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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.134 n.3 Santiago mar. 2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872006000300002 

 

Rev Méd Chile 2006; 134: 279-284

Artículo de Investigación

 

Efecto de la administración oral de zinc sobre sensibilidad a la insulina y niveles séricos de leptina y andrógenos en hombres con obesidad

Effect of oral zinc administration on insulin sensitivity, leptin and androgens in obese males

 

Anel Gómez-García1,2,3,a, Eduardo Hernández-Salazar2,a, Manuel González-Ortiz2,a,b, Esperanza Martínez-Abundis2,a,b.

1Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara. 2Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades. Centro Médico Nacional de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. 3Centro de Investigación Biomédica de Michoacán, Instituto Mexicano del Seguro Social.
aMaestro en Ciencias
bDoctor en Ciencias

Dirección para correspondencia


Background: Zinc is important for insulin synthesis, storage and secretion. When zinc concentration decrease, there is a concomitant reduction in insulin secretion and peripheral insulin sensitivity Aim: To assess the effects of zinc sulfate on insulin sensitivity, leptin and androgens in obese individuals. Material and methods: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial was performed in 14 obese volunteers between 21 and 30 years old, with body mass index (BMI) ³ 27 kg/m2. During one month, seven subjects received 100 mg/day of zinc sulfate orally (ZnG) and the other seven received placebo, as control group (CG). At baseline and after the intervention, insulin sensitivity was measured using a euglycemic-hyperinsulinemic clamp technique. Blood glucose, serum lipids, zinc, androgens and leptin were also measured in a fasting blood sample. Results: After the intervention, a rise in zinc concentrations from 11.8 to 16.9 umol/L; p=0.001 and in leptin levels from 15.2 to 27.7 ng/mL; p=0.029, was observed in the ZnG. No changes were observed in the CG. There were no significant changes in insulin sensitivity and androgens after the intervention with zinc sulfate. Conclusions: Zinc increased the leptin concentrations in obese individuals, but did not modify insulin sensitivity and androgens.

(Key words: Hyperinsulinism; Insulin; Leptin.


La relación entre la insulina y el zinc se conoce desde hace varias décadas. El zinc es importante para la síntesis, almacenamiento y secreción de insulina: la disminución en las concentraciones de zinc se asocia con una reducción en la secreción de insulina, con una resistencia tisular a la acción de esta hormona1-3 y, consecuentemente, con un incremento en la glucosa circulante4. Estudios in vitro demuestran que a bajas concentraciones de zinc existe estimulación de la gluconeogénesis e inhibición de la glucólisis5. La literatura muestra controversia acerca de las concentraciones de zinc sérico en sujetos con obesidad, ya que unos estudios reportan disminución6,7 y otros aumento8,9 de este elemento.

La obesidad en el hombre se asocia con un gran número de anormalidades metabólicas que incluyen resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia, hiperleptinemia con resistencia a la leptina, disminución en las concentraciones de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), testosterona total (TT) y testosterona libre (TL)10-14. Los sujetos con obesidad que cursan con aumento en las concentraciones de leptina, presentan disminución en la SHBG y en la TT15. No se conoce la participación del zinc sobre la acción de la insulina y su relación con la SHBG, TT, TL y leptina. El objetivo del presente estudio fue identificar el efecto de una intervención farmacológica con sulfato de zinc sobre la sensibilidad a la insulina, la leptina y los andrógenos en hombres con obesidad.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se llevó a cabo un ensayo clínico al azar, doble ciego, controlado con placebo, en 14 hombres entre 21 y 30 años de edad, con obesidad [índice de masa corporal (IMC) ³ 27 kg/m2]. Los voluntarios tenían familiares en primer grado de diabetes mellitus tipo 2 y cursaron con un peso corporal estable al menos tres meses antes del estudio. A todos los sujetos se les efectuó una historia clínica y nutricional. Se incluyeron aquellos con tensión arterial <140/90 mmHg, glucosa sérica en ayuno <100 mg/dL, sin dislipidemia, ni alteraciones en el ácido úrico y en la creatinina. No ingirieron ningún medicamento que alterara el metabolismo de carbohidratos, lípidos, zinc u hormonas.

La aleatorización de los participantes para recibir sulfato de zinc o placebo se realizó mediante el azar simple, con la selección de un sobre cerrado que contenía la opción A o B. Ni el investigador, ni los participantes conocieron durante el estudio el tipo de intervención. Al final del estudio se constituyeron 2 grupos: un grupo de 7 voluntarios que ingirió vía oral una cápsula de 100 mg de sulfato de zinc (Mallinckrodt Backer, Inc. Paris), cada 24 h, durante un período de 30 días (GZn) y un grupo de 7 individuos que ingirió una cápsula con 100 mg de placebo al día, de características similares al suplemento y durante el mismo tiempo, que sirvió como grupo control (GC). La adherencia al tratamiento se supervisó con la contabilización de las cápsulas sobrantes cada semana.

A cada sujeto se le realizó al inicio y al final de la intervención farmacológica, previo ayuno de 12 h, una pinza euglucémica-hiperinsulinémica para estimar la sensibilidad a la insulina, la cuantificación sérica de zinc, leptina, insulina, TT, TL, SHBG y un perfil bioquímico [glucosa, colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL), ácido úrico y creatinina].

La sensibilidad a la insulina correspondió al valor del metabolismo total de la glucosa (M) obtenido mediante el método de la pinza euglucémica-hiperinsulinémica, descrita previamente por De Fronzo y cols16. Para la realización de esta prueba se instalaron dos accesos venosos, el primero en forma retrógrada en cualquier vena de la mano, por medio de un catéter 23 G, para la toma de muestras a lo largo de la prueba; la mano se envolvió en un colchón térmico con el fin de alcanzar una temperatura local superior a 40°C para arterializar la sangre. El segundo acceso venoso se instaló en el brazo contralateral con un catéter 23 G como vía de infusión. La insulina (Humulin R, Eli Lilly, Co. México) se infundió en forma continua, con el objetivo de alcanzar valores de insulina en sangre de ~100 µU/mL, por lo que la tasa de infusión de insulina se fijó a 40 µU/m2.min. La concentración de glucosa sanguínea se mantuvo constante (aproximadamente a 90 mg/dL, con un coeficiente de variación <5%) a lo largo del estudio (120 min), mediante una infusión de glucosa al 10% a tasa variable, de acuerdo a las determinaciones de glucosa sanguínea llevadas a cabo en intervalos de 5 min. Al final de los 120 min de la prueba de pinza, se mantuvo la infusión de glucosa al 10% por 30 min más, como precaución para evitar hipoglucemia en el voluntario.

El zinc sérico se cuantificó por espectrometría de absorción atómica. La glucosa se determinó por la técnica de glucosa-oxidasa y los lípidos (colesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos), creatinina y ácido úrico séricos, por métodos enzimáticos colorimétricos en equipo automatizado (Dimension Chemistry System, Dade Behring). El colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se estimó mediante la fórmula de Friedewald (colesterol-LDL = colesterol total - colesterol-HDL - TG/5) y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) se calcularon como triglicéridos/5. La insulina, TT, TL y SHBG se cuantificaron por radioinmunoanálisis y la leptina mediante IRMA (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, California, USA). Cada determinación con coeficientes de variación intra- e inter-ensayo menores al 3 y 5%, respectivamente.

El tamaño de la muestra se calculó con una fórmula para ensayos clínicos17 con un nivel de confianza de 95%, una potencia de la prueba de 80%, una desviación estándar de la M de la pinza euglucémica-hiperinsulinémica de 0,8 mg/kg.min y una diferencia esperada de, al menos, el doble de la desviación estándar (1,6 mg/kg.min), con lo que se obtuvo un resultado de 6 pacientes por grupo. Se incluyeron 7 pacientes por grupo por la posibilidad de pérdidas durante el seguimiento. La prueba de Wilcoxon se utilizó para el análisis entre, antes y después de la intervención farmacológica. La pueba U de Mann-Whitney se usó para comparar los cambios entre ambos grupos. Se consideró un nivel de significación a un valor de p <0,05.

Con el fin de contar con un valor de referencia de las concentraciones séricas de zinc en individuos sin obesidad (IMC <27 kg/m2), que sirviera de comparación, se realizó su determinación en 15 hombres de 21 a 30 años de edad, que negaron el antecedente familiar en primer grado de diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial y a los cuales no se les practicó el resto de determinaciones de laboratorio contempladas en el estudio para los sujetos con obesidad.

Los participantes firmaron una hoja de consentimiento bajo información, el estudio reunió requisitos para realizar investigación en seres humanos y fue aprobado por el Comité de Investigación y Ética hospitalario.

RESULTADOS

La edad de los voluntarios fue de 21,8±2,8 y 25,1±4,5 años para el GZn y el GC, respectivamente; (p=0,318). Ambos grupos tuvieron un IMC similar (30,7±2,6 vs 30,5±3,9 kg/m2; p=0,710, para el GZn y el GC, respectivamente).

Se encontró una concentración menor de zinc sérico en ambos grupos [11,8 (8,3-13,7) para el GZn y 12,9 (7,7-17,4) µmol/L para el GC], en comparación con el valor de 21,8 (15,9-26,7) µmol/L que obtuvimos en la población de varones jóvenes (24,3±2,7 años), no obesos (IMC de 23,1±1,2 kg/m2).

La sensibilidad a la insulina, estimada por el valor M obtenido por la técnica de pinza euglucémica-hiperinsulinémica, fue similar en ambos grupos de estudio antes de la intervención farmacológica al igual que la leptina, los andrógenos y el resto del perfil bioquímico (Tabla 1).


Después de administrar un suplemento de sulfato de zinc, se encontró un incremento en las concentraciones séricas de zinc (Figura 1) y de leptina (Figura 2). La TL mostró una tendencia a aumentar después de la intervención farmacológica con sulfato de zinc (9,8±2,3 vs 12,3±4,7 nmol/L; p=0,082). La sensibilidad a la insulina y el perfil bioquímico no se modificaron con la administración de sulfato de zinc (ver valores en la Tabla 1). El placebo no modificó la sensibilidad a la insulina, la leptina, los andrógenos, ni el perfil bioquímico de los voluntarios (ver valores en la Tabla 1). El IMC no fue diferente entre los dos grupos al final de la intervención (31,3±2,6 vs 30,3±4,3 kg/m2 para el GZn y el GC, respectivamente; p=0,535).


FIGURA 1. Concentraciones séricas de zinc antes y después de la intervención en el grupo control (GC) [12,9 (7,7-17,4) vs 13,2 (8,7-19,9) µmol/L]; p=0,310 y en el grupo con sulfato de zinc (GZn) [11,8 (8,3-13,7) vs 16,9 (15,6-18,7) µmol/L]; p=0,0001, en hombres con obesidad.

*Prueba de Wilcoxon.

La adherencia, tanto para el suplemento como para el placebo, fue superior a 95%. El sulfato de zinc y el placebo fueron bien tolerados y los voluntarios no presentaron efectos indeseables a lo largo del estudio.


FIGURA 2. Concentraciones séricas de leptina antes y después de la intervención farmacológica en el grupo control (GC) [20,3 (10,2-27,6) vs 20,2 (10,3-23,0) ng/mL]; p=0,612 y en el grupo con sulfato de zinc (GZn) [15,2 (20,3-30,9) vs 27,7 (20,3-30,9) ng/mL]; p=0,029, en hombres con obesidad.

*Prueba de Wilcoxon.

DISCUSIÓN

La obesidad se asocia con un número de anormalidades metabólicas y hormonales que incluyen resistencia a la insulina, dislipidemia, disminución en las concentraciones de TT, TL y SHBG18. Además, existe evidencia en modelos animales de otras alteraciones relacionadas con la obesidad como sería una disminución en las concentraciones de zinc19. El zinc es uno de los elementos más importantes en la nutrición y en la salud de los humanos, pues desempeña un papel importante en una serie de procesos metabólicos como la síntesis, almacenamiento y secreción de la insulina, además, juega un papel importante en la acción de la leptina y de los andrógenos8. Nuestro estudio demostró que los sujetos jóvenes con obesidad presentaron bajas concentraciones de zinc, hallazgo similar a lo que ocurre en ratas con obesidad inducida de forma genética o con dieta19. La disminución en cualquier elemento traza se puede deber a una reducción en la ingesta, a un aumento en las necesidades del organismo o bien, a alteraciones en la absorción del elemento en presencia de una ingesta adecuada en la dieta20. Sin embargo, en nuestro estudio, aunque se encontró una disminución del zinc en los individuos con obesidad, esto no se asoció con modificaciones en la insulina, ni en la sensibilidad a la misma.

Se conoce que el zinc juega un papel importante en la regulación del apetito y del gasto energético; dicha regulación podría ser mediada a través de la hormona del apetito llamada leptina21,22. En el presente estudio se demostró que después de la intervención farmacológica con zinc en individuos obesos, la leptina incrementó significativamente sus concentraciones circulantes, sin haberse documentado una modificación del IMC.

Se requiere de estudios posteriores para dilucidar las vías fisiopatológicas por las cuales el zinc pudiera regular apetito y gasto energético a través de la leptina.

La obesidad suele cursar con concentraciones bajas de TT y TL y una de las acciones del zinc es la modulación de los andrógenos en el hombre23. En nuestro estudio sólo se encontró una tendencia al incremento de la TL con la administración del zinc, sin modificación de la TT. Esta ausencia del aumento de los andrógenos se pudo haber debido al efecto supresor de la leptina sobre la TT y la TL24,25 y a la disminución del efecto estimulante de la insulina sobre dichas hormonas13.

Es de señalar que el no haber encontrado cambios significativos con la administración del zinc en algunas de las variables de laboratorio estudiadas, pudo ser debido a que el tamaño de la muestra fue calculado sólo para ver resultados en la sensibilidad a la insulina estimada con la M de la pinza euglucémica-hiperinsulinémica, por lo que esto debe tomarse como una limitación del estudio.

En conclusión, nuestro estudio demostró una baja concentración sérica de zinc en sujetos jóvenes con obesidad y la administración de sulfato de zinc, durante un mes, incrementó las concentraciones de leptina en dichos individuos, sin modificar la sensibilidad a la insulina, ni los andrógenos. Son necesarios más estudios in vitro e in vivo para identificar los posibles mecanismos del zinc que expliquen esos hallazgos.

 

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Correspondencia a: Dra. en C. Esperanza Martínez Abundis. Montes Urales 1409, Colonia Independencia. 44340. Guadalajara, México. Tel. +52 (33) 38267022. Fax: +52 (33) 36161218. E mail: uiec@prodigy.net.mx

Recibido el 4 de agosto, 2004. Aceptado el 22 de agosto, 2005.

Trabajo financiado en forma parcial por el Fondo de Fomento a la Investigación (FOFOI) del Instituto Mexicano del Seguro Social.

 

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