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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.135 n.5 Santiago mayo 2007

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872007000500013 

 

Rev Méd Chile 2007; 135: 640-646

CASOS CLÍNICOS

 

Dermopatía fibrosante nefrogénica: Reporte de dos casos

Nephrogenic fibrosing dermopathy. Report of two cases

 

Marcela Concha R1, Cristian Vera K1, Aquiles Jara C2, Fernando Atabales Aa, Sergio González B3.

1Departamento de Dermatología; 2Departamento de Nefrología; 3Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.
a
Interno

Dirección para correspondencia


Nephrogenic fibrosing dermopathy is a recent designation to describe cutaneous findings in patients with renal disease who developed scleromyxedema-like skin lesions with thickening and hardening of the skin. These skin lesions appear mainly after hemodialysis or renal transplantation but their origin is still unknown. We report a 63 years old male on hemodialysis and 56 years old male on peritoneal dialysis, who developed a nephrogenic fibrosing dermopathy that was confirmed by pathology and immunohistochemistry with monoclonal antibodies against CD34).

(Key words: Hemodyalisis; Nephrogenic fibrosing dermopathy; Peritoneal dyalisis; Scleromyxedema)


La dermatopatía fibrosante nefrogénica (DFN) es la designación recientemente incorporada, que se utiliza para describir los hallazgos cutáneos en pacientes con insuficiencia renal que presentan lesiones similares a escleromixedema con engro-samiento e induración de la piel no asociadas a paraproteinemia.

Reportada por primera vez en 1997 por Cowper et al, quienes en un comienzo la denominaron «Enfermedad escleromixedematosa-símil de la hemodiáli-sis»1. Describieron 14 pacientes con insuficiencia renal de diferentes etiologías, con engrosamiento e induración cutánea de las extremidades, asociado a hiperpigmentación y, en algunos casos pápulas y nodulos subcutáneos sin compromiso facial. Todos estos pacientes habían recibido o estaban recibiendo he-modiálisis y 9 de los 14 pacientes llegaron al trasplante renal. En esta primera serie de pacientes, los rangos de edad variaban desde los 31 a los 74 años, siendo más frecuente en el sexo masculino y presentándose en todas las razas.

Los pacientes desarrollan la enfermedad en forma progresiva, en pocos días a semanas. Las lesiones típicas se describen como edema, eritema, seguidas de placas eritematosas de color café, pápulas y nodulos en las extremidades. En forma excepcional se describen bulas y contractura de las articulaciones. Una de las características clínicas relevantes son prurito y dolor urente, asociado a veces a un aumento de la temperatura local2.

Actualmente se han descrito más de 170 casos de esta patología en Norteamérica, Europa y Asia3-5. En contraste con la descripción original de un síndrome netamente cutáneo, informes recientes indican que puede existir compromiso sistémico6,8.

Presentamos dos casos de DFN en pacientes con insuficiencia renal en hemodiálisis actual y que representan los primeros casos comunicados en Chile.

Caso 1. Paciente de sexo masculino de 63 años con antecedentes de nefrectomía derecha por hipernefroma, hipertensión arterial, un episodio de trombosis venosa profunda secundario a ruptura del tendón de Aquiles. El paciente estaba en hemodiálisis desde 1 año antes a causa de una insuficiencia renal secundaria a un episodio de rabdomiólisis.

Al examen físico presentaba una placa eritemato-violacea de 12 cm de diámetro en flanco izquierdo, asintomática, asociada a aumento de temperatura y eritema de ambas piernas. Dado el antecedente de inicio de gabapentina por un síndrome de Sudeck (distrofia simpática refleja), se sospechó como probables una reacción medicamentosa fija o una celulitis, solicitándose una biopsia cutánea.

Caso 2. Hombre de 56 años con antecedentes de insuficiencia renal crónica secundaria a hipertensión arterial, en hemodiálisis por 23 años, nefrectomía bilateral por carcinoma de células renales 1 año antes y, al consultar, en diálisis peritoneal. El paciente consultó por placas induradas palmo-plantares sensibles al tacto, de un año de evolución, que se erosionaron y presentaban dolor urente e impotencia funcional secundaria, con imposibilidad de empuñar y flectar las manos y rigidez de ambas rodillas y codos.

Al examen físico destacaban cambios esclero-dermiformes en manos, palmas y plantas asociadas a infartos en pulpejos. Se realizó biopsia cutánea con sospecha de dermatopatía fibrosante nefrogénica.

Ambos estudios histológicos fueron compatibles con dermatopatía fibrosante nefrogénica con acentuada fibrosis de la dermis, superficial y profunda, constituida por bandas gruesas de colágeno, desordenadas, con depósitos de mucina intersticial, leve infiltrado linfocitario perivascular, superficial y profundo, y numerosas células fusadas intersticiales, difusamente distribuidas. No se encontró vasculitis ni granulomas. El estudio inmunohistoquímico con anticuerpos monoclona-les para CD34 mostró reacción positiva en las células fusadas entre los haces de colágeno. Se realizó también tinción de fibras elásticas mostrando reacción positiva.

DISCUSIÓN

Los casos descritos representan los primeros casos de dermopatía fibrosante nefrogénica descritos en nuestro país. La forma de presentación clínica es característica y los hallazgos histopatológicos son diagnósticos.

La DFN descrita inicialmente por Cowper y colaboradores, se presenta en pacientes con cierto grado de insuficiencia renal y mayoritariamente en pacientes con enfermedad renal terminal en hemo o peritoneodiálisis1. Se caracteriza por la aparición de edema y eritema de la piel que progresa a engrosamiento e induración, formando placas eritematosas o de color café, asociadas, a veces, a pápulas, nodulos o bulas. Las lesiones son por lo general bilaterales y simétricas, presentándose predominantemente en extremidades, ya sea entre las rodillas y la mitad del muslo, o entre las muñecas y la mitad de los brazos. En forma ocasional compromete las manos, los pies y el tronco9. A diferencia de lo que ocurre con el escleromixedema, éste respeta la cara y el cuello10.

Las placas son firmes, con un borde irregular distintivo y con proyecciones ameboideas digitiformes y con islas de piel sana (Figura 1)10. El engrosamiento y la tensión secundaria pueden provocar rigidez, comprometiendo la flexión y extensión de las articulaciones (Figura 2) con la consecuente invalidez a la deambulación.


  Figura 1. Placa de borde irregular y proyecciones ameboideas digitiformes.


  Figura 2. Imposibilidad de flexo-extensión de las articulaciones.

Los principales síntomas son prurito y dolor urente, mientras que la fiebre, las mialgias o la artritis no se presentan con regularidad11.

El diagnóstico se sospecha en forma clínica, pero su confirmación es mediante el estudio histopatológico. En la biopsia se observa un engrosamiento de las bandas colágenas en la dermis reticular (Figura 3), aumento de las fibras elásticas, presencia de abundantes fibroblastos en forma difusa, fibrosis subcutánea y de la dermis, engrosamiento de tabiques y fascias subcutáneas con extensión a músculos esqueléticos, depósitos de mucina en la dermis y depósitos de calcio entre las bandas de colágeno, sin calcificación de los vasos12. Otros hallazgos son la atrofia de miofibras, y la presencia de células estrelladas en la dermis, fascias y músculo con inmunohistoquí-mica positiva para CD34 y procolágeno I, así como para el factor XHIa, y CD68 positivo en células mono y multinucleadas2,3,11.


  Figura 3. Engrosamiento de las bandas en la dermis reticular aumento de las fibras elásticas, presencia de abundantes fibroblastos en forma difusa

La descripción original de Cowper et al, describía sólo lesiones locales, en la actualidad existen reportes de DFN con compromiso sistémico6,8,12, que describen fibrosis extensa y calcificación de diafragma, psoas, túbulos renales y rete testis.

Si bien no existen hallazgos de laboratorios característicos, la mayoría de las series de casos coinciden con la ausencia de eosinofilia periférica y de paraproteinemia pesquisable a la electrofore-sis de proteínas4,10. Se describen pruebas tiroideas normales, anticuerpos antinucleares positivos pero sin síntomas ni signos de lupus eritematoso sistémico. Recientemente, existen algunos reportes con presencia de anticuerpos anticardiolipinas o antifosfolípidos positivos10.

Epidemiología actual. No existe predisposición racial, reportándose casos en pacientes asiáticos, afroamericanos, hispanos y anglosajones. Si bien los primeros reportes por Cowper informaban mayor prevalencia de la enfermedad en pacientes de sexo masculino, actualmente registros internacionales notifican la enfermedad en ambos sexos en una razón de 1:1. La enfermedad ha sido descrita en pacientes adultos y pediátricos, con un rango de edad de 8-87 años y una edad promedio de 46,4 años13,14.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial más frecuente es el escleromixedema10, una variante del liquen mixedematoso, caracterizada por la presencia de placas y pápulas induradas que clínicamente son similares a la DFN, pero que a diferencia de ésta, compromete la cara y área cervical, siendo el compromiso de manos y pies poco frecuente. Los bordes de las placas no presentan bordes tan netos, ni proyecciones ame-boideas. Presentan además paraproteinemia positiva a cadenas livianas. El compromiso sistémico es común, comprometiendo el sistema cardíaco, gastrointestinal y neurológico. A la histología la diferencia principal con la DFN es la presencia de células inflamatorias y plasmáticas15.

La escleroderma se presenta con esclerosis, tensión e induración de la piel. El fenómeno de Raynaud y el compromiso sistémico se manifiestan en forma habitual, a diferencia de la DFN. Típicamente presenta anticuerpos antinucleares, anticentrómeros y anti-Scl-70 positivos15. A la histología destaca una disminución de las células a nivel de la dermis, e inflamación perivascular. La morfea, una variante localizada de la escleroderma, se presenta con placas induradas en el tronco y no se asocia a síntomas sistémicos. A la histología destaca una infiltración linfocitaria intersticial y perivascular.

La fasceítis eosinofílica se presenta con dolor, edema, eritema e induración de las extremidades después de un episodio de esfuerzo moderado. El compromiso de tronco o sistémico es habitual. Destacan las contracturas musculares y el compromiso de las fascias. La esclerodermia es un estadio final de la enfermedad. Al laboratorio destaca la eosinofi-lia periférica, el aumento de la VHS, y la hipergama-globulinemia. Histológicamente se caracteriza por presentar inflamación de la fascia, edema, esclerosis e infiltrado inflamatorio con linfocitos, histiocitos, células plasmáticas, y eosinófilos. A diferencia de la DFN, en la fasceítis eosinofílica el depósito de mucina no es tan marcado, y el infiltrado inflamatorio es polimorfo15,16.

El síndrome eosinofilia mialgia se describió en Estados Unidos de Norteamérica en 1989, en pacientes que tomaron triptófano contaminado para el insomnio17,18. Se presenta en forma aguda con mialgia intensa, eosinofilia, urticaria, disnea, y síntomas sistémicos. La mitad de los pacientes desarrollan lesiones esclerodermiformes. La biopsia cutánea se caracteriza por presentar bandas de colágeno gruesas, y a diferencia de la DFN, el depósito de mucina no ocurre entre las bandas de colágenos, sino más bien en lagunas y el infiltrado inflamatorio es perivascular y compuesto por linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y eosinófilos.

La ingestión tóxica de aceite o el síndrome tóxico de aceite, fue una epidemia que ocurrió en España en 1981 por la ingestión de aceites adulterados, casos nuevos no existen reportados16.

ETIOLOGÍA

La causa de la DFN es desconocida y parece ser multifactorial. El hecho que la enfermedad se haya presentado en pacientes no sometidos a diálisis o a trasplante renal, sugiere que la DFN es más bien una patología asociada a insuficiencia renal sin importar la causa desencadenante de ésta10, sin embargo, el aumento de casos en los últimos años sugiere que podrían existir factores exógenos asociados (cambios recientes de medicación, técnicas quirúrgicas o de equipos).

Estudios inmunohistoquímicos revelan que el componente principal de las lesiones de la DFN, son células fusadas CD34 y procolágeno positivas, que corresponden inmunofenotípicamente a fibrocitos circulantes que se reubicarían en la dermis11. De acuerdo a esta teoría, la DFN correspondería a una enfermedad con reclutamiento, activación y proliferación aberrante de fibrocitos19. Por esta razón, en la actualidad, algunos autores proponen el uso de fibrosis nefrogénica sistémica para referirse a la DFN20.

Los inhibidores de la calcineurina han sido implicados en la iniciación de la fibrosis de los tejidos, dado su capacidad de inducir altos niveles de una citoquina profibrótica, el TGFβ1 (transforming growth factor β1)21,22.

Algunos autores relacionan la falta de uso de inhibidores de enzima de conversión de la angio-tensina (IECA) con la aparición de la enfermedad22. Estas observaciones se basan en el hecho de que los IECA han demostrado tener un efecto protector en contra de la fibrosis en distintos modelos y a que muchos de los pacientes que presentaban DFN no utilizaban IECA, a pesar de que la mayoría de los pacientes en insuficiencia renal lo hacía. Se cree que el efecto de la angiotensina II estaría mediado por su transformación en el TGFβ1, interleukina 1 y otros mediadores, favoreciendo así la proliferación fibroblástica. Reportes recientes avalan esta hipótesis, correlacionando los bajos niveles del TGFβ1 después de la plasmaféresis con la mejoría clínica en 2 pacientes23, sin embargo, aún existe controversia al respecto.

Estudios epidemiológicos en algunas series encontraron a la cirugía vascular, la trombosis y los tumores vasculares como eventos precursores de esta enfermedad11. Un factor común denominador de todas estas comorbilidades, es el uso de agentes para angiografía, lo que ha permitido que algunos grupos de estudios investiguen a los medios de contraste radiográficos como factores gatillantes de la DFN. Se cree que el depósito periférico de medios de contrastes podrían ser un blanco para los fibrocitos circulantes. Incluso, grupos austríacos han detectado que el gadoli-niuo, un medio de contraste para la angiorreso-nancia, ha sido utilizado en todos los pacientes con DFN de su grupo de estudio. Sin embargo, vieron que pacientes en insuficiencia renal que no presentaron DFN y que sí fueron expuestos al gadoliniuo, tenían en común no haber estado acidóticos en el momento de la exposición, lo que ha llevado a suponer la necesidad de un estado basal acidótico, más la exposición al medio de contraste para el desarrollo de la enfermedad25.

El curso de esta enfermedad es incierto y no se correlaciona con la evolución de la enfermedad renal ni con la duración de la insuficiencia renal, ocuniendo tanto al principio como años después de diagnosticada la insuficiencia renal. Se ha descrito el antecedente de anasarca o edema cutáneo previo al inicio de la aparición de lesiones10.

TRATAMIENTO

Las diferentes publicaciones indican que no existe una terapia efectiva probada, y que el pronóstico depende de la extensión, severidad y rapidez del compromiso cutáneo y sistémico4. Hasta 28% de los enfermos mueren, 28% no mejoran y 20% tienen una mejoría parcial. Sólo un porcentaje escaso de los pacientes mejoran luego de que la función renal mejora y cesa la diálisis2,11,12,27-31.

La terapia física juega un rol preponderante en la recuperación de la movilidad y en la prevención de morbilidad a largo plazo.

La plasmaféresis ha sido el tratamiento más utilizado, sin embargo, sus resultados son controver-siales. Es importante hacer notar que aquellos pacientes que tuvieron una mejoría moderada o importante, son pacientes que discontinuaron la diálisis, dado que su función renal había mejorado10,21,23. En algunos pacientes, el uso de interferón o de inmunoglobulinas endovenosas ha mostrado ser parcialmente efectivo, sin embargo, en la mayoría de los casos los efectos son sólo momentáneos21,32. Los resultados con la fotoféresis extracorpórea son controversiales6,27,30,32, al igual que otros tratamientos como corticoesteroides (tópicos o sistémicos), ciclosporina, metotrexato6,21,29,31, calcipotríenos, ciclofosfamida, talidomida, tacrolimus, micofenolato, clorambucil, retinoides orales, psoralenos y radiación ultravioleta.

PRONÓSTICO

La dermatopatía fibrosante nefrogénica es un diagnóstico poco frecuente, cuya historia natural se desconoce. Algunos pacientes obtienen una mejoría gradual de su movilidad cutánea y articular, con el tiempo. No se ha reportado una mejoría total de la enfermedad en pacientes que persisten en insuficiencia renal.

Muchos de los pacientes con DFN han muerto por las complicaciones de su insuficiencia renal o por la cirugía de trasplante. Un paciente que discontinuó la diálisis tuvo un compromiso sisté-mico de la enfermedad con fibrosis del diafragma secundaria8.

Aun cuando la DFN no ha sido señalada como una causa de muerte, la inmovilidad provocada por esta enfermedad, lleva a caídas y fracturas que llevan a un aumento de morbilidad y mortalidad secundaria.

 

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Recibido el 20 de julio, 2006. Aceptado el 22 de agosto, 2006.

Correspondencia a: Dra. Marcela Concha R. Vicuña Mackenna 4687. Macul, Santiago, Chile. Fono 56-2-3548492. E mail: marcelaconcha@gmail.com

 

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