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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.135 n.3 Santiago mar. 2007

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872007000300015 

Rev Méd Chile 2007; 135: 384-391

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Avances en la clínica de las adicciones: el rol del aprendizaje y la dopamina

Update in the clinic of addictions: learning and dopamine

 

Juan Manuel Pérez F, Gricel Orellana V.

Departamento de Psiquiatría Sur, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Dirección para correspondencia

 


There are two parallel explanatory models for addictions. One is the homeostatic model, that explains tolerance and the abstinence syndrome. Tolerance and abstinence are reversible phenomena that mask sensitization. These appear more commonly with the continued use of drugs, and are based in the up-regulation of cyclic AMP. The other is the plasticity model, that explains sensitization and compulsive use of drugs or addiction. Addiction is probably irreversible, underlies tolerance, appears more frequently with intermittent use of drugs, and is based in learning and memory mechanisms. Both are boldly linked to environmental and behavioral elements. In the plasticity model, dopamine (DA) has an outstanding role. Its phasic discharge is a temporal reward prediction error marker. It is the prediction error that generates learning. All the addictive drugs provoke a very strong increase of phasic DA discharge in some cerebral nuclei by direct or indirect paths. This increase is interpreted by cerebral circuits as prediction errors that generate learning behaviors. Pavlovian and operating type learning is involved. It is clinically observed as the prominence of environmental cues that are related to drug consumption, and the appearance of behaviors directed to the search and use of drugs, that are mainly involuntary and triggered by these cues. Pleasure (primary reinforcement) plays a role in this model, only in the initial stages of addiction. Understanding this double parallel model allows to design therapeutic interventions directed towards a conscious control of involuntary, environmental and affective cues that trigger drug search and use .

(Key words: Dopamine; Drug addiction; Learning; Substance addiction)

 


La cronicidad de las adicciones, que desafían el control del individuo a pesar de los innumerables problemas que le acarrea1,2, requiere un sustrato neurobiológico que supere la idea de simple voluntad (o mala voluntad) de quien la sufre. La adicción ha sido considerada como una enfermedad cerebral, idea no exenta de problemas y detractores3. Si así fuera, sería una enfermedad muy particular, ya que no siendo un proceso degenerativo ni inflamatorio, sin duda que el cerebro de un adicto es diferente al cerebro de un no adicto4. El conocimiento de sus bases neurobiológicas debería permitir un mejor abordaje clínico y terapéutico, pero el enorme incremento de la investigación5,6 no siempre ha estado a disposición de los clínicos.

Entregaremos una síntesis del estado actual del conocimiento en neurociencias sobre la adicción, centrado en el fenómeno del aprendizaje y el rol que juega la dopamina (DA). Otras perspectivas han enfatizado las adaptaciones homeostáticas a la administración de drogas, proponiendo como modelo un cambio en la percepción del placer7-10. En cambio, sugerimos que la línea de trabajo en aprendizaje puede aportar una base más sólida a la explicación de fenómenos básicos de la adicción, validando formas de rehabilitación psicosocial.

Dos fenómenos, dos modelos. Hasta hace unos años, tolerancia y síndrome de abstinencia fundamentaban el diagnóstico de dependencia y la gravedad del consumo de sustancias adictivas. Sin embargo, la abstinencia es pasajera y tiene tratamientos efectivos, y la tolerancia es un fenómeno reversible. Por lo demás, hay sustancias que no tienen un claro síndrome de abstinencia, o bien es muy ligero y pasa más o menos desapercibido y, en cambio, producen una intensa adicción, como la cocaína y la nicotina. Por el contrario, la compulsión a consumir tiende a permanecer por muchos años provocando un significativo deterioro en la vida de un sujeto, no existiendo tratamientos completamente efectivos. Esta es genuinamente la adicción, que genera un real problema en los individuos, sus familias y la sociedad4. Es frecuente que se confundan tolerancia-abstinencia y adicción, debido a que las drogas de abuso tienden a provocar ambas, pero mostraremos que son críticamente diferentes en su clínica, conducta y neurobiología6.

La tolerancia es la falta de respuesta a una misma dosis de sustancia, luego de un período regular de consumo o, lo que es igual, es la necesidad de mayores dosis para obtener el mismo resultado. En cambio, existe sensibilización cuando una misma dosis genera una respuesta aumentada, o bien, menores dosis tienen iguales efectos. Que ocurra uno u otro fenómeno depende, al menos parcialmente, del patrón de administración de la droga. En ratas, las dosis continuas o casi continuas generan tolerancia, en cambio las dosis intermitentes o espaciadas generan sensibilización ante una dosis de prueba. Estos dos fenómenos coexisten, pero la sensibilización, a diferencia de la tolerancia, tiende a permanecer por largo tiempo10.

Tolerancia y abstinencia están vinculadas a fenómenos homeostáticos de neuroadaptación, con aumento del AMP cíclico11,12. La exposición aguda a opiáceos, por ejemplo, inhibe las vías intraneuronales de AMPc, pero la exposición crónica provoca un aumento compensatorio de esta molécula y de otros componentes de esta vía bioquímica. Dicho aumento representa una forma de adaptación fisiológica. Al discontinuar los opiáceos, esta adaptación queda sin contrapeso y contribuye a la aparición de los síntomas de abstinencia11. Hay suficiente evidencia de que este mecanismo está presente al menos en el locus coeruleus, que es el núcleo noradrenérgico cerebral más importante, y sería la base del efecto de tolerancia y abstinencia del alcohol12.

Dado que tanto la tolerancia como la abstinencia, vinculadas a estos fenómenos de neuroadaptación, tienden a desaparecer en breves períodos de tiempo, la sensibilización, mucho más persistente y vinculada a fenómenos plásticos de aprendizaje y memoria, es decir, a redes neuronales que almacenan memoria, podría ser un mejor modelo para explicar la adicción10,13,14. Por otra parte, tolerancia y sensibilización comparten la particularidad de ser influenciadas notablemente tanto por el régimen de tareas como por claves ambientales, como luces y sonidos5,15-17.

Estas diferencias permiten postular un correlato clínico-conductual-neurobiológico para cada grupo de fenómenos (Tabla 1).


Búsqueda de un modelo neurobiológico de la adicción. Dados los efectos placenteros que provocan las sustancias adictivas (al menos al inicio del consumo), el placer parecía el elemento nuclear en su mantención: los adictos consumirían porque "les gusta" consumir (refuerzo positivo). El descubrimiento de que los bloqueadores de receptores de DA (como el haloperidol) podían suprimir el refuerzo por estimulantes, llevó a considerar a la DA como una especie de mediador del placer (un "estimulante" interno). Este rol hoy ha sido completamente descartado17,18, en primer lugar porque no es el placer el que lleva a los sujetos a persistir en la búsqueda de las drogas adictivas. Los usuarios presentan clara tolerancia a este fenómeno y sus respuestas son en realidad provocadas por el "deseo" de consumir y no por el "placer" de consumir19,20. Usuarios de pasta base de cocaína sienten el intenso deseo de consumirla, a pesar de que no les produce prácticamente ningún placer20. La ansiedad por consumir tampoco responde a la necesidad de evitar el síndrome de abstinencia, dado que bastaría con esperar a que éste desapareciera en un contexto protegido para que el sujeto no siguiera utilizando drogas. Cualquier clínico sabe que esto no es así.

Una observación muy importante es que las señales ambientales (o claves) relacionadas con el consumo, por ejemplo, la posesión de dinero, la hora del día, el bar habitual o, en animales, la jaula de experimentación, gatillan una respuesta condicionada (pavloviana) tanto de ansiedad por consumir como de conductas de búsqueda20,21. El deseo, más o menos consciente19, y la conducta de búsqueda, preparación y consumo10,22,23 son elementos que se entrelazan para provocar la recaída, y motivan la investigación contemporánea.

Pero el clásico condicionamiento pavloviano por sí solo no es capaz de provocar una respuesta motora suficiente. Para eso, el animal tiene que haber realizado previamente un condicionamiento operante, es decir, operar sobre el ambiente y recibir una recompensa. Pero si se asocia una clave ambiental al condicionamiento operante, esta señal entonces sí cobra relevancia. Adquirida la ventaja de la acción instrumental óptima (hábito) por condicionamiento operante, el único control del acto pasa a ser la predicción pavloviana (estímulo condicionado) asociada con éste. Es decir, el sistema motivacional pavloviano toma finalmente el control (transición instrumental-pavloviana)24. Más que las señales discretas (sonidos, luces), es el ambiente global el que ejerce este control sobre el desencadenamiento del hábito sensibilizado en ratas habituadas a los estimulantes25. Las señales ambientales condicionadas provocan recaídas, incluso en individuos fuertemente motivados para dejar el consumo22, revelando la importancia de los mecanismos de memoria y aprendizaje en las adicciones. De modo que la investigación se ha dirigido a clarificar las relaciones entre las conductas adictivas y esos mecanismos.

¿Por qué la dopamina? Desde que Olds y Milner26 advirtieron que las ratas se autoadministraban golpes eléctricos en el hipotálamo de manera compulsiva, se ha intentado delimitar las regiones cerebrales y los mecanismos a través de los cuales "los placeres corrientes de la vida establecen hábitos que terminan por dominar la conducta de los animales superiores"27. En decenas de investigaciones posteriores, las drogas adictivas han demostrado ser recompensantes (provocan un incremento en la tasa de ciertas respuestas) favoreciendo la formación de hábitos. Todas las drogas adictivas (opioides, etanol, cannabis, nicotina, cocaína y anfetamina), aunque por mecanismos distintos, son capaces de provocar un aumento considerable de la DA al ser inyectadas intracranealmente en el núcleo accumbens (NAc)28, y el bloqueo de la neurotransmisión DA en este núcleo disminuye o suprime los efectos recompensantes de las drogas adictivas29 de modo que este neurotransmisor acaparó la investigación30.

A diferencia de neurotransmisores excitatorios, como el glutamato (GLU), que conectan una neurona presináptica con sólo una o unas pocas neuronas postsinápticas, la DA se origina en dos núcleos cerebrales, el área ventro tegmental (AVT) y la sustancia nigra (SN), distribuyéndose ampliamente en el cerebro, principalmente en el NAc (que constituye la porción ventral del cuerpo estriado) y en la corteza orbitofrontal. Como el NAc también es densamente inervado por neuronas corticales glutamatérgicas (GLU) y cada sinapsis GLU está rodeada de múltiples sinapsis DA, el NAc sería un importante lugar de integración de impulsos nerviosos, tanto de áreas de funciones cognitivas y perceptuales, como emocionales y fisiológicas10,21,31 (Figura 1).


Figura 1. Conexiones dopamina-glutamato en el estriado. El núcleo accumbens (Nac) recibe aferencias de casi toda la corteza cerebral, la mayoría como conexiones glutamatérgicas. Estas conexiones son de tipo neurona a neurona. El área ventro tegmental y la sustancia nigra (AVT-SN) envían conexiones dopaminérgicas (DA) a gran parte del encéfalo, en especial al Nac y a la corteza órbito-frontal, pero estas conexiones son divergentes: desde un núcleo con unas pocas neuronas hacia una enorme diversidad de blancos. En el Nac existe una importante integración de estas vías glutamatérgicas y dopaminérgicas.

En los mamíferos, la DA siempre descarga en forma tónica, pero ante una recompensa inesperada las neuronas, DA tienen una enorme descarga fásica. Sin embargo, esta descarga desaparece rápidamente si la recompensa se repite, y empieza a aparecer ante eventos ambientales (señales) que en cambio predicen consistentemente la futura aparición de dicha recompensa32-35, trasladándose hacia señales cada vez más precoces y distantes de la recompensa final36 (Figura 2).


Figura 2. Descarga fásica de DA ante la presencia de un estímulo incondicionado (como un chorro de jugo de frutas), que a través de ensayos repetidos se traslada hacia señales ambientales tempranas (como una luz, un sonido o un patrón visual) siempre que cumplan con la condición de predecir certeramente la ocurrencia de la recompensa final. Elaborado a partir de Schulz, 1998, y Schulz, 2002.

Esta descarga fásica DA es capaz de modular las sinapsis GLU a través de un mecanismo de "potenciación a largo plazo" (PLP) (potenciación de ciertas sinapsis seleccionadas en desmedro de otras, facilitando la neurotransmisión en esos circuitos), siempre que las descargas DA y GLU ocurran con suficiente simultaneidad dentro de una ventana temporal37 y utiliza una vía común intracelular38. La PLP ha constituido un modelo para la memoria en el hipocampo39, se postula en las vías córtico-estriatales14,40 y ya ha sido establecida en el núcleo VTA41. En suma, la descarga fásica DA selecciona aquellas vías neurales GLU que están activas y que traen información ambiental (señales), consolidando respuestas conductuales42, y constituyendo un elemento crítico en la adaptación animal que aprende así a "leer" correctamente señales ambientales que lo guían a la futura recompensa36. Una vez que la señal ambiental que predice correctamente la aparición de recompensa se consolida en el aprendizaje, la descarga DA desaparece. Ya no es más necesaria.

Pero si la recompensa varía (desaparece, se retrasa o se adelanta)33,35, una nueva descarga DA señala este cambio. La fase DA no marca por lo tanto la aparición de recompensa, sino que señala cambios inesperados en la estructura temporal de las secuencias36. La señal fásica de DA lo que marca es un error en la predicción del tiempo de las secuencias35,42. Es este error predictivo el que genera aprendizaje34.

Aprendizaje y adicción. Las drogas adictivas ingresan a esta dinámica forzando mecanismos normales de memoria y aprendizaje14. La gran disponibilidad de DA gracias a la presencia de una droga, que provoca un alza en la concentración de DA en el NAc entre 4 y 5 veces mayor que en situación de reposo (un estímulo normal como comida o sexo, sólo provoca un alza de 1,5 a 2 veces en la concentración de DA27), obliga a la consolidación de vías neurales a través de mecanismos como la PLP, forzando un aprendizaje que de otra manera no habría ocurrido10,42,43. Una vez consolidado el aprendizaje clásico de señales ambientales asociadas a drogas, la transición instrumental-clásica desencadena conductas automáticas de búsqueda y consumo.

En suma, lo que se consolida no es un aumento de la recompensa, sino la prominencia del incentivo y la importancia que adquieren las señales ambientales relacionadas con drogas, que de otra forma pasarían desapercibidas. Berridge y Robinson19 han sugerido que la "recompensa" o "premio" es un fenómeno complejo con componentes de: 1) aprendizaje (que incluye un conocimiento implícito y explícito producido por asociaciones y cogniciones); 2) afecto o emoción ("placer" o "gusto", tanto implícito como consciente) y 3) motivación ("deseo", tanto implícito como consciente). "Placer" y "deseo" son separables en forma experimental y clínica. Por lo general, se tiende a pensar que deseamos cosas que nos gustan, pero esto no es siempre así. Un estímulo puede tener poca o ninguna importancia afectiva (no nos "gusta"), y sin embargo provocar una fuerte conducta motivacional (se "desea"). Esto es frecuente en pacientes adictos. El aprendizaje logra "generar" un incentivo prominente a partir de señales que son neutras, transformándose estas señales en "imanes motivacionales"19. Los adictos muestran nítidos sesgos atencionales asociados a señales ambientales relacionadas con el consumo de alcohol44 y recuerdos selectivos de estas mismas señales45, las que gatillan apetencia y conductas de búsqueda de alcohol. Por ejemplo, típicamente los adictos a alcohol sienten una poderosa apetencia al pasar frente a su bar favorito o al ver un amigo con el cual suelen beber.

En los seres humanos, esta transición instrumental-clásica se expresa en que las claves ambientales asociadas a drogas generan un intenso deseo de consumo, pero simultáneamente provocan conductas automáticas escasamente conscientes y difícilmente controlables de búsqueda y consumo de drogas46. Finalmente, los "imanes motivacionales", por ejemplo la visión del bar real o imaginada, se constituyen en elementos relevantes en la conservación de las conductas adictivas.

Consecuencias clínicas y terapéuticas. Una medicación adecuada para un adicto enfrenta el singular desafío de ser capaz de revertir un proceso plástico de aprendizaje y sensibilización. No debe sorprender, por lo tanto, que las evaluaciones que se han hecho de las terapias medicamentosas tengan resultados pobres o modestos47-49 o extremadamente variables50 o sólo durante tiempos muy breves51. Para revertir un fenómeno de plasticidad sináptica asociado a drogas específicas, un medicamento debería interferir sobre mecanismos que son normales, teniendo consecuencias poco deseables en un ser humano. Además, la mayoría de los adictos son en realidad poliadictos, por lo que no es seguro si un solo medicamento puede interferir en los fenómenos plásticos provocados por diferentes drogas. Muchos medicamentos usados en el tratamiento de adictos, tienen efectos que pudieran ser opuestos al resultado buscado. Por ejemplo, los antidepresivos, al aumentar la disponibilidad de neurotransmisores catecolaminérgicos, podrían en realidad promover la búsqueda de drogas. Hay registros en este sentido. Tratamientos con desipramina han provocado sensibilización de la neurotransmisión dopaminérgica, que es un efecto más bien indeseable. Lo mismo ha ocurrido con el bupropión, que se ha utilizado en el tratamiento de la adicción a nicotina y es un inhibidor de la recaptación de DA17,48. Durante un tiempo, se utilizó incluso la bromocriptina, un agonista dopaminérgico D2, en el entendido que había que compensar una depleción de DA, pero la bromocriptina provoca una potente conducta de búsqueda de droga en ratas y probablemente en seres humanos30.

Razonablemente, la mayor esperanza está en mejorar las técnicas psicoterapéuticas con las que se afronta una condición crónica52.

La terapia de desensibilización y extinción de la respuesta, que partían de una presunción correcta sobre la relación de la adicción y el condicionamiento de tipo pavloviano, fue más bien decepcionante. Los pacientes no conseguían resultados y esto contribuyó a un cierto abandono de los estudios relacionados con el aprendizaje y drogas53.

En trabajos de rehabilitación de alcohólicos, las situaciones estresantes o eventos vitales negativos, contrariamente a lo esperado, no parecen tener relación con las recaídas54. Lo que sí guarda relación con las recaídas son las variables cognitivo/motivacionales, básicamente la idea de enfermedad incontrolable ante la que no se puede hacer nada, los estados afectivos negativos (rabia, tristeza) y el intenso deseo de consumir gatillado por señales ambientales, aunque la variable más fuertemente correlacionada con la recaída es la presencia o ausencia de estrategias de afrontamiento ante situaciones de riesgo de consumo o estímulos ambientales54-58. Resultados moderadamente exitosos en rehabilitación están vinculados a la autoeficacia59 y al manejo de técnicas que les permiten a los pacientes afrontar de un modo exitoso el surgimiento (¿inextinguible?) de la apetencia y la compulsión ante estímulos ambientales46,55,60. Esto indica que la terapia debiera enfocarse en estos objetivos más que en un objetivo tal vez irreal, como el de extinguir la respuesta condicionada.

En estudios de evaluación de resultados a un año del tratamiento de adictos a cocaína61, las técnicas que demostraron mayor efectividad tienen su foco de intervención en la recaída misma y en métodos concretos de afrontamiento ante situaciones de riesgo de recaída, a diferencia de otros métodos que buscan una transformación global del individuo, que obtuvieron resultados menos impactantes. Sin embargo, otros estudios de tratamiento de pacientes alcohólicos no han encontrado una diferencia absoluta en los métodos terapéuticos, porque todos finalmente parecen llevar al aumento de las habilidades de afrontamiento (coping skills), que se considera el más importante factor mediador del resultado55. Muchos estudios señalan que es la confianza en la propia capacidad de control la que está asociada significativamente con la abstinencia o con el consumo moderado59,62. Otras estrategias exitosas de afrontamiento son, por ejemplo, un pensamiento positivo ("Me siento bien sin consumir"), o uno negativo ("Si consumo voy a perder mi familia"), la evitación, la distracción y la búsqueda de apoyo social63.

Estas estrategias se enfrentan permanentemente a situaciones de riesgo por la presencia de estímulos ambientales o internos (estados afectivos negativos) que gatillan el ansia y la búsqueda y consumo. Dado que estas respuestas están profundamente ancladas en mecanismos neurales relacionados con un aprendizaje forzado, que no es claro que puedan ser exitosamente extinguidos, es razonable esperar que sólo con un esfuerzo consciente constante64 y un entrenamiento correcto puedan ser afrontadas adecuadamente, pero por esto mismo es igualmente razonable que el adicto vuelva a "recaer" una y otra vez65.

Considerar los mecanismos de la adicción como cambios plásticos en memoria y aprendizaje fundamenta el desarrollo de técnicas de rehabilitación, permitiendo a los adictos afrontar de un mejor modo las exigencias de su vida cotidiana. Estas técnicas no parecen requerir el apoyo de medicamentos y se basan en el control consciente del consumo. Sin embargo, no se puede olvidar que la adicción es un fenómeno crónico52 y que una terapia de rehabilitación, más que apagar un interruptor de la luz, se parece al control de un flujo constante con oscilaciones permanentes que en algún momento adquiere una estabilidad54. Los clínicos tienen un largo camino con los pacientes y sus familias, que les permita modificar y controlar sus conductas en forma progresiva, aunque no lineal.

 

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Correspondencia a: Gricel Orellana V. Departamento de Psiquiatría Sur, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Gran Avenida 3100. Santiago, Chile. Fono: 5510044. Fax: 5517906. E mail: gorellana@med.uchile.cl

Recibido el 12 de julio, 2005. Aceptado el 29 de junio, 2006.

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