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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.133 n.4 Santiago abr. 2005

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872005000400004 

 

Rev Méd Chile 2005; 133: 419-425

Artículo de Investigación

Estudio de la actividad comparativa in vitro de telitromicina en patógenos respiratorios adquiridos en la comunidad en 13 centros clínicos chilenos

In vitro activity of telithromycin against community acquired respiratory pathogens

 

María T Ulloa F1a, Rossanna Camponovo C2, Alejandra Fernández V3, Patricia García C4, Valeria Prado J1, Patricia González A5, Pamela Rojas S6, Jaime Inostroza S7b, Mónica Lafourcade R8, Liliana Aguilera A9a, Lorena Porte T10, Carolina Cruz P11, Alejandro Joyas M12a, Berta Alcaide L13a, María E Pinto C1, María S Giglio M14a.

1Programa de Microbiología-Micología, Facultad de Medicina Universidad de Chile, Chile. 2Laboratorio Integramédica, Chile.3Hospital del Salvador, Chile.4Hospital Clínico Universidad Católica de Chile, Chile.5Hospital Dr. Sótero del Río, Chile.6Hospital Higueras de Talcahuano, Chile.7Hospital Regional de Temuco, Chile.8Hospital San Juan de Dios, Chile.9Hospital Roberto del Río, Chile.10Hospital Clínico Universidad de Chile, Chile.11Hospital Regional de Valdivia, Chile.12Hospital Gustavo Fricke, Chile.13Clínica Antofagasta, Chile.14Aventis Pharma, Chile.

aTecnólogo Médico MsCs.
bBioquímico pHD.

Dirección para Correspondencia :


Background: Telithromycin is a new ketolide antimicrobial, that can be useful for the treatment of respiratory infections. Aim: To compare in vitro activity of telithromycin against respiratory pathogens, isolated in outpatient clinics. Material and methods: Two hundred eighty strains isolated from patients with respiratory infections, were studied. The strains studied were S pneumoniae, penicillin sensitive (SPNS:57); intermediate (SPNI:35), resistant (SPNR:25); S pyogenes (SP:57); H influenzae (HIN 51); M catarrhalis (MC:25) and S aureus meticillin sensitive (SAUS:30). Minimal inhibitory concentration (MIC) by broth microdilution was studied for telitrhomycin and levofloxacin in all strains. Other antimicrobials studied, but not in all strains were erythromycin, clindamycin, trimetoprim sulphamethoxazole, oxacillin, amoxicillin-clavulanic acid and cefuroxime. Results: All strains were sensible to telithromycin at a concentration ­4 µg/ml. MIC 90 and its range for SPNS was 0.03 µg/ml (­0.004-0.12), for SPNI was 0.03 µg/ml (­0.004-025), for SPNR was 0.06 µg/ml (­0.004-0.25), for HIN was 2 µg/ml (0.12-4), for SP was 0.5 µg/ml (­0.004-2), for MC was 0.5 µg/ml (0.06-2) and for SAU was 0.25 µg/ml (0.06-0.25). Conclusions: All studied pathogens were sensible to telithromycin in vitro. This antimicrobial is an alternative for the treatment of community acquired respiratory infections.

(Key Words: Bacterial sensitivity tests; Ketolides; Respiratory tract infections; Telithromycin)


 

Las infecciones del tracto respiratorio son una de las principales causas de mortalidad en el mundo; dentro de las causas bacterianas, los principales patógenos son: S pneumoniae, H influenzae, S aureus, M catarrhalis y S pyogenes. En menor proporción, patógenos atípicos como Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiophila pneumoniae y Legionella pneumophila1.

Los patógenos más frecuentes del tracto respiratorio han adquirido resistencia a betalactámicos, macrólidos y lincosamidas, tanto a nivel nacional como mundial2,3, por ello, la industria farmacéutica ha desarrollado nuevas moléculas para enfrentar estos microorganismos, una de ellas es telitromicina. Pertenece a una nueva subclase de antimicrobianos de la familia de macrólidos-lincosamidas-estreptograminas, denominados ketólidos.

La principal característica química de la telitromicina es la ausencia de L-cladinosa en el anillo lactano, considerada durante largo tiempo esencial para la actividad antibacteriana, que fue removida y reemplazada por una función keto en la posición 3. Este grupo le confiere estabilidad en medio ácido, no induce resistencia MLSB y es activo contra la mayoría de las cocáceas gram positivas que contiene el gen erm. Se adicionó, además, un grupo metoxi en posición 6, que junto con el grupo keto impide la ketalización interna que perjudica la absorción y ayuda a mantener la estabilidad del medio ácido y, finalmente, se adicionó una cadena lateral aromática en C11-C12, lo que conduce a una óptima actividad antibacteriana y aumenta su fijación al ribosoma bacteriano, que es diez veces mayor que la eritromicina A en las cepas susceptibles a los macrólidos y 20 veces mayor cuando se combina con la función 3 keto del anillo lactano. La cadena lateral de arilaquil (grupo aromático unido a cadena de hidrocarburo), fijada en el residuo de C11-C12 carbamato, es responsable de características innovadoras in vitro, modo de acción, farmacocinética, farmacodinamia y buena entrada intracelular4-7.

En 1987 se describió por primera vez resistencia a penicilina en S pneumoniae en Chile, lo cual fue en 4,5% de las cepas estudiadas, no habiéndose detectado cepas resistentes a macrólidos8. Sin embargo, en 2000 se reportó 13,2% de resistencia a penicilina, 5,9% a cefotaxima y 15% a eritromicina particularmente entre las cepas con sensibilidad disminuida a penicilina9.

S pyogenes continúa siendo sensible a penicilina, pero su susceptibilidad a macrólidos ha sido variable en el tiempo con porcentajes que van de 0,5% en 199610 hasta 7,2% en 199911,12. Esta disminución en la sensibilidad se ha observado también en azálidos, tetraciclinas, clindamicina y trimetoprimsulfa.

En Estados Unidos de Norteamérica (USA) y en Europa se ha demostrado que telitromicina tiene una actividad sobre Haemophilus influenzae superior a la de macrólidos y es activa frente a Moraxella catarrhalis, S pneumoniae y S pyogenes así como en bacterias responsables de las neumonías atípicas (Legionella spp; Chlamydiophila pneumoniae; Chlamydia psittaci; Mycoplasma pneumoniae y Coxiella burnetti)4,13-18.

El objetivo de este estudio fue comparar la actividad in vitro de telitromicina con otros antimicrobianos en patógenos respiratorios, aislados de muestras clínicas, en diversos centros clínicos chilenos.

Material y métodos

Se estudiaron 280 cepas (entre abril 2001 y septiembre 2002), de pacientes con infecciones respiratorias altas y bajas, incluyendo sólo una cepa por paciente. Las cepas fueron aisladas en los siguientes centros clínicos: Laboratorio Microbiología Integramédica (37 cepas), Hospital del Salvador (34 cepas), Hospital Clínico Universidad Católica de Chile (30 cepas), Facultad de Medicina, Universidad de Chile (30 cepas), Hospital Dr. Sótero del Río (27 cepas), Hospital Higueras de Talcahuano (27 cepas), Hospital Regional de Temuco (26 cepas), Hospital Roberto del Río (20 cepas), Hospital San Juan de Dios (18 cepas), Hospital Clínico Universidad de Chile (9 cepas), Hospital Regional de Valdivia (8 cepas), Hospital Gustavo Fricke (8 cepas) y Clínica Antofagasta (6 cepas). El tipo de muestras de las que fueron aisladas las cepas, se describe en la Tabla 1. Las especies, resistotipos y número de cepas analizados fueron: S pneumoniae penicilina sensible (SPNS:57); intermedio (SPNI:35) resistente (SPNR:25); S pyogenes (SP:57); H influenzae (HIN:51), M catarrhalis (MC:25) y S aureus meticilina sensible (SAUS:30). En cada centro se determinó la sensibilidad a telitromicina, además de los antimicrobianos de rutina por difusión en agar, según las normas del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)18. Las cepas fueron derivadas al Programa de Microbiología-Micología, de la Universidad de Chile, donde se determinó la concentración inhibitoria mínima (CIM) por microdilución en caldo (PML Microbiologicals®) a telitromicina y levofloxacina a todas ellas; penicilina, eritromicina, clindamicina y trimetoprimsulfa a S pneumoniae (SPN) y SP; oxacilina, eritromicina, clindamicina y trimetoprimsulfa a SAU y ampicilina, amoxicilina/ácido clavulánico, trimetoprimsulfa y cefuroxima a HIN. Se determinó beta lactamasa por método de cefinasa a HIN y MC.

Se usaron controles de calidad de la American Type Culture Collection (ATCC) S aureus ATCC 29213, S aureus ATCC 25923, S pneumoniae ATCC 49619, H influenzae ATCC 49247. Los puntos de corte para los diferentes microorganismos fueron los aprobados por la NCCLS. Los valores utilizados para telitromicina fueron: S pneumoniae, S aureus y S pyogenes, sensible ≤1,0 µg/ml, intermedia 2,0 µg/ml, resistente ≥4,0 µg/m, H influenzae sensible ­4,0 µg/ml, intermedia 8,0 µg/ml, resistente ≥16 µg/ml18-20. No existiendo punto de corte para M catharrhalis, se consideró sensible ≤2 µg/ml, intermedia 4 y resistente >8 µg/ml12.


Resultados

Todas las cepas de S pneumoniae, S pyogenes, H influenzae, M catarrhalis y S aureus estudiadas fueron sensibles a telitromicina, registrándose los valores de CIM 90 y su rango respectivo (µg/ml) en la Tabla 2. En la Tabla 3a, se observa que de las 57 cepas de S pneumoniae sensibles a penicilina, 89,5% presentaron sensibilidad a eritromicina, 57,8% a trimetoprimsulfa y 100% a levofloxacina y telitromicina. De las 35 cepas con sensibilidad intermedia a penicilina, se destaca que 68,6% fueron sensibles a eritromicina, 48,6% a trimetoprimsulfa y 100% a levofloxacino y telitromicina (Tabla 3b). De las 25 cepas resistentes a penicilina, 64% y 56% fueron sensibles a eritromicina y trimetoprimsulfa, respectivamente y todas fueron sensibles a levofloxacina y telitromicina (Tabla 3c).



S pyogenes fue 100% sensible a penicilina, levofloxacina y telitromicina; 93% y 89,5% a clindamicina y eritromicina, respectivamente (Tabla 4). H influenzae presentó una sensibilidad de 80,4% a ampicilina. Las 10 cepas resistentes a ampicilina fueron ß-lactamasa positiva y 100% de las cepas fueron sensibles a amoxicilina-ácido clavulánico y cefuroxima y telitromicina (Tabla 5). Noventa y cinco por ciento de las cepas de Moraxella catarrhalis fue resistente a ampicilina y betalactamasa positiva. Todas las cepas fueron sensibles a telitromicina y levofloxacina. Las cepas de S aureus meticilino sensible fueron 100% sensibles a telitromicina y levofloxacina, 98% a trimetroprimsulfa y clindamicina y 60% sensible a eritromicina.



Discusión

Las infecciones respiratorias bacterianas asociadas a patógenos adquiridos en la comunidad son un problema global, tanto por la morbilidad, como por la creciente resistencia antimicrobiana. Los patógenos más prevalentes en estas infecciones siguen siendo S pneumoniae, H influenzae, S pyogenes, M catarrhalis y S aureus.

Se han descrito, en el extranjero, numerosos mecanismos de resistencia antimicrobiana de estos patógenos. Así, el desarrollo de nuevos fármacos representa un desafío constante. En otro ámbito, en muchas ocasiones estos cuadros requieren un antimicrobiano de uso oral, especialmente en pacientes que son ambulatorios.

Estudios nacionales indican una situación similar a lo publicado en el extranjero, respecto de cifras crecientes de resistencia de estos patógenos a los antimicrobianos de uso habitual, especialmente S pneumoniae, que en los últimos años se destaca por su severidad e incidencia en nuestro medio8-11. Otro agente importante corresponde a H influenza, sin embargo, éste no ha sido tan estudiado desde el punto de vista de la resistencia.

Telitromicina ha mostrado tener buena actividad in vitro frente a estos patógenos. Las cepas incluidas en nuestro estudio representan centros relevantes de nuestro país, aisladas de una amplia gama de manifestaciones clínicas del tracto respiratorio.

Las 280 cepas estudiadas resultaron ser sensibles a telitromicina con una CIM ­4 µg/ml, cifras que son similares a las anteriormente publicadas. Balfour et al, Bryskier y otros investigadores, han publicado que telitromicina es 2 a 5 veces más activa que claritromicina contra cocáceas gram positivas sensibles a eritromicina, tanto en Staphylococcus, S pneumoniae y S pyogenes4,6. Un hecho relevante es que telitromicina en S pneumoniae es activa independiente de su susceptibilidad a penicilina y eritromicina21-23. Nuestros resultados avalan esta observación, reflejada en una CIM 90 baja, independiente del resistotipo. La CIM 90 de las cepas de SPNS y SPNI fue de 0,03 µg/ml y las cepas de SPNR presentaron una CIM 90 de 0,06 µg/ml. Todas las cepas de S pyogenes siguen siendo sensibles a penicilina, no así a macrólidos, en que hay cepas resistentes que se han asociado con el consumo del antibiótico10-12,22,23. Las cepas de S pyogenes estudiadas en esta serie, 100% fueron sensibles a telitromicina con CIM 50 de 0,015 µg/ml y CIM 90 de 0,5 µg/ml, a diferencia de la sensibilidad a eritromicina que fue de 89,5%, con rangos de CIM 50 y CIM 90 de 0,03 y 0,06 µg/ml, respectivamente (Tabla 3). Los mecanismos de resistencia para eritromicina en este tipo de cepas en nuestro país, han sido analizados por Palavecino y cols, no encontrándose diferencias con las cepas estudiadas en otros países11. La incorporación de la vacuna anti-Haemophilus influenzae tipo b, en nuestro país, en el esquema de vacunación nacional vigente, ha reducido drásticamente la presencia de este agente, sin embargo los HIN no capsulados siguen siendo aislados con gran frecuencia en las infecciones respiratorias13,14. La actividad in vitro de telitromicina para Haemophilus influenzae ha sido probada en un gran número de cepas a nivel mundial. Los rangos de CIM 50 fluctúan desde 0,25 a 2 µg/ml y CIM 90 desde 0,5 a 4 µg/ml4,13,14. En nuestro estudio, HIN presentó una CIM 90 de 2 µg/ml, siendo todas las cepas sensibles. Con respecto a las cepas de HIN resistentes a ampicilina en todas ellas se detectó la presencia de ß lactamasa.

Noventa por ciento de los aislamientos de Moraxella catharralis producen ß lactamasa. La actividad in vitro de telitromicina tiene rangos de CIM 90 entre 0,03 y 0,5 µg/ml. Esto concuerda con los valores obtenidos en nuestro estudio, tanto en la producción de ß lactamasa 95% como la CIM 90 a telitromicina de 0,5 µg/ml4,13,14.

Para Staphylococcus aureus con diferentes patrones de resistencia a meticilina y eritromicina, telitromicina ha demostrado una buena actividad in vitro con rangos de CIM 50 entre 0,06 y 0,12 µg/ml y CIM 90 con rangos entre 0,12 y 0,25 µg/ml4. En nuestro estudio, los valores obtenidos fueron entre 0,06 y 0,25 µg/ml. La constante variación de la resistencia de los agentes etiológicos bacterianos a los antimicrobianos requiere información que puede servir como base para la aplicación de la terapia empírica a nivel local. Telitromicina aparece como una buena alternativa antimicrobiana en el manejo terapéutico de la infección respiratoria de la comunidad, especialmente S pneumoniae24-26.

Los datos obtenidos de este estudio adquieren relevancia, considerando que no siempre es posible contar con el diagnóstico etiológico de la IR, especialmente neumonía. Por lo tanto, es necesario contar con la información local al momento de la decisión terapéutica.

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Correspondencia a: TM. María Teresa Ulloa F, MsCs. Programa de Microbiología y Micología, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Independencia 1027, Clasificador 7, Independencia, Santiago-Chile. Fonos: 56-2-6786157-6786650. E mail: mtulloa@med.uchile.cl

Recibido el 26 de abril, 2004. Aceptado en versión corregida el 3 de marzo, 2005.

Financiamiento: Laboratorio Aventis Pharma.

 

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