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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.135 n.11 Santiago nov. 2007

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872007001100011 

 

Rev Méd Chile 2007; 135: 1446-1449

CASOS CLÍNICOS

 

Encefalopatía asociada a Valproato

Val proate-associated hyperammonemic encephalopathy. Report of one case

 

Pablo Young, Bárbara C. Finn, Florencia Álvarez, Julio E. Bruetman, Hernán Trimarchi.

Servicios de Clínica Médica y Nefrología, Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina.

Dirección para correspondencia


Valproate can be associated to hyperammonemic encephalopathy, characterized by fluctuating sudden-onset alterations of sensorium, focal symptoms and an increase in the frequency of seizures. We report a 78 year-old female using valproate 1,000 mg/ day for 10 months for the treatment to tonic-clonic seizures. She was admitted on three occasions in the last fourth months for self limited clouding of sensorium. Laboratory, imaging and electroencephalografic studies were non-contributory Blood ammonia levels were 123 fig/dl (normal: 15-50 fig/dl). Due to the possibility of a hyperammonemic encephalopathy secondary to valproate, the drug was discontinued and she was treated with lactulose and intravenous L-carnitine, 1 g/day The patient showed a complete recovery within 48 hours. This drug-associated encephalopathy is a reversible but potentially fatal cause, probably underdiagnosed, that requires a high index of suspicion.

(Key words: Carnitine; Encephalopathy; Hyperammonemia; Valproic acid)


El valproato es un anticonvulsivante efectivo en epilepsias generalizadas o parciales1,2. Aunque usualmente es bien tolerado, se ha asociado a varios efectos colaterales sistémicos y neurológi-cos2. Estos últimos incluyen vómitos, mareos, ataxia, trastornos de la marcha y diplopía, si bien los más frecuentes son el temblor y la hipersom-nolencia, siendo esta última una probable traducción de una discreta encefalopatía2. Ocurre durante los primeros días de tratamiento, correlacionándose con los niveles séricos y revierte con la reducción o suspensión de la medicación2.

Como efecto adverso infrecuente y grave del valproato se ha descrito la elevación de enzimas hepáticas e hiperamonemia por insuficiencia hepática. Esto se observa luego de comenzado el tratamiento y es más común con la combinación de drogas anticonvulsivantes3,4.

Presentamos el caso de una paciente con diagnóstico de encefalopatía hiperamonémica inducida por valproato (EHIV).

CASO CLÍNICO

Mujer de 78 años con antecedentes de hipertensión arterial, fibrilación auricular crónica, gamapatía monoclonal de significado incierto, en tratamiento por 10 meses con valproato 1 g/día por convulsiones tónico clónicas. La paciente presentó tres hospitalizaciones en cuatro meses por episodios breves de deterioro del sensorio con reversión espontánea. En la última hospitalización presentó parámetros vitales normales y un Glasgow 11/15 (respuesta verbal confusa y apertura ocular al estímulo doloroso, localiza al dolor), nistagmus a la mirada lateral.

El laboratorio evidenció hemograma, coagulo-grama, urea, creatininemia, sodio, potasio, magnesio, calcio, fósforo, hepatograma, glucosa, hormonas tiroideas, folatos, vitamina B12, anticuerpos antipe-roxidasa, factor antinuclear, látex, anti Ro, anti La, VDRL y análisis de orina normales. La punción lumbar, el examen toxicológico, hemocultivos, uro-cultivo y ácido orótico en orina fueron negativos. Una reevaluación de su gamapatía con punción de médula ósea fue normal. La TAC de cerebro mostró imagen secuelar occipital izquierda y la radiografía de tórax fue normal. El EEG evidenció actividad continua lenta generalizada compatible con encefalopatía metabólica. Dosajes de valproato: 67 µg/ml (normal: 50-100) y de amonio: 123 µg/dl.

Se interpretó el cuadro como EHIV suspendiéndose el valproato y administrándose lactulosa 10 mi c/8 h y L-carnitina 1 g iv/día; se rotó el anticonvulsivante a lamotrigina. Hubo recuperación completa a las 48 h de la suspensión de la medicación con normalización de la amonemia. A cinco meses la paciente no repitió más episodios.

DISCUSIÓN

La hiperamonemia es una emergencia médica e inmediatamente se deben tomar los recaudos para minimizar el daño cerebral permanente3-5.

Weng sugiere que el amonio debe ser medido en todo paciente con delirio o estupor de causa no aclarada5. Es un estudio sencillo y disponible en la mayoría de los hospitales. Aunque la causa más común de hiperamonemia es la alteración severa de la función hepática, también ha sido observada en su ausencia (Tabla 1). En la encefalopatía hepática severa la incidencia de hiperamonemia trepa al 90%6. Otras causas son la infección urinaria por gérmenes productores de ureasa (Proteus mirabilis, Corynebacterium urealyticum), drogas (valproato, 5-fluorouracilo), malignidad y desórdenes del ciclo de la urea3-5,7. En pacientes con mieloma múltiple y deterioro del sensorio la hiperamonemia debe considerarse junto a la hipercalcemia, a la hiperviscocidad y a infecciones8.


La excreción de nitrógeno es principalmente realizada en forma de urea (80%) por riñón5,9.

La EHIV es más frecuente en pacientes con deficiencia de carniüna o alteraciones enzimáticas congénitas del ciclo de la urea3,4,10. Nuestra paciente presenta un hepatograma normal y ácido orótico negativo en orina lo que hace improbable un desorden del ciclo de la urea.

En pacientes que reciben valproato el amonio puede estar elevado en 16% a 52% de los casos sin presentar síntomas neurológicos, y no siempre los síntomas se correlacionan con los niveles de amonio3,4,11.

La ingesta moderada de proteínas puede causar aumentos en la amonemia en pacientes con valproato, y estos cambios no se relacionan con los niveles séricos de la droga y pueden ser atenuados con L-carnitina12. El valproato puede provocar una deficiencia secundaria de carniüna, observándose una disminución de la amonemia con la administración de carniüna3,4,12. Esta facilita el transporte dentro de la mitocondria de ácidos grasos de cadena larga para la beta-oxidación; el valproato es un ácido graso de cadena corta que es metaboliza-do en parte por la beta-oxidación y probablemente interfiera con la acción de la caritina13.

La hiperamonemia sería la causal de los síntomas, ya que los altos niveles de amonio cerebrales alteran el metabolismo neuronal al inhibir la recaptación neuronal de glutamato y la homeostasis de fluidos, ya que la glutamina acumulada aumenta la osmolaridad y el edema astrocitario13,14,15. La hiperamonemia puede deberse a un aumento de la producción renal por una reducción de la síntesis de glutamina, a una disminución en la producción hepática de urea por el valproato o por disminución de la disponibilidad hepática de carnitina6,9,14.

Los signos típicos son alteraciones fluctuantes de la conciencia, signos focales e incremento de los cuadros comiciales. Estas manifestaciones pueden progresar a ataxia, estupor y coma3,5. Los cambios de conducta pueden simular un estado postictal, problemas psiquiátricos o un estatus epiléptico no convulsivo y se tiende a incrementar la dosis de valproato. La hiperamonemia crónica produce atrofia cerebral, degeneración quística, agrandamiento ventricular, y retraso en la mielinización16. El fenobarbital, la fenitoína, la carbamacepina y el topiramato pueden exacerbar la EHIV. Ante la sospecha de EHIV se debe discontinuar el valproato y evaluar la función hepática9. El cuadro en general es de buen pronóstico si se diagnostica tempranamente. El diagnóstico diferencial de EHIV se debe realizar con otras causas de encefalopatía, tales como las metabólicas, eléctricas, estructurales, tóxicas, farmacológicas e infecciosas y menos frecuentes el estupor migrañoso, la obstrucción intermitente del líquido cefalorraquídeo, la narcolepsia, y el estupor por endozepinas17.

El tratamiento incluye discontinuar la droga, hidratación endovenosa, minimizar la producción endógena de amonio, el catabolismo proteico, la ingesta de nitrógeno y su absorción con lactulosa, administrar sustratos para las enzimas del ciclo de la urea (arginina y citrulina endovenosa), administrar sustratos que faciliten la remoción del amonio por vías alternativas (fenilacetato y benzoato de sodio), L-carnitina y eventualmente diálisis.

 

REFERENCIAS

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Recibido el 28 de septiembre, 2006. Aceptado el 5 de marzo, 2007.

Correspondencia a: Dr. Pablo Young, Hospital Británico. Perdriel 74 (1280) Buenos Aires, Argentina. Tel: 5411 43096400 Fax: 5411 43043393. E mail: pabloyoung2003@yahoo.com.ar

 

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