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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.134 n.3 Santiago mar. 2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872006000300008 

 

Rev Méd Chile 2006; 134: 320-325

Artículo de Investigación

 

Infliximab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Estudio preliminar

Infliximab in the treatment of patients with Crohn's disease. Preliminary report

 

José Gellona V1a, Antón Zarraonandia A1a, Alvaro Zúñiga D2, Renato Palma C3, Jaime Contreras P4, Jaime Silva Ch5, Róbinson González D6, Carlos Quintana V6,7.

1Facultad de Medicina Universidad de Los Andes. Santiago, Chile. 2Departamento de Cirugía Digestiva y 6Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. 3Departamento de Gastroenterología, Clínica las Condes. Santiago Chile. 4Departamento de Cirugía, Hospital Clínico San Borja Arriarán, Universidad de Chile. 5Hospital del Cobre, CODELCO. Calama, Chile. 7Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes, Santiago, Chile
aInterno de Medicina

Dirección para correspondencia


Background: Tumor necrosis factor alpha, interleukin 6 and 1 have a pathogenic role in Crohn's disease. Infliximab, a monoclonal antibody against tumor necrosis factor, is useful in the treatment of Crohn's disease, specially when the disease is active and associated to fistula formation. Aim: To assess the effectiveness of Infliximab in patients with Crohn's disease. Material and methods: Twelve patients with Crohn's disease (aged 16 to 63 years, 10 women) refractory to treatment with steroid, 5-aminosalicylic acid, antimicrobials and immunomodulatory drugs, were studied. A single intravenous 5 mg/kg dose Infliximab was administered. The Crohn's disease activity index (CDAI) was measured before and one week after the administration of the drug. Results: CDAI before and after Infliximab administration was 357±62 and 138±122 score points, respectively (p <0.005). According to this score, five patients had a severe and seven a moderate disease flare. The disease remitted in 7 (58%) and a clinical response was observed in 75%. Conclusions: A single dose of Infliximab was effective to induce remission of the disease in 75% of this selected group of patients with Crohn's disease.

(Key words: Antibodies, monoclonal; Crohn's disease; Infliximab; Tumor necrosis factor-alpha)


La enfermedad de Crohn (EC), es una de las enfermedades inflamatorias crónicas intestinales. Estas se caracterizan por una reacción inflamatoria exagerada que produce daño de la pared intestinal.

La EC se caracteriza por producir una inflamación transmural, que afecta cualquier parte del tubo digestivo, especialmente el íleon y colon. Su curso es crónico recurrente, con recaídas y remisiones.

Los mecanismos desencadenantes son complejos y consistirían en la interacción de al menos tres elementos: factores de susceptibilidad genética, interacción con la flora microbiana entérica en una mucosa con permeabilidad aumentada, y una respuesta inmune anómala que produce daño tisular. Ente los factores genéticos, la mutación puntual que más se ha asociado con EC es el gen NOD2, ubicado en el cromosoma 16q12. También se han descrito mutaciones en los cromosomas 5, 6, 12, 14 y 19. Todas estas alteraciones genéticas se relacionan con la modulación de la respuesta inmune1,2 o la mantención de la barrera mucosa en el intestino3. Si bien estos factores genéticos son importantes, la incidencia en gemelos monocigotos es menor al 50%, lo que implica la presencia de factores ambientales predisponentes4. Entre ellos destaca el hecho de que una menor exposición a agentes patógenos entéricos, como ocurre en países desarrollados, se acompaña de una mayor prevalencia de esta enfermedad. Otro factor ambiental es el consumo de tabaco, el cual se ha asociado a una peor evolución clínica de la EC3. Los antiinflamatorios no esteroidales (AINE) también se han relacionado con la reactivación de la actividad de las enfermedades inflamatorias intestinales.

Normalmente, la mucosa expuesta a un antígeno bacteriano genera una respuesta inmune, principalmente de tipo humoral. En ella, la baja permeabilidad de la barrera mucosa permite que las células presentadoras de antígenos (APC) estimulen una reacción de los linfocitos Th2 y Th3, causando la liberación de interleuquina (IL)-4, IL-5, IL-10 y TGF beta, que estimulan linfocitos B, los que producen IgA5. En la EC la permeabilidad de la mucosa está alterada, presentándose en forma directa los antígenos contenidos en el lumen intestinal a los macrófagos y monocitos, los que liberan IL-12, induciendo una respuesta inmune celular (Th1). Esta respuesta consiste en la liberación de grandes cantidades de factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), IL-6 e IL- 12 que inhiben la apoptosis de monocitos, macrófagos y linfocitos T, causando inflamación de la pared intestinal y perpetuación de la respuesta inmune, entre otros efectos.

A partir de la demostración de estos mecanismos fisiopatológicos de la EC hasta ahora conocidos, han surgido nuevas posibilidades de tratamiento. Una de las líneas terapéuticas consiste en el bloqueo, mediante anticuerpos monoclonales, de las citoquinas involucradas. El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico, híbrido (humano-ratón) anti TNF-alfa del tipo IgG16. Los mecanismos de acción de esta droga no están del todo claros, pero se plantea que se une al TNF-alfa soluble y también al TNF-alfa unido a la membrana celular de monocitos y macrófagos, induciendo su apoptosis, reduciendo la angiogénesis, el reclutamiento de células inflamatorias y la cascada de citoquinas, bloqueando así la respuesta inmune7,8. Se ha demostrado clínicamente mejor respuesta en pacientes con EC activa de grado moderada-grave, refractaria o con respuesta insuficiente al tratamiento convencional (sulfasalazina, mesalazina, corticoesteroides, antibióticos e inmunosupresores), y también en EC fistulizada9. Siendo éstas las indicaciones principales para iniciar el tratamiento con esta droga.

Actualmente, el infliximab es la única droga comprobada en un estudio control de doble ciego que ha sido capaz de cerrar completamente las fístulas perianales10. Según Steinhart, la respuesta de pacientes con EC refractaria a tratamiento previo fue de 81%, teniendo remisión completa el 48%11. También se demostró que 86% de los pacientes con fístulas perianales responden a la primera dosis de esta droga12.

El propósito de este trabajo clínico es evaluar la eficacia del infliximab pacientes con EC, en nuestro medio.

MATERIALES Y MÉTODOS

Pacientes. Se estudió en forma retrospectiva la respuesta clínica de 12 pacientes con EC refractaria a tratamiento médico que cumplían los criterios para iniciar tratamiento con infliximab.

Método. Para objetivar la eficacia del anticuerpo, se utilizó el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI)13 previo a la infusión de infliximab. Posteriormente se evaluó a los mismos pacientes, una semana después de la infusión de esta droga. El CDAI se puede apreciar en la Tabla 1. La dosis usada fue de 5 mg/Kg, por vía intravenosa, en pacientes hospitalizados.


Se definió como respuesta clínica la disminución del puntaje de CDAI mayor o igual a 70 puntos o una reducción mayor o igual al 25% del valor previo14. Además se consideró remisión de la enfermedad a un puntaje menor a 150.

Criterios de inclusión. Se incluyó pacientes con EC grave, lo que definimos como CDAI mayor a 220 puntos, sin respuesta al tratamiento médico (corticosteroides, 5-aminosalicilatos, antibióticos, e inmunomoduladores como 6-mercaptopurina y azatioprina). También se incluyó a pacientes con enfermedad perianal. Se excluyeron aquellos pacientes que tenían enfermedad estenosante u obstrucción intestinal secundaria a EC.

Estadística. Para poder comparar los promedios de puntaje de CDAI obtenidos, se aplicó la prueba t para dos promedios, con nivel de significación de 95% (a <0,05).

RESULTADOS

Pacientes. Los pacientes fueron 2 hombres y 10 mujeres, entre 16 y 63 años, con un promedio de edad de 38 ± 14 años. En la Tabla 2 se describen las características individuales de cada paciente. Los segmentos del tubo digestivo más comprometidos fueron colon, principalmente como pancolitis, compromiso del colon descendente y recto. También se observó una alta frecuencia de compromiso perianal (Tabla 2). Dos de nuestros enfermos presentaron compromiso inflamatorio no estenosante del intestino delgado. De las complicaciones observadas previas a la infusión de la droga, 66% de los pacientes presentaba fístulas, 33% artralgias, 16% tenía abscesos perianales y, también en 16% se observó eritema nodoso. Otras complicaciones observadas con menor frecuencia fueron uveítis, epiescleritis y estomatitis aftosa.


Evaluación de la respuesta. El CDAI promedio, previo a la administración de infliximab fue de 357 ± 62 puntos, una semana después fue de 138 ± 122 puntos (p <0,005). En la Figura 1 se aprecia la respuesta de cada paciente al tratamiento. De acuerdo al CDAI, 5 pacientes (42%) sufrían crisis grave y 7 pacientes (58%) crisis moderada previo a la administración de la droga. Hubo remisión de la enfermedad en 7 pacientes (58%), 3 pacientes (25%) evolucionaron a actividad leve, 1 paciente mejoró parcialmente de actividad grave a moderada y 1 permaneció en crisis grave. Por lo tanto, según los criterios usados, se encontró respuesta clínica en 9 (75%) pacientes.


FIGURA 1. CDAI antes y después del tratamiento con Infliximab.

Además de la respuesta clínica, en todos los pacientes que presentaban fístulas se observó una mejoría de éstas, que si bien no llegaron al cierre total, disminuyeron su tamaño y débito.

DISCUSIÓN

En 1997, Targan et al15, publicaron los resultados de un estudio controlado y aleatorio usando infliximab en pacientes con EC refractaria a otras terapias y puntaje de CDAI mayor a 220. Según este estudio, los pacientes tuvieron una respuesta inicial de 64%. De acuerdo con nuestra observación, la primera dosis de infliximab ha logrado inducir respuesta clínica favorable en 75% y remisión en 58% de nuestros pacientes, lo que concuerda con este y otros estudios publicados11,14,16. En nuestro trabajo sólo se evaluó el tratamiento en el corto plazo y no el observado con dosis de mantención, como es recomendado actualmente. Por consiguiente, no podemos comparar nuestros resultados con publicaciones que han descrito los resultados en un largo plazo. La terapia actual con infliximab recomendada es iniciar con dosis de 5 mg/kg en tres dosis aplicadas en la semana 0, 2 y 6. Luego, se recomienda mantener infusiones de 5 ó 10 mg/kg cada 8 semanas11,14. Nosotros evaluamos la respuesta a la primera dosis debido a que 9 de los 12 pacientes no pudieron seguir con la terapia recomendada por motivos económicos.

Al observar las características epidemiológicas y clínicas de la enfermedad en este grupo, no se logra encontrar algún factor que se relacione con la respuesta terapéutica observada, probablemente debido al escaso número de pacientes. La sola disminución del puntaje CDAI no ha significado necesariamente la mejoría total de las lesiones anatómicas. Creemos que ello se debe principalmente al corto período de observación; por ello, sería útil aumentar el número de pacientes y el tiempo de observación con el fin de confirmar y precisar estos resultados.

Sobre los efectos adversos registrados en los pacientes a quienes se les aplicó la droga, éstos se presentaron en 2 pacientes (16%) (Tabla 2) y ninguno fue grave. Tampoco se presentaron efectos adversos secundarios a la infusión. Estos resultados, quizás se debieron a que el grupo estudiado fue pequeño y recibió una sola dosis de la droga. Colombel et al17 describieron 6% de reacciones adversas graves relacionadas con la infusión de infliximab en pacientes con EC. Dentro de estas reacciones graves destacan: infecciones graves, enfermedad del suero, reacción dérmica a la infusión, lupus inducido por drogas y desarrollo de tumores sólidos. El estudio ACCENT I14 menciona entre 3 y 6% de reacciones adversas secundarias a la droga, siendo éstas cefalea, mareos, náuseas, irritación del sitio de punción de la infusión, eritema, dolor torácico, disnea y prurito. Reacciones adversas serias se describieron en 3% del grupo de pacientes estudiados. Un punto que no podemos dejar de mencionar, es el aumento reportado de infecciones granulomatosas, especialmente tuberculosis (TBC), asociadas al uso de infliximab18. La frecuencia descrita es de aproximadamente 143 casos por 100.000 tratados18, aparecen en su mayoría dentro de los primeros 90 días de tratamiento, principalmente como reactivación de TBC latente y que generalmente se manifiestan como enfermedad extrapulmonar o diseminada. Por esto, se recomienda la búsqueda de TBC mediante historia clínica y PPD, previo al inicio de la terapia con infliximab19 y mantener un alto índice de sospecha durante el tratamiento. Existe consenso que los pacientes con TBC activa no deberían ser tratados hasta la resolución del cuadro infeccioso. En pacientes con enfermedad latente, estaría indicada la terapia preventiva con isonizida (HIN) por 9 meses, pero no está claro si se debe esperar los 9 meses de HIN para iniciar la terapia con infliximab, o si se podría administrar asociado a la terapia preventiva19. Por ahora, esto quedaría a criterio del tratante, esperamos en el futuro tener guías aplicables a nuestro medio con respecto a este punto.

Rosenstiel et al describieron que el TNF-alfa aumentaría la expresión de ARNm producido por el gen NOD2 mutado20, lo que se relaciona con mayor incidencia de EC. Debido a que no poseemos la técnica para identificar la mutación puntual del gen NOD2, no se pudo distinguir entre aquellos pacientes que poseían la mutación y aquellos que no la poseían. Hubiese sido interesante comparar la respuesta a la infusión de infliximab entre los pacientes con la mutación y aquellos sin ésta.

Un punto no evaluado objetivamente en este trabajo, por su carácter retrospectivo, ha sido la calidad de vida y el estado general de los pacientes luego del tratamiento. Este hecho no nos permite concluir sobre el estado subjetivo de ellos con posterioridad al tratamiento.

Si bien este trabajo es una aproximación inicial, preliminar, de corte transversal y sin seguimiento, creemos que puede tener utilidad, dado que proporciona datos sobre el tratamiento de la EC y sus resultados en nuestro medio.

 

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Correspondencia a: Dr. Carlos Quintana V. Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 367, Casilla 114d, Santiago. Fono: 3543820. Fax: 6397780. E mail: cquintan@med.puc.cl

Recibido el 30 de diciembre, 2004. Aceptado el 5 de septiembre, 2005.

 

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