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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.135 n.3 Santiago mar. 2007

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872007000300002 

Rev Méd Chile 2007; 135: 287-293

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Prevalencia de la resistencia a metrodinazol, claritromicina y tetraciclina en Helicobacter pylori aislado de pacientes de la Región Metropolitana

Prevalence of metronidazole, clarithromycin and tetracycline resistance in Helicobacter pylori isolated from Chilean patients

 

Cristian Vallejos M1,a, Leonardo Garrido O1,b, Dante Cáceres L3, Ana María Madrid2, Claudia Defilippi2, Carlos Defilippi C2, Héctor Toledo A1.

1Programa de Biología Celular y Molecular, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. 2Departamento de Medicina, Unidad de Gastroenterología, Hospital Clínico Universidad de Chile. 3División de Epidemiología, Escuela de Salud Pública, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
a Tesista de la carrera de Ingeniería en Biotecnología Molecular, Facultad de Ciencias, Universidad de Chile.
b Tesista de la carrera de Bioquímica, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile.

Dirección para correspondencia

 


Background: Helicobacter pylori is a pathogenic bacterium that infects a significant number of individuals. At present, therapeutic strategies to eradicate this bacterium depend on our knowledge of its resistance to antimicrobials. Aims: To evaluate the primary resistance of H pylori to metronidazole (Mtz), clarithromycin (Cla), and tetracycline (Tet) in symptomatic out-patients. Material and Methods: Fifty independent isolates of H pylori were obtained by endoscopy-assisted gastric biopsy from patients attending the University of Chile Clinical Hospital, that previously had not been treated with an eradication regime against this bacterium. The minimal inhibitory concentration of each antimicrobial was determined by agar dilution method. Results: Forty five and 27% of the isolates were found to be resistant to Mtz and Tet, respectively; the majority of these resistant isolates were from patients older than 21 years. Twenty percent of isolates were resistant to Cla; these were distributed evenly among different ages. Thirty two percent of the isolates were resistant to two or more of the antimicrobials. Conclusions: The high frequency of naturally occurring, antimicrobial-resistant strains of H pylori poses a national and world-wide problem for public health.

(Key words: Clarithromycin; Drug resistance, microbial; Helicobacter pylori; Metronidazole; Tetracycline)

 


Helicobacter pylori es uno de los acompañantes más antiguos y cercanos a la historia evolutiva del hombre1. La colonización del estómago por H pylori se asocia a un mayor riesgo de desarrollar úlcera péptica, adenocarcinoma y linfoma del estómago2,3. La prevalencia de la infección varía entre 80% y 90% en los países en desarrollo y menos de 40% en los desarrollados4. En Chile, la prevalencia de infección oscila entre 60% y 79%, dependiendo de la condición socioeconómica, de la educación y a las condiciones sanitarias de la población estudiada5-7.

Las diferentes terapias antibióticas, frecuentemente, erradican la bacteria y su resultado en la recidiva de la úlcera péptica es notorio8,9. Para alcanzar el éxito en la erradicación de la bacteria ha sido necesario combinar al menos dos antibióticos y una droga que disminuya la secreción gástrica, ya sea un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista de los receptores H2. El metronidazol (Mtz) es uno de los antibióticos utilizados en el tratamiento de la erradicación de H pylori10. Tasas altas de resistencia a Mtz se han observado en aislados clínicos a nivel mundial, 90% en India, 50% o más en Estados Unidos y Europa Occidental y 40,6% en Corea10-12, la cual puede variar en grupos de pacientes de acuerdo a la edad, sexo, enfermedades y lugares de residencia, lo que afecta negativamente en la eficiencia del tratamiento10,13,14. En Chile, específicamente en la VIII región, la resistencia a Mtz alcanza 41,8%15.

Este antibiótico se convierte en una forma activa, mediante la reducción de un grupo nitro, lo que genera una hidroxilamina altamente mutagénica16,17. El principal mecanismo de la resistencia a Mtz en H pylori se relaciona a la presencia de mutaciones nulas en el gen rdxA, que codifica una nitroreductasa NADPH insensible a oxígeno17.

Otro antibiótico ampliamente utilizado es la claritromicina (Cla). La resistencia a este antibiótico se debe a la aparición de diversas mutaciones puntuales en el dominio V del gen del ARN ribosomal de 23S que afectan la actividad peptidil transferasa10,18,19. La creciente tasa de resistencia a Cla observada en diversas regiones, 5,9% en Corea, 7% en Brasil, 42,9% en los niños y 11,1% en los adultos de Tokio10,12,14,20,21, es una alerta para estudiar la realidad nacional.
Un tercer antibiótico utilizado en el tratamiento de la erradicación de H pylori es tetraciclina (Tet), cuya resistencia adquirida por la bacteria es un fenómeno de importancia15,20,22. La resistencia a Tet se debe a mutaciones por sustitución (AGA 926-928 TTC) en el gen que codifica el ARN ribosomal de 16S, lo que impide la unión del antibiótico al ribosoma23 y con ello el efecto farmacológico de la droga.

El propósito de este estudio fue evaluar la prevalencia de la resistencia primaria a Mtz, Cla y Tet en aislados clínicos de Helicobacter pylori obtenidos de un grupo de pacientes con patologías gastroduodenales de la Región Metropolitana, durante octubre de 2002 y mayo de 2005.

MATERIAL Y MÉTODOS

Selección de los pacientes. El marco muestral correspondió a pacientes que concurrieron a la Unidad de Gastroenterología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, para someterse a endoscopia digestiva alta por síntomas digestivos y cuyos resultados principales fueron gastritis erosiva, hiperplasia nodular linfoide, esofagitis por reflujo, hernia hiatal, úlcera gástrica y duodenitis, entre otras condiciones. Los pacientes aceptaron participar voluntariamente una vez que conocieron los objetivos y firmaron el consentimiento informado, aprobado previamente por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. El grupo en estudio estuvo constituido por 36 personas de sexo femenino y 20 de sexo masculino, entre 11 y 81 años de edad con un promedio de 40,5 años, sin tratamiento antibiótico en los últimos 6 meses antes de participar en el estudio. A cada uno se les tomó tres biopsias, dos en antro a 2 cm del píloro y una en el tercio superior del cuerpo, en la curvatura mayor. Una de las muestras antrales fue sometida al ensayo de la ureasa en la sala de endoscopia.

Tamaño de la muestra estudiada. La prevalencia de resistencia a Mtz desarrollada por H pylori es de aproximadamente 40% en Chile5, por lo que la inferencia estadística sugiere que un tamaño de muestra de 50 pacientes es suficiente para observar diferencias estadísticamente significativas24.

Protocolo de aislamiento y crecimiento de H pylori. Las muestras fueron transportadas al laboratorio, sin indicación del resultado del ensayo de la ureasa, en caldo soya triptona suplementado con 20% de glicerol. Las biopsias fueron maceradas y la suspensión resultante se almacenó a -80°C hasta su procesamiento. Los homogenizados de las biopsias fueron sembrados sobre placas de agar-soya triptona (TSA), tal como se describe en la literatura25,26. Después de tres a cinco días de incubación, cuando fue posible, se aisló diez colonias de H pylori, las que se diseminaron sembrándolas en placas TSA.

Determinación de la resistencia primaria a Mtz, Cla y Tet. La resistencia primaria se definió como la resistencia observada en los aislados clínicos de H pylori obtenidos de pacientes que no habían sido sometidos previamente a terapia de erradicación de la bacteria. En los aislados, se estudió la resistencia a Mtz y Cla (Laboratorios Chile S.A.). La sensibilidad de los aislados a los antibióticos se determinó mediante el método de la dilución antibiótica, utilizando una serie de diluciones de los antibióticos entre 0 y 64 µg/ml27 (Tabla 1). Las bacterias colectadas desde un cultivo fresco fueron resuspendidas en solución amortiguadora fosfato-salino y alícuotas de 10 µl de una dilución seriada (100 a 10-8) fueron sembradas en placas TSA. Para el estudio de la resistencia a Tet (Sigma), se utilizaron diluciones de 0 a 2 µg/ml20. El punto de corte para definir la resistencia al antibiótico se fijó en 8 µg/ml para Mtz, 1 µg/ml para Cla y en 2 µg/ml para Tet12,17,20.


Análisis estadístico. Los datos se presentan en tablas con estadísticas descriptivas de posición y de frecuencia estratificada por grupo de edad. Estos resultados representan el valor promedio y el de frecuencia de tres experimentos independientes y cuyos resultados fueron analizados mediante el ensayo estadístico t de Student. Para el análisis de riesgo, se calcularon las razones de prevalencia (RP), tomando como referencia a los pacientes del grupo de 61 años y más. Para evaluar la precisión se calcularon los intervalos de confianza de 95%. Los análisis estadísticos fueron realizados con el programa Stata 8.0.

RESULTADOS

Los resultados de susceptibilidad a Mtz mostraron que existe un amplio rango de sensibilidad al antibiótico, el que se determinó entre 0,5 y 64 µg/ml. De acuerdo al punto de corte fijado, la tasa de prevalencia de la resistencia al antibiótico fue de 44,9%. Por otra parte, la resistencia a Cla alcanzó 20,0%, observándose también un amplio rango de sensibilidad (0,5 a 64 µg/ml). Para Tet, la tasa de prevalencia de la resistencia fue de 26,8% (Tabla 1).

El análisis del riesgo de presentar resistencia primaria a los antibióticos estudiados por estrato de edad (Tabla 2), muestra que la población menor de 20 años presenta una resistencia primaria adquirida a Mtz significativamente menor que los individuos mayores de 61 años. Por su parte, el riesgo de presentar resistencia primaria a Tet es menor en la población joven, comparada con los individuos entre 21 y 40 años, en tanto, el riesgo de presentar resistencia a Cla es menor que en el grupo control, mayores de 60 años, en todos los rangos de edad y, no presentó un patrón definido de resistencia.


Con el propósito de evaluar la resistencia múltiple adquirida, se analizó la triple resistencia (Mtz-Cla-Tet) y la resistencia doble a Mtz-Cla, Mtz-Tet y Cla-Tet en un grupo de 38 muestras que aleatoriamente se utilizaron para este objetivo. Entre ellas se observó que 2 muestras presentaron resistencia a Mtz-Cla-Tet; 5 a Mtz-Cla; 5 a Mtz-Tet, estas últimas no incluyen las dos muestras que presentaron la triple resistencia. Por su parte, la resistencia a Cla-Tet sólo se observó en las dos muestras que presentaron la resistencia triple.

DISCUSIÓN

Las evidencias indican que la resistencia a antibióticos en H pylori son esencialmente debidas a mutaciones cromosomales10,17-19,23. Una consecuencia importante de este hecho es que la transmisión de la resistencia ocurre fundamentalmente desde un microorganismo a otro en forma vertical, en que las mutaciones aparecen en la descendencia y, por lo tanto, se observa un progresivo incremento en la resistencia debido a la presión impuesta por el uso de los antibióticos. La resistencia a Mtz en los aislados clínicos chilenos, como en otras regiones del mundo, se debe a mutaciones que inactivan el gen rdxA29. Sin embargo, esta resistencia no sólo es un reflejo de las mutaciones acumuladas en el gen rdxA, sino que también se puede deber a mutaciones presentes en otras nitrorreductasas, como FrxA30,31.

La resistencia a Mtz observada en este estudio alcanzó 44,9% (Tabla 1), cifra que concuerda con lo observado en la VIII región del país (41,8%)15. Es interesante observar que entre los pacientes menores de 20 años, la tasa de resistencia a Mtz es menor que en los mayores de 21 años (Tabla 1). Esta observación se corrobora al analizar el riesgo de presentar la resistencia al antibiótico (Tabla 2)32. El estrato de 11 a 20 años no presenta un riesgo significativo de resistencia a Mtz comparado con el estrato de individuos mayores de 60 años. En cambio, los estratos de 21 a 40 y 41 a 60 años, mostraron un riesgo de resistencia a Mtz que es 5,5 y 3,0 veces mayor que el observado en el grupo control (mayores de 60 años). Esto puede deberse a que el uso de este antibiótico es menos frecuente en la población joven. En los pacientes mayores de 21 años, la alta tasa de resistencia al antibiótico podría deberse al mayor uso de nitroimidazoles usados en el tratamiento de enfermedades odontológicas, ginecológicas y gastrointestinales, entre otras, y no aumentaría en edades mayores. La resistencia observada en la población más joven podría deberse, además, a la transmisión intrafamiliar de las bacterias resistentes seleccionadas por el historial farmacológico de la población adulta que seleccionaría cepas mutantes.

Es importante consignar que los datos de riesgo presentados en este estudio son preliminares y deben ser confirmados con una muestra de mayor tamaño, que permita aumentar el poder estadístico de tales diferencias de riesgo32.

La resistencia a Cla observada en el grupo en estudio corresponde a una tasa de 20,0% (Tabla 1), valor bastante mayor al 2,0% encontrado previamente en la VIII región15. Si bien los datos de la literatura muestran que la resistencia a Cla puede alcanzar hasta 50,0%20,32,33, no está del todo clara la causa de esta variación entre las diferentes poblaciones y regiones, pudiendo en nuestro medio encontrarse explicación en el efecto mutagénico de Mtz34, al ser éste un medicamento de amplio uso. Otro factor de riesgo para la resistencia a Cla es el consumo previo de macrólidos, derivado de un aumento en la prescripción de estas drogas. Sin embargo, el estudio de riesgo para Cla no presentó un patrón definido de resistencia (Tabla 2). La alta resistencia observada a Cla es un dato de gran importancia, ya que en la toma de decisión, para definir un tratamiento que incluya la Cla en las regiones en que la resistencia es alta, se sugiere que este antibiótico sea reemplazado por Mtz, ya que se estima que la resistencia a Mtz tendría una relevancia clínica limitada35.

Se ha informado que, en algunos países, la resistencia a Tet es muy baja, 0,7% en España, 0,5% en el Reino Unido y 0,5% en Hong Kong, aunque también se ha observado una elevada tasa en Corea, 5,3%12,20,33. Nuestros datos muestran que la resistencia primaria adquirida a Tet alcanzó 26,8% en el grupo en estudio (Tabla 1). La resistencia a Tet, al igual que con otros antibióticos, aumenta con el uso de la droga debido a una presión selectiva, aunque también puede encontrarse explicación en el efecto mutagénico derivado de otros agentes terapéuticos. Es interesante observar que Tet también mostró un patrón similar de resistencia en la medida que los individuos incrementan su edad. Al igual que en el caso de Mtz, el estrato joven mostró menor riesgo de presentar resistencia respecto de los individuos comprendidos entre los 21 y 40 años. Sin embargo, estos individuos (21 y 40 años) mostraron 2,3 veces mayor resistencia que los mayores de 60 años.

El tratamiento de erradicación puede fallar por varias razones. De hecho, la principal razón del fracaso se encuentra en la resistencia desarrollada a los antibióticos utilizados y, más aún, a la resistencia múltiple. En este estudio, al comparar la resistencia primaria adquirida en los aislados locales para cada antibiótico estudiado, detectamos que la resistencia múltiple se presentó en 12 de 38 aislados analizados para este propósito (31,6%). Entre ellos, se observó resistencia triple en 2 aislados (5,3%).

Como Mtz y Cla son los antibióticos más frecuentemente utilizados en las terapias de erradicación, fue interesante ver si ambos presentaban resistencia doble. Ésta estuvo presente en 5 muestras (13,2%), las que no incluyen las muestras de la resistencia triple. Por otra parte, la resistencia primaria entre Mtz-Tet estuvo presente en 5 muestras (13,2%) que no incluyen las dos muestras que presentaron la resistencia triple, mientras que la resistencia a Cla-Tet sólo se presentó en las dos muestras (5,3%) que presentaron la resistencia triple.

En conclusión, existe un gran consenso respecto de cuándo instaurar una terapia de erradicación frente a la infección por H pylori. Sin embargo, aun cuando hay esquemas terapéuticos bien establecidos, la alta resistencia observada en este estudio a Mtz (44,89%), Cla (20%), Tet (26,8%) y el desarrollo de la resistencia múltiple (31,58%), deben estar presentes en la toma de decisión al momento de plantear los esquemas de tratamiento primario.

 

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Agradecimientos

Al Dr. Remigio López por sus valiosos comentarios durante la preparación de este manuscrito. Del mismo modo, agradecemos a Laboratorios Chile S.A. por facilitarnos el metronidazol y la claritromicina.

 

Correspondencia a: Dr. Héctor Toledo A. Programa de Biología Celular y Molecular, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Casilla 70086, Santiago-7, Chile. Teléfono: (562) 9786053. Fax: (562) 7355580. E mail: htoledo@med.uchile.cl.

Recibido el 5 de junio, 2006. Aceptado el 28 de agosto, 2006.

Trabajo financiado por el Proyecto AMAYOR 02/4-2 del D.I., Universidad de Chile.

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