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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.135 n.9 Santiago sep. 2007

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872007000900005 

 

Rev Méd Chile 2007; 135: 1125-1131

Artículos de Investigación

 

Relación entre hiperinsulinemia, disfunción diastólica e hipertrofia del ventrículo izquierdo en pacientes con hipertensión arterial sistémica

Association of hyperinsulinemia with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in patients with hypertension

 

Ernesto Germán Cardona-Muñoz1,2, David Cardona-Müller3, Sylvia Totsuka-Sutto1a, Carlos Martín Nuño-Guzmán1, Sara Pascoe-González1a, Marina Romero-Prado1b, Alejandra G. Miranda-Díaz1a.

1Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara, México. 2Hospital General Nº 45, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS). 3Universidad de Guadalajara, México.
aDoctor en Ciencias
bLicenciada en Biología, Maestría en Genética Humana, Doctorado en Biología Molecular

Dirección para correspondencia


Background: Hypertension is the main independent cardiovascular risk factor. However, there are additional factors that induce organic damage. Aim: To assess the association between hyperinsulinemia, ventricular hypertrophy and left ventricular diastolic function. Patients and Methods: Seventy-four patients aged 30 to 65 years, with mild or moderate systemic hypertension, with overweight or mild obesity and normal glucose tolerance curve (GTC), were studied. Serum insulin was measured during GTC. The maximum levels of insulin and glucose were observed 60 minutes after the oral glucose load and they were expressed as rG/1. Patients were stratified in three groups according to their glucose and insulin fasting levels (I0) and post-glucose challenge levels (rG/I): Group 1 (normoinsulinemic patients) I0 < 17 mU/mL and rG/I >2 (2.45+0.4). Group 2 (post-prandial hyperinsulinemic patients) I0 < 17 mU/mL and rG/I < 2 >1 (1.34+0.3). Group 3 (persistently hyperinsulinemic patients) I0 >17 mU/mL and < 1 (0.7+0.3). Left ventricular mass and its diastolic function were measured by Doppler echocardiography. Results: No differences in blood pressure or age were observed between groups. There was a negative correlation between ventricular mass and rG/1 (r =-0.282, p =0.015). Left ventricular diastolic dysfunction was significantly more deteriorated in group 3, as compared with group 1 (p < 0.001 ANOVA). There was a significant correlation between g/GI and diastolic dysfunction (r =0.232 p =0.047). Conclusions: Fasting, post challenge hyperinsulinemia and a rG/I < 1 are associated with higher ventricular mass and left ventricular diastolic dysfunction, independent of blood pressure and age.

(Key words: Echocardiography, Doppler; Hyperinsulinism; Hypertrophy, left ventricular)


La hipertensión arterial sistémica (HAS) es un problema de salud pública mundial y nacional que ocupa los primeros lugares en morbilidad y mortalidad en la población adulta1,2 al asociarse con otras entidades como diabetes mellitus (DM) y dislipidemia, condiciones que generan aterosclerosis, condición responsable de las expresiones clínicas finales, como son la enfermedad cardiaca isquémica, la enfermedad arterial periférica, eventos vasculares cerebrales e insuficiencia renal terminal3-5. HAS es una enfermedad multifactorial compleja que involucra alteraciones hormonales, metabólicas, tróficas e inflamatorias en prácticamente todos los territorios vasculares, donde el incremento de la presión arterial (PA) es la manifestación más fácil de observar del proceso nosológico, pero no la causa más importante del daño orgánico.

La encuesta nacional de salud en población mexicana del año 2000, comunica la prevalencia de HAS en adultos de 30,5%6,7, existiendo más de 12 millones de pacientes hipertensos, de los cuales 56% ignora que sufren la enfermedad8. La prevalencia se incrementa con la edad, afectando a 12,9% de la población entre 20-24 años y 58,5% de los mayores de 65 años. Es alarmante el incremento de 3% en la prevalencia global de HAS en relación a los datos obtenidos en la encuesta nacional de enfermedades crónicas de 19939,10, ya que significa en números absolutos el aumento de tres millones de personas con HAS en tan solo 7 años.

Una de las teorías más aceptadas para explicar la etiología y fisiopatología de HAS primaria o esencial, es la teoría metabólica, la cual contempla la existencia de predisposición genética, cuya expresión puede ser favorecida por la exposición a factores ambientales adversos, produciendo inicialmente alteraciones hormonales y metabólicas como resistencia a la insulina/hiperinsulinemia, así como, alteraciones en el metabolismo de los lípidos, los carbohidratos y el ácido úrico entre otros, constituyendo el «Síndrome Metabólico», entidad nosológica relacionada estrechamente con el aumento de morbilidad y mortalidad cardiovascular, donde el eje central es la resistencia a la insulina, definida como la respuesta disminuida o subnormal de algunos tejidos a la insulina, condicionando hiperinsulinemia.

El exceso de insulina produce múltiples efectos en diversos órganos, aparatos y sistemas, tales como, retención de Na+ y agua a nivel renal, con incremento del volumen intravascular de Na+ y Ca++ libre intracitoplasmático, que potencia la actividad adrenérgica favoreciendo vasoconstricción y expresión de protooncogenes que condicionan fibrosis, hipertrofia vascular y cardíaca11. La hiperinsulinemia estimula los sistemas adrenérgico y nitroérgico en el músculo esquelético y disminuye la producción de óxido nítrico endotelial12. No se puede concluir si la hiperinsulinemia es la causa, consecuencia de HAS o simplemente coexisten13. En la HAS con hiperinsulinemia aumenta la actividad a-adrenérgica14 que al ser intervenida farmacológicamente con a-bloqueadores, mejora no sólo la hipertensión arterial, sino también la sensibilidad a la insulina15.

El tratamiento de HAS con hiperinsulinemia se basa primordialmente en ejercicio aeróbico, corregir el sobrepeso, y en caso necesario utilizar fármacos que no agraven la resistencia a la insulina. Aunque la pinza euglucémica-hiperinsulinémica es el estándar de oro para medir sensibilidad a la insulina, requiere cumplir requisitos estrictos previos a la realización16, por lo que nos propusimos evaluar los niveles de insulina sérica en los tiempos de la curva de tolerancia a la glucosa (CTG) y planteamos como objetivos establecer la relación entre hiperinsulinemia, hipertrofia ventricular y función diastólica del ventrículo izquierdo en los tiempos de la CTG, donde se obtuvo la relación glucosa/insulina (rG/I).

PACIENTES Y MÉTODO

Se diseñó un estudio transversal para evaluar la relación entre los niveles de glucosa, insulina sérica y la rG/I poscarga de 75 g en pacientes hipertensos leves o moderados con la función diastólica y la masa ventricular izquierda.

Se incluyeron 74 pacientes del Hospital General Regional Nº 45 del Instituto Mexicano del Seguro Social en Guadalajara, Jalisco, México, femeninos y masculinos, sin tratamiento antihipertensivo en los últimos 6 meses, no diabéticos y con CTG (carga oral de 75 g) normal, sin enfermedades agudas coexistentes, edades de 30 a 65 años, índice de masa corporal (IMC) < 35 y creatinina sérica < 1,5 mg/%. Se midió la presión arterial con esfigmomanómetro de mercurio (Tyco’s) en tres ocasiones con intervalos de cinco minutos en cada cita, durante tres días en una semana, de acuerdo a los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS)17.

Debido a que no existe consenso internacional en el valor de corte de los niveles de insulina para clasificar a los pacientes como normoinsulinémicos o hiperinsulinémicos, se consideraron los mismos valores obtenidos por nuestro grupo en un trabajo publicado en 2003 en que utilizamos la rG/I para evaluar el efecto del Ramipril sobre los niveles de insulina y su impacto sobre la masa ventricular izquierda18, donde se observaron cambios positivos en aquellos pacientes cuyos niveles de insulina en ayunas eran 17 mU/mL y fueron considerados como hiperinsulinémicos mientras que aquellos con valores 17 mU/mL se consideraron normoinsulinémicos. Con ese antecedente se estratificaron los pacientes en tres grupos dependiendo de la concentración de insulina en ayuno (basal) y a los 60 min de la carga oral de glucosa (tiempo en el cual se obtuvo la máxima concentración de glucosa y de insulina) de acuerdo al siguiente esquema:

La determinación de glucosa se realizó en suero en ayunas, a los 60, 90 y 120 min después de la carga de glucosa. Las muestras se procesaron mediante el método automatizado Sincrón-7. Las mediciones se realizaron por triplicado y la media se expresó en mg/dL. La insulina se determinó a los mismos tiempos de la CTG (ayunas, 60, 90 y 129 min) mediante radioinmunoanálisis. 15 mL de sangre total, se centrifugó a 2.500 revoluciones por minuto durante 5 min. El suero se mantuvo a -80 centígrados. Posteriormente, 200 µL se colocaron en tubo y otros 200 µL en tubo control, un mL de insulina radioactiva con Iodo125 (Signet Laboratories, Inc. USA®) se aplicó a cada tubo, se mezcló y se incubó a temperatura ambiente de 18-24 h, un mL de cada tubo se recolectó y analizó en contador gamma (δ) (Genesys). Se utilizó equipo Hewlett Packard 5500 (USA), con transductor de 2 Mega Hertz para medir la masa ventricular y la función diastólica del ventrículo izquierdo de acuerdo a los criterios de la Sociedad Americana de Ecocardiografía. La masa del ventrículo izquierdo se expresó en g/m2 de superficie corporal y la función diastólica se evaluó mediante la relación de velocidades de la onda E y la onda A del flujo transmitral (E/A).

Estadística. Se utilizó el programa SPSS para Windows (versión 10, Chicago, IL) para obtener media, desviación estándar y pruebas de ANOVA, correlación de Pearson, post hoc de Bonferroni y Tukey, así como el cálculo de un modelo de regresión múltiple para explicar la rG/I en función de edad, presión arterial sistólica y diastólica, IMC, masa ventricular y onda E/A. Se aceptó como significativa toda diferencia con valor p 0,05. El intervalo de confianza fue de 95%.

Consideraciones éticas. El estudio se apegó a la declaración de Helsinki actualizada en 2000 y las leyes locales. Se asignaron números claves de identificación para garantizar la confidencialidad. El protocolo y la forma de consentimiento informado fueron revisados y aprobados por el comité de ética e investigación del Hospital General Regional No 45 del Instituto Mexicano del Seguro Social.

RESULTADOS

No hubo diferencias significativas entre los valores de las variables demográficas en edad o sexo, ni en los valores de la presión arterial sistólica o diastólica entre los grupos, lo que significa que estas variables no impactaron en los resultados obtenidos. La única diferencia significativa se observó en el IMC en el grupo de pacientes hiperinsulinémicos sostenidos vs los otros dos grupos (p =0,0012 a la prueba post hoc de Bonferroni) (Tabla 1).


Tampoco hubo diferencia entre las medias y la desviación estándar de los tres grupos en los niveles de glucosa tanto en ayuno como a los 60, 90 y 120 min poscarga de glucosa (Figura 1-A), destacando que el nivel más alto de glucosa y de insulina séricas se obtuvo a los 60 min (Figuras 1-A y 1-B). Es importante destacar las diferencias en la concentración sérica de insulina entre los tres grupos de pacientes, a pesar de no haber diferencia en las concentraciones de glucosa. Los valores de insulina, tanto basal como a los 60 min poscarga de glucosa se utilizaron para estratificar a los pacientes hipertensos en tres grupos: normoinsulinémicos (valores normales de insulina tanto en ayuno como posterior a la carga de glucosa), hiperinsulinémicos posprandiales (valores normales de insulina en ayuno y elevados en respuesta a la carga de glucosa) e hiperinsulinémicos sostenidos (insulina elevada tanto en ayuno como posterior a la carga de glucosa), acorde a los puntos de corte ya mencionados.


Debido a que los valores de insulina variaron en rango muy amplio durante la CTG, utilizamos una relación que expresa de manera clara, la capacidad de cada grupo para producir la insulina necesaria capaz de mantener normal el nivel de glucosa al final de la prueba. El tiempo donde se observaron las concentraciones más altas de glucosa y de insulina fue a los 60 min. Los valores de la rG/I a los 60 min de la CTG fueron: Grupo 1, 2,45±0,46; Grupo 2, 1,34±0,32 y Grupo 3 de 0,7±0,36, p < 0,001 a la prueba post hoc de Tukey (Figura 2-A).

El grupo de pacientes con rG/I < 1 mostró valores mayores de masa ventricular izquierda (IMV) y disfunción diastólica respecto a los otros dos grupos. Los pacientes del Grupo 1 tuvieron IMV de 90 g/m2, mientras que el Grupo 2 de 120 g/m2 y el Grupo 3 de 140 g/m2. Se observó correlación negativa entre el IMV y la rG/I (Figura 2-B) cuanto menor fue la rG/I fue mayor el IMV (r de Pearson con valor ß-0,282, t de -2,491 y p =0,015).

La misma tendencia se observó al evaluar la función diastólica del ventrículo izquierdo mediante la relación de velocidad de la onda E/onda A del flujo transmitral (relación E/A) con ECO/Doppler pulsado, donde existió disminución significativa de la relación al comparar el grupo de hiperinsulinémicos sostenidos vs los otros grupos p < 0,05 a la prueba post hoc de Tukey, además se observó la misma tendencia entre el grupo de pacientes hiperinsulinémicos posprandiales vs los normoinsulinémicos, aunque dicha diferencia no fue significativa. El coeficiente de correlación de Pearson entre r/GI y la onda E/A fue de 0,232 y p =0,047 (Figura 2-C).


Se realizó análisis multivariado paso a paso hacia delante, donde la variable dependiente fue la rG/I y como variables independientes: edad, sexo, presión arterial sistólica y diastólica, IMC, IMV y onda E/A. En este modelo las variables seleccionadas que explican la rG/I mostraron r2 =0,134 y p =0,006 del IMV y del IMC.

DISCUSIÓN

Los procesos biológicos generalmente se comportan como procesos continuos que van de un mínimo a un máximo y rara vez se regulan por la ley del «todo o nada» o «del ser o no ser». En las ciencias médicas frecuentemente se adoptan posiciones radicales de clasificar a las patologías como presentes o ausentes con valores o puntos de corte establecidos, la mayoría de las veces en forma arbitraria, condicionando que los pacientes ubicados por debajo del punto de corte se consideran sanos y no reciben atención o tratamiento, mientras que los ubicados por encima de éste sí lo reciben19-22. Recientemente, la Asociación Americana de Diabetes, puso en duda el concepto de síndrome metabólico y su utilidad como marcador de riesgo cardiovascular23. Sin embargo, no existe consenso acerca de los niveles normales de insulina o de la rG/I en la literatura científica disponible. En un trabajo previo, utilizamos la rG/I para evaluar el efecto del Ramipril sobre los niveles de insulina y su impacto sobre la masa ventricular izquierda24, observando cambios positivos en aquellos pacientes cuyos niveles de insulina en ayunas fueron 17 mU/mL y se consideraron como hiperinsulinémicos mientras que aquellos con valores 17 mU/mL se consideraron normoinsulinémicos.

Los resultados obtenidos en el presente trabajo demuestran que existe asociación negativa entre los niveles séricos de insulina y la rG/I, el IMV y la disfunción del ventrículo izquierdo (Figura 2B y 2C), sin que dicha asociación se observara para otras variables consideradas, como edad y presión arterial incluso con el análisis multivariado. Aunque el presente trabajo no permite establecer causalidad, consideramos que los efectos descritos de la insulina en los diversos tejidos permiten inferir que el exceso de insulina es capaz de incrementar la PA, al aumentar la volemia, potenciar el efecto de las catecolaminas, aumentar las resistencias periféricas y la poscarga, condicionando hipertrofia ventricular que, aunada a los efectos sinérgicos de angiotensina-II y endotelina-1, afectan la capacidad de relajación miocárdica, empeorando la hipertensión, la hipertrofia cardíaca y la disfunción diastólica ventricular izquierda, procesos que se observaron en los pacientes del Grupo 3, quienes tuvieron los niveles más elevados de insulina en ayuno y a los 60 min poscarga de glucosa.

La medición de insulina y la rG/I a los 60 min, permitió diferenciar grupos de pacientes que a pesar de tener CTG normal, presentan diferentes grados de hiperinsulinemia, detectando así tempranamente a pacientes con hiperinsulinemia moderada o severa, lo que pudiera tener impacto en la selección del tratamiento antihipertensivo más adecuado, evitando prescribir fármacos antihipertensivos que aumenten la resistencia a la insulina y pudieran aumentar por ende la hiperinsulinemia25.

 

Agradecimientos

A la Unidad de Investigación Cardiovascular de la Universidad de Guadalajara por el apoyo logístico y económico. Al Hospital General Regional Nº 45 del Instituto Mexicano del Seguro Social, por aportar los pacientes y las instalaciones institucionales. Al M en C Rogelio Troyo-SanRomán, por su apoyo en el análisis estadístico.

 

REFERENCIAS

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Recibido el 24 de julio, 2006. Aceptado el 8 de marzo, 2007.

Financiamiento: Instituto de Investigación Cardiovascular de la Universidad de Guadalajara.

Correspondencia a: Dr. en C. Ernesto Germán Cardona-Muñoz. Av. La Paz Nº 2758, Col. Arcos Sur 44320, Guadalajara, Jalisco, México. Teléfonos: (33) 3630-1355, 3630-1359, 3630-1362. Fax: (33) 3617-3499. E mail: came_1@lycos.com

 

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