámara. Usando un agregómetro óptico Agro-Link, evaluamos en una muestra de plasma rico en plaquetas la agregación frente a tres agonistas: ácido araquidónico (AA) en dosis de 0,5 mg/ml, colágeno 0,25 μg/ml y adenosín difosfato (ADP) 10 μM.

Definimos como resistencia a la aspirina la presencia de: (1) Agregación plaquetaria >20% con AA y (2) Agregación plaquetaria >70% con ADP o colágeno.

Análisis estadístico. Las variables discontinuas se presentan como frecuencias y porcentajes y las variables continuas como promedio ± desviación estándar. Se compararon los grupos con y sin resistencia a aspirina mediante la prueba exacta de Fisher y t de Student cuando fue apropiado. Se estableció como diferencia estadísticamente significativa un valor de p <0,05.

Resultados

Se estudiaron 99 pacientes (30 mujeres) de entre 37 y 86 años con un promedio de edad de 63,3±10,7 años. La dosis promedio de aspirina fue de 141±74,8 mg/dL. La mayoría de los pacientes (75,76%) ingerían 100 mg/día, dos 200 mg/día, quince 250 mg/día y los 7 restantes 325 mg/día. El tiempo promedio de uso de aspirina fue de 28,8 meses (rango: 10 días-8 años). El 92,9% tenía algún factor de riesgo de enfermedad coronaria y 87,9% había tenido un síndrome coronario o revascularización coronaria. En la Tabla 1 se muestra la frecuencia de otras características clínicas y en la Tabla 2 se muestran resultados de laboratorio general y de coagulación.



Agregación plaquetaria. En todos los pacientes el recuento de plaquetas fue normal, con un promedio de 241.000±49.900 cels/μL. Ante la estimulación con AA, la agregación plaquetaria fue de 15,9±18,2%, con un rango de 0-88% como se muestra en la Figura 1. La mayoría (86,9%) tuvo una importante inhibición de la agregación plaquetaria (­20%) frente a este agonista. En los 13 (13,1%) pacientes restantes, la agregación plaquetaria fue >20%, siendo en 7 de ellos normal (>70%) con AA. Frente a la adición de ADP, la agregación plaquetaria fue 72,1±11,0%, con un rango de 7,9-95%. En 56 (56,6%) pacientes la agregación fue normal con este agonista (>70%) y en 43 (43,3%) la agregación se encontraba inhibida. Ante la estimulación con colágeno la agregación fue de 77,4±10,6%, con un rango de 14-96%. Sólo en 20 (20,2%) pacientes la agregación estaba inhibida con este agonista (­70%) y en los 79 (79,8%) restantes era normal (>70%). No observamos reversibilidad en las curvas de agregación plaquetaria en ningún paciente con los agonistas estudiados. Once pacientes (11,11%, IC 95%= 4,95-17,27%) cumplieron con los dos criterios de resistencia y se consideraron resistentes a la acción antiplaquetaria de la aspirina.

Los resultados de la comparación de las características clínicas y de laboratorio entre los pacientes con y sin resistencia a la aspirina se muestran en las Tablas 1 y 2. De todas las variables analizadas, sólo el hábito tabáquico fue más frecuente entre los pacientes con resistencia a la aspirina en comparación a los pacientes sin resistencia (63,6 vs 29,6%, p=0,039). La resistencia a la aspirina entre los fumadores fue 21,2% vs 6,1% en los no fumadores. Esta mayor frecuencia de resistencia entre los fumadores se mantiene al analizar separadamente los sexos, pero no alcanzó significación estadística. No hubo diferencia significativa en el tiempo de uso de la aspirina entre pacientes con y sin resistencia a la aspirina.

Como se esperaba, hubo diferencias significativas en la agregación plaquetaria con AA entre los pacientes con y sin resistencia a la aspirina (10,9±8,0 vs 55,8±27,1%, p < 0,0001) como se muestra en la Figura 1. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la agregación plaquetaria entre pacientes con y sin resistencia a aspirina con los agonistas ADP y colágeno. Siendo la agregación con ADP de 71,9±11,6% en los pacientes sin resistencia y 73,5±3,6% en los con resistencia (p=0,641) y con colágeno de 77,2±11,0% en los sin resistencia y 78,9±6,8% en los con resistencia (p=0,625).



Figura 1. Se muestra la agregación plaquetaria con ácido araquidónico en forma individual en los grupos con y sin resistencia a la aspirina. Se aprecia una variabilidad importante en el grado de agregación plaquetaria, la que es significativamente mayor en el grupo con resistencia.

Discusión

Este es el primer estudio para evaluar la resistencia a aspirina realizado en pacientes chilenos. En él encontramos que la respuesta de la agregación plaquetaria, con los distintos agonistas empleados es variable. Algunos pacientes no tienen inhibición alguna de la agregación plaquetaria y otros tienen una respuesta menor a la esperada. De acuerdo a la definición empleada por nosotros, 11,1% de los pacientes tiene resistencia a aspirina. Un grupo mayor de pacientes tendría una respuesta menor a la esperada, sin embargo no conocemos la importancia clínica que pudiese tener este hecho.

Sólo la condición de fumador se asoció significativamente a la resistencia a aspirina. Este hallazgo es consistente con el efecto protrombótico agudo del tabaco en pacientes cardiovasculares tratados con aspirina12. Sin embargo, Gum y cols encontraron lo opuesto en una población con baja prevalencia de fumadores (5,8%)11. Es posible que la mayor prevalencia de resistencia a la aspirina se relacione al tabaquismo más frecuente de nuestros pacientes. No encontramos asociación entre otros factores clínicos como el sexo femenino, diabetes mellitus, dislipidemia, anemia y la resistencia a la aspirina a diferencia de lo descrito en otros estudios11-16.

Definición de resistencia a aspirina. Diversas definiciones de resistencia a aspirina han sido propuestas, basadas exclusivamente en la respuesta clínica o en variados métodos de laboratorio. A la clásica evaluación de la agregación plaquetaria frente a diversos agonistas mediante un agregómetro óptico, como el empleado por nosotros, han surgido métodos de evaluación más simples y de menor costo. Sin embargo, a menudo no ha habido buena correlación con los métodos clásicos e incluso no han sido predictivos de los eventos isquémicos en el seguimiento11,17,18.

La diversidad en las definiciones de resistencia en los diferentes estudios, la variedad en los métodos de análisis y la falta de estudios controlados hacen que se desconozca la magnitud del problema. Se han descrito prevalencias entre 5% y 45%10,11,19,20. Gum y cols, usando métodos y criterios similares al nuestro (agregación con AA ≥20% y ≥70% con ADP), encontraron que 5,5% tenía resistencia total (cumplían ambos criterios) y 24% eran semirrespondedores a la aspirina (cumplían sólo un criterio)11. La definición utilizada por nosotros es similar a la empleada por Helgason y Gum10,11, que han encontrado prevalencias de 8% y 5%, cifras menores pero no significativemente distintas a la nuestra, ya que están incluidas en el intervalo de confianza de 95% de nuestra cifra.

Es posible obtener la activación plaquetaria a través de diversos mecanismos, siendo uno de ellos el tromboxano A2. La aspirina, al inhibir la producción de éste por las plaquetas, determinan un efecto antiagregante. Desde un punto de vista conceptual, la insuficiente inhibición de la síntesis de tromboxano A2 debiera ser criterio para calificar la resistencia a aspirina. De acuerdo a los resultados de este estudio, el factor que diferencia a los pacientes con y sin resistencia es la agregación con AA, no habiendo diferencias con los otros agonistas. En este mismo sentido, podría definirse la resistencia sólo en términos de la respuesta al AA.

Hoy se entiende que la resistencia a la aspirina es un trastorno en la agregación plaquetaria, medida in vitro mediante el agregómetro óptico (la respuesta farmacológica). La recurrencia de eventos isquémicos en pacientes tratados con aspirina, corresponde al fracaso clínico de la terapia en el cual pueden influir además múltiples otros factores21.

Importancia clínica. En 1993 Grotemeyer, en un grupo de pacientes tratados con altas dosis de aspirina post accidente cerebrovascular, observó una mayor frecuencia de eventos isquémicos (40 vs 4%) en los no respondedores a aspirina luego de dos años de seguimiento22.

Más recientemente, un subanálisis del estudio HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation Trial) en usuarios de aspirina, encontró que aquellos pacientes con los niveles más elevados de 11-dehidrotromboxano B2 en orina (y por ello un menor efecto antiplaquetario de la aspirina) tenían un riesgo de muerte cardiovascular 3,5 veces mayor en comparación con los pacientes que tenían los niveles más bajos de este metabolito, reflejo de un buen efecto antiplaquetario17.

Gum y cols, encontraron que los pacientes resistentes a aspirina tienen un aumento del riesgo combinado de muerte, infarto al miocardio o AVE, siendo la presencia de resistencia un predictor independiente de eventos adversos mayores en el seguimiento18.

También se ha visto que la resistencia a aspirina puede influenciar el resultado de los procedimientos de revascularización. La oclusión de la arteria periférica luego de angioplastia es más frecuente en los pacientes con resistencia a la aspirina13. Los pacientes que tienen resistencia a aspirina tienen un riesgo mayor de presentar mionecrosis luego de ser sometidos a un procedimiento de angioplastia coronaria electiva23.

Mecanismos de resistencia a la aspirina. De acuerdo a la literatura, no existiría un único factor causante de resistencia a aspirina. Esta sería un fenómeno multifactorial, sin que se haya determinado una causa predominante24-29. Estos mecanismos pueden agruparse de formas diversas, pero de acuerdo a lo propuesto por Wong et al se dividirían en tres grupos: A) Activación plaquetaria no mediada por COX-1; B) Reactividad plaquetaria aumentada y C) Recambio acelerado de las plaquetas28. Siendo posible que en un paciente participen distintos mecanismos.

Con relación a los mecanismos tipo A, se ha invocado la agregación plaquetaria inducida por serotonina, trombina o niveles elevados de catecolaminas. Un rol particular en este sentido podría jugarlo la COX-2, una enzima que también se encuentra en las plaquetas, capaz de generar tromboxano A2 e insensible a aspirina (170 veces menos sensible que la COX-1). Estados inflamatorios podrían aumentar su expresión y contribuir a generar tromboxano A2 en forma COX-1 independiente y causar de esa manera resistencia a la aspirina30.

Con relación al mecanismo tipo B, se ha establecido que la presencia de polimorfismos en las subunidades de la glicoproteína IIb/IIIa se asocian a una mayor reactividad plaquetaria en general y menor respuesta antiplaquetaria a la aspirina31-34. Así mismo, los eritrocitos aumentan la reactividad de las plaquetas, lo cual es susceptible de disminuir con aspirina. Esto ha determinado que se postule, para contrarrestar este efecto, el uso de dosis de cargas semanales de aspirina asociadas a una dosis baja diaria35-37. Los niveles aumentados de PGF2a aumentarían la sensibilidad de las plaquetas al colágeno38.

Por último, el recambio aumentado de las plaquetas, por ejemplo, por hemorragia o cirugía, genera a diario una proporción aumentada de plaquetas que son capaces de producir tromboxano con los intervalos diarios de administración de aspirina39.

Diversas situaciones clínicas se han asociado a resistencia a la aspirina, tales como el consumo de tabaco, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la cirugía de puentes coronarios y la cirugía carotídea13-15,39,40.

Los efectos beneficiosos de la aspirina se han demostrado con diversas dosis, que van desde los 30 a 1.500 mg, pero se estima que bastan 100 mg para inhibir significativamente la producción de tromboxano A2 y la agregación plaquetaria1. Sin embargo, algunos pacientes tienen una supresión incompleta de la producción de tromboxano con dosis habituales de aspirina29. Algunos estudios se han concentrado en conectar la resistencia a aspirina con una inadecuada dosis-respuesta que puede ser superada con dosis mayores10,41. Sin embargo, los eventos clínicos no se han visto influidos en los estudios comparativos con el empleo de dosis bajas o altas de aspirina1,3,20,42. Además, el efecto antiplaquetario de dosis fijas de aspirina parece no ser constante en el tiempo, existiendo una marcada variación individual en la respuesta al tratamiento con aspirina43,44. Es posible que algunos pacientes, durante un período de su evolución, requieran de un cambio de las dosis para mantener el efecto antiplaquetario. Nosotros no evaluamos dirigidamente el desarrollo de resistencia en el tiempo y no observamos asociación entre tiempo de uso y resistencia a la aspirina.

Limitaciones de este estudio. Si bien no hubo uniformidad en las dosis ni en los preparados de aspirina recibidos por los pacientes, de acuerdo a estudios previos, la acción antiplaquetaria no sería distinta entre las distintas dosificaciones empleadas.

Nosotros no confirmamos la adherencia al tratamiento con aspirina midiendo niveles de salicilatos en sangre u orina, que podría haber sido una variable. Esto habría confirmado el uso del fármaco en los pacientes resistentes. Pero se incluyeron pacientes con consentimiento informado e interesados en el estudio y se interrogó exhaustivamente sobre el cumplimiento de la terapia en pacientes ambulatorios y se confirmó en las indicaciones médicas y en las hojas de enfermería en los pacientes hospitalizados.

Los pacientes incluidos estaban todos estables, de hecho, 90% de los pacientes estudiados ingresaron al hospital para realizarse una coronariografía electiva. Por lo tanto, los resultados del estudio podrían no ser aplicables a pacientes con síndromes isquémicos coronarios o cerebrales en evolución.

En síntesis, encontramos una prevalencia elevada de resistencia a aspirina en pacientes con patología cardiovascular estable, lo que se asoció al hábito tabáquico.

Las evidencias en la literatura señalan una mayor frecuencia de complicaciones isquémicas en los pacientes con resistencia a la aspirina. La elevada prevalencia de este fenómeno en nuestros pacientes subraya la importancia clínica del problema.

Esto plantea la necesidad futura de evaluar la respuesta antiplaquetaria, tanto en prevención primaria como secundaria y hacer uso de la aspirina u otros antiplaquetarios de acuerdo a sus resultados21. En particular debe considerarse la presencia de resistencia a aspirina en pacientes que, a pesar de su uso, presenten eventos isquémicos. Si bien la mejor estrategia para enfrentar a estos pacientes está por definirse, en estos casos debiera considerarse terapia combinada o reemplazo por clopidogrel45,46.

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Correspondencia a: Dr. Gastón Dussaillant N. Laboratorio de Hemodinamia, Hospital Clínico Universidad de Chile. Av. Santos Dumont 999, Independencia, Santiago. Fonos: 6788356-6788355. Fax: 7320683. E-mail: gdussailant@redclinicauchile.cl

Recibido el 18 de octubre, 2004. Aceptado en versión corregida el 18 de enero, 2005.

Trabajo financiado parcialmente por Concurso Investigador Joven SOCHICAR 2001 (Dr. Mario Zapata M). Protocolo aprobado por el Comité Científico SOCHICAR (Sociedad Chilena de Cardiología y Cirugía Cardiovascular).

 

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