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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.136 n.3 Santiago mar. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872008000300015 

 

Rev Méd Chile 2008; 136: 376-384

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Alternativas terapéuticas actuales de las metástasis hepáticas

Current therapeutic options for liver metastasis

 

Jorge Martínez C1, Nicolás Jarufe C1, Robinson González D2 y Manuel Álvarez Z3

Departamentos de 1Cirugía Digestiva, 2Gastroenterología y 3Hemato-Oncología. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

Dirección para correspondencia


The liver is a common site of hematogenous metastasis, especially from gastrointestinal malignancies. Liver metastasis are generally classified as stage IV disease. Previously treatment in such patients was met with great skeptiscism. However, advances in surgical and medical therapies during the last two decades have provided effective therapeutic options for selected patients. Since major hepatic resections are now performed with acceptable morbidity and a mortality rate <3%, colorectal cancer metastasis to the liver are associated with 5-year survival rates of 30% or more. Meanwhile, a variety of new therapies have been developed, including hepatic artery infusion of chemotherapy; alcoholic, crio and radiofrequency ablation and novel strategies of systemic chemotherapy with the development of molecular targeted new products. These new therapeutic armamentarium have been used mostly in liver metastasis from colorectal cancer patients. However, liver metastasis of neuroendocrine tumors and selected cases of non colorectal cancer liver metastasis are benefited from the same strategies. This report summarizes the different therapeutic tools, their advantages and results mainly on colorectal cancer liver metastasis. These results are expected to improve even further with multimodality approaches.

(Key words: Hepatectomy; Liver neoplasms; Neoplasm metastasis)


Las metástasis hepáticas (MH) son la primera causa de tumores malignos en el hígado y representan entre 10% y 23,7% de los tumores que se encuentran en el hígado cirrótico en autopsias1,2. Constituyen la segunda localización secundaria más frecuente de las enfermedades neoplásicas malignas, sólo precedida de la localización linfonodaP. Representan una fase avanzada y sistémica de la enfermedad neoplásica (etapa IV) y sólo en algunos casos el tratamiento de ellas logra un beneficio en términos de sobrevida4,5. En general, cuando éstas son diagnosticadas, el tumor primario ya es conocido, sin embargo los cánceres pulmonar, pancreático, gástrico, colo-rrectal y neuroendocrinos pueden presentarse como una enfermedad metastásica en el hígado de un primario desconocido3,4.

Las MH se han clasificado según diversas variables; entre ellas, la división de acuerdo al origen del tumor primario en MH colorrectal y MH no-colorrectal (cáncer pancreático, gástrico, esofágico, pulmonar, mamario, linfoma, melanoma, etc.) es la que utilizaremos en esta comunicación por su significación pronostica. Las MH del cáncer colorrectal (CCR) se presentan frecuentemente como una enfermedad localizada, con nodulos únicos o múltiples, susceptibles de ser tratados con expectativas de mejoría en la sobrevida4,6. En cambio, las MH no-colorrectales, sólo en ocasiones se presentan como una enfermedad localizada en el hígado y, en general, la intervención terapéutica resectiva no modifica la evolución natural de la enfermedad4. En los últimos años, gracias a los avances de las terapias médicas oncológicas, se han comunicado algunas series con MH de diversos primarios resecadas con resultados más promisorios,8. En un estudio reciente, multicéntrico, sobre 1.452 pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico resectivo por MH de origen no-colorrectal y no-neuroendocrino, se ha propuesto un modelo pronóstico para seleccionar a aquellos pacientes que puedan beneficiarse de una conducta resectiva en este heterogéneo grupo de pacientes8. Otra excepción, son las MH de los tumores neuroendocrinos, que, aunque con frecuencia su presentación puede ser masiva en el hígado, aún disponen de opciones terapéuticas diversas9.

Las alternativas terapéuticas para el tratamiento de las MH están respaldadas por una mayor evidencia en las MH del CCR4,5,10-16. Su utilización en MH de otro origen ha sido por extensión de los conceptos desarrollados para el tratamiento de las MH del CCR y sus resultados son evaluados en centros especializados, en el marco de estrategias multimodales, que incluyen el desarrollo de nuevas opciones en la oncología médica7,8.

METÁSTASIS HEPÁTICAS DEL CÁNCER COLORRECTAL

Evolución natural Los cánceres de colon y recto son los cánceres primarios que con mayor frecuencia originan metástasis vía la circulación mesentérica-portal en el hígado. Este órgano es el primer sitio de recidiva tumoral en más de 30% de los pacientes operados por un CCR3,5. En un tercio de los casos, estas MH son el único lugar de crecimiento neoplásico secundario y en los restantes dos tercios, se asocian a enfermedad diseminada en otras localizaciones. El riesgo de un paciente con CCR de presentar MH, se correlaciona con el estadio del tumor primario: En etapa I, es aproximadamente 5%, para el estadio II 15% y 40% para aquellos en etapa IIL\ Entre 15% y 25% de las MH del CCR se presentan en el momento del diagnóstico del tumor primario: metástasis sincrónicas y entre 25% y 40% de los pacientes operados por CCR las presentarán posteriormente durante su seguimiento: metástasis metacrónicas3,5. Las MH del CCR dejadas a su evolución natural tienen un pronóstico sombrío, con una media de sobrevida entre 4 y 21 meses, dependiendo del volumen tumoral metastásico en el hígado, de la presencia de extensión extrahepática o de metástasis ganglionares y del grado de diferenciación del tumor, sin observarse sobrevida a 5 años17.

Tratamiento quirúrgico. La exéresis quirúrgica o resección hepática es hoy el único procedimiento potencialmente curativo, que siempre debe ser discutido en todos los pacientes portadores de MH del CCR. Desde hace dos décadas que la resección de las metástasis, con criterios oncológicos de radicalidad, ha obtenido sobrevidas globales de 28% a 44% a 5 años y de 21% a 36 % a 10 años, con progresiva disminución de la mortalidad operatoria (Tabla 1)10-16. Actualmente, hay evidencias de que las resecciones hepáticas anatómicas tienen una mayor sobrevida en comparación a resecciones en "cuña" o simples resecciones locales de las metástasis (que tienen una mayor proporción de márgenes quirúrgicos positivos), con similar morbilidad en centros de referencia18.


La evaluación de pacientes con MH de CCR para planificar una resección de ésta(s), está dirigida a descartar la presencia de enfermedad extrahepática, cuantificar el riesgo operatorio y dimensionar la función hepática basal. De esta evaluación queda 15% a 20% que puede ser sometido a una resección quirúrgica técnicamente segura y con intención curativa5,6,19. Hoy no se justifica realizar resecciones quirúrgicas hepáticas con intención paliativa5,6.

Para determinar quiénes se pueden beneficiar de una estrategia quirúrgica resectiva, se han analizado diversos criterios pronósticos12,13 (Tabla 2). Destacan el período de tiempo entre el tratamiento del tumor primario y la aparición de la MH y el margen quirúrgico positivo (R1) como los factores que más ensombrecen el pronóstico posterior a una resección de MH de CCR. Los niveles en sangre del antígeno carcino embrionario (ACE) pre-resección y el número y tamaño de los nodulos metastáticos, también son factores pronósticos importantes12,13.


En el caso de las MH de CCR sincrónicas, el tratamiento quirúrgico y la oportunidad de éste dependerán de varios factores que se detallan en la Tabla 3. De esta manera, ante la presencia de enfermedad a distancia o en el abdomen (a excepción de los ganglios linfáticos que drenan el tumor primario y que son resecados con éste), la conducta es conservadora y paliativa5,19.


Cuando el diagnóstico de MH se establece en el intraoperatorio, se debe evaluar el riesgo quirúrgico y estado general del paciente, la locali-zación y grado de dificultad que involucra el tratamiento del tumor primario y la localización, tamaño y número de MH a tratar. Además, se debe valorar la condición y función del hígado y tener en cuenta la experiencia del equipo quirúrgico en cirugía hepática, ya que los equipos bien preparados para una resección oncológica del tumor primario colorrectal no lo está necesariamente para el tratamiento adecuado de las MH con resecciones anatómicas regladas. Los recursos locales Cecografía intraoperatoria, separadores adecuados, tecnología para la transección paren-quimatosa hepática, UCI, etc.) y la disponibilidad de un tratamiento sistémico eficaz con estrategias multimodales, son factores claves para obtener una mejor eficacia del tratamiento quirúrgico de las MH5,14,19 (Figura 1).


Si el equipo colorrectal decide no tratar en ese momento las MH(s), el tratamiento del tumor primario debe ser tan oncológico como si las MHno existieran, para que luego de un tratamiento complementario y observación de la evolución de la enfermedad en un plazo no mayor a 3 meses, se proceda al tratamiento de las MH(s) en un segundo tiempo6,13,14.

METÁSTASIS HEPÁTICAS DE OTROS TUMORES

Tumores neuroendocrinos. Los tumores neuroendocrinos representan el segundo tipo de cánceres que más frecuentemente pueden originar metástasis exclusivamente o primariamente en el hígado. La frecuencia de MH es variable según el tipo de tumor neuroendocrino y su localización. Así, el carcinoide de intestino delgado, el gastrinoma y el glucagonoma pancreático originan MH con mucha frecuencia, en cambio el carcinoide del apéndice cecal y el insulinoma pancreático lo hacen rara vez9,20. De todas las MH de tumores neuroendocrinos, 2/3 son de carcinoides mayoritariamente intestinales y el otro tercio se origina en tumores de los islotes pancreáticos9. Por otro lado, de todos los tumores carcinoides (apendiculares, pancreáticos, bronquiales e intestinales), menos de 5% originan metástasis en el hígado20. Las MH de los tumores neuroendocrinos son habitualmente de lento crecimiento y prolongada sobrevida espontánea, factores que se deben considerar en el momento de plantear una estrategia de tratamiento. La resección completa de la enfermedad tanto primaria como en el hígado consigue sobrevidas cercanas a 80% en centros de referencia9,20. El trasplante hepático ha sido considerado una opción de excepción en el tratamiento de hígados metastáticos de tumores neuroendocrinos, que no han respondido a otras terapias y que eran irresecables21.

Otros tumores. Progresivamente, otras MH no-colorrectales (no neuroendocrinas), se han comenzado a tratar con resecciones quirúrgicas con criterios más estrictos que los utilizados para las MH de CCR; de preferencia lesiones únicas y unilobares7,8. Los resultados de sobrevida son aceptables, aunque inferiores a los obtenidos para las MH de CCR7,8,22-24. Entre las MH de otros primarios que se han resecado con resultados publicados, están las MH del cáncer de mama22,23, de tumores genitourinarios8 y del cáncer gástrico24, que con una estricta selección de los casos, obtienen cifras de sobrevida a 5 años de 22% a 61% en cáncer de mama22,23 y de 26% a 38% para el cáncer gástrico24.

TERAPIAS ABLATIVAS LOCALES

Entre las diversas técnicas ablativas utilizadas en el tratamiento de las MH, nos referiremos a las de mayores referencias en la literatura: la alcoholiza-ción, la radiofrecuencia (RF) y la crioablación. Las indicaciones, en general, son para tumores pequeños (3-5 cm) y con menos de 5 lesiones. El objetivo primario de estas técnicas es complementar la resección quirúrgica de tumores no abordables quirúrgicamente por su localización o como alternativa para pacientes con contraindicaciones médicas para ser sometidos a tratamiento quirúrgico.

Alcoholizarían. La alcoholización percutánea guiada por ultrasonido es una terapia local utilizada con mayor frecuencia en el tratamiento del carcinoma hepatocefular, particularmente de aquellos asociados a una cirrosis hepática. La experiencia en lesiones metastásicas es menor, con tasas de éxito inferiores, debido a que la difusión del alcohol es menor por la presencia de tejido fibrótico intratumoral25,26 y por el mayor paso de alcohol al tejido hepático circundante. La inyección intratumoral de etanol produce una necrosis de las células tumorales por deshidrata-ción y coagulación intracelular, junto con trombosis vascular26. Ésta se puede realizar en una o varias sesiones, lo que disminuye la cantidad de alcohol introducido por sesión y el número y gravedad de las complicaciones25.

No existen datos sobre la efectividad a largo plazo de la alcoholización en el tratamiento de las MH.

Radiofrecuencia. La radiofrecuencia (RF) es una termoterapia que produce necrosis del tejido tumoral por calor27. Consiste en una corriente eléctrica de alta frecuencia transmitida mediante un electrodo, que provoca calor por la resistencia eléctrica del tejido, alcanzando temperaturas de 45oC a 100 oC con destrucción de proteínas, fusión de membranas celulares y finalmente necrosis por coagulación del tejido alrededor del electrodo27.

La RF puede aplicarse en el intraoperatorio por laparotomía o laparoscopia, o bien, por vía percutánea. El electrodo se introduce en la lesión bajo guía ecográfica o bajo tomografía axial computada (TAC). Habitualmente se precisa de una sola sesión con una aplicación de calor entre 15 y 25 min, para tratar un tumor <3 cm27. Si el tumor es de mayor tamaño o existen varios nodulos, se realizan varias aplicaciones en la misma sesión. La RF obtiene un diámetro de necrosis tumoral máximo de 2,4 cm3 por electrodo, que puede incrementarse mediante la oclusión transitoria de la irrigación arterial hepática o con la administración local de suero salino hasta 4 y 5 cm3. Los electrodos con varias agujas que se despliegan como un paraguas buscan aumentar el volumen de necrosis, con un volumen de necrosis más predecible27.

Los resultados de la ablación tumoral con RF de las MH son inferiores a los obtenidos con resección quirúrgica28. La RF logra necrosis completa de la lesión entre 55% y 95% de los casos, mientras que el tiempo libre de enfermedad oscila entre 50% a los 12 meses y 33% a los 18 meses27.

Crioablación. Se describió por primera vez en 1963; sin embargo se ha utilizado más frecuentemente después del desarrollo de la ecografía que permite un mejor control del efecto de la terapia. La crioterapia se basa en la formación de cristales intracelulares mediante temperaturas de -35oC, que inducen la necrosis celular. La morbilidad de la crioterapia está entre 15% y 20%, con una mortalidad de hasta 4%29. El mayor número de complicaciones, como derrames pleurales, hemorragias, mioglobinuria, hemoperitoneo, biliperitoneo, falla renal, abscesos hepáticos, fístulas biliares29, etc., hacen que esta terapia se ocupe con menor frecuencia sólo en algunos centros, especialmente después de la introducción de la RF.

OTRAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS

Quimioterapia locorregional Corresponde a la infusión por vía intraarterial, directamente en el hígado de agentes citotóxicos, con la intención de convertir en resecables lesiones inicialmente irresecables, o bien, con mayor frecuencia, posterior a una terapia resectiva o ablativa en MH de mal pronóstico clínico para disminuir la recunencia local30,31. En general, se utilizan bombas de infusión y la mayoría de los esquemas publicados utilizan fluoropirimidinas como el antimetabolito 5-ffuorouracilo (5-FU) o la 5-fluoro-2'-deoxyuridina (FUDR). Un estudio aleatori-zado mostró una tasa de respuesta local en el hígado superior a la quimioterapia sistémica, sin ventajas en la sobrevida global en el tratamiento de MH colo-rrectales no resecables31. Cuando se utilizó posterior a la resección hepática, mostró una menor recidiva local que la quimioterapia sistémica en base a 5-FU-leucovorina31. Sin embargo, aumento de la sobrevida sólo se ha obtenido asociándola a quimioterapia sistémica30.

Quimioterapia sistémica. En 1990, Moertel y coinvestigadores demostraron que pacientes con un CCR en etapa III (Etapa C de Dukes), sin MH, se beneficiaban de una quimioterapia posterior a la resección del tumor primario con 5-FU (antimetabolito que inhibe la enzima timidilato sintetasa) más levami-sol durante 1 año. Este esquema redujo la recurrencia en 41% y obtuvo un incremento en la sobrevida a 5 años de 33% en un trabajo aleatorizado31. Por extensión, se estableció que la quimioterapia convencional para el tratamiento de las MH de CCR se base en el 5-FU, biomodulado con el ácido folínico o bien con la leucovorina, que incrementan la afinidad del 5-FU por la enzima33. El rango de respuestas (reducción significativa de la enfermedad medible) que se obtuvieron con estos esquemas estaba entre 20% y 30%, rara vez con respuestas completas, con una mediana de sobrevida de 11 meses y 2 semanas33. Los esquemas con infusión continua parecen mejorar estos resultados34. La utilización de pro-drogas orales del 5-FU, como la capecitabina, buscan simular los resultados de la infusión continua, con menor toxicidad, más fácil administración y una mejor o equivalente tasa de respuestas34.

En los últimos años se han desarrollado nuevos productos con actividad antineoplásica en los cánceres de colon y recto avanzados: (a) El irinotecan, un inhibidor de la enzima topoisome-rasa I y (b) el oxaliplatino, una droga basada en el platino que inhibe la replicación del ADN. Éstos, adicionados a los esquemas con 5-FU - leucovorina obtienen mejores tasas de respuestas y un incremento aún discreto en la mediana de sobrevida35,36. Estos nuevos esquemas han permitido, en 20% de pacientes con MH de CCR irresecables, disminuir significativamente la magnitud de la enfermedad hepática, llevándolos a cirugías resectivas con intención curativa, obteniendo sobrevidas a 5 y 10 años de 33 y 23%, respectivamente37.

Finalmente, el mayor conocimiento de la biología tumoral ha permitido realizar terapias con otros blancos en el desarrollo tumoral. El bevaci-zumab y el cetuximab entran en esta nueva generación de drogas. El primero es un anticuerpo monoclonal murino recombinante humanizado contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF: abreviación del inglés "vascular endothelial growth factor) que inhibe la angiogénesis tumoral, importante en el proceso de diseminación e implantación neoplásica en otros tejidos38. En estudios recientes aleatorios con CCR metastáticos, la adición de bevacizumab (Avas-tin®) a esquemas de irinotecán/5-FU/leucovorina mejoró significativamente las tasas de respuestas de 35% a 45% y la sobrevida global de 15,6 a 20,3 meses. Sus efectos adversos fueron principalmente la hipertensión arterial y la tendencia a la trombosis venosa39. El cetuximab es un anticuerpo quimérico monoclonal contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, abreviación del inglés "epidermal growth factor receptor"), cuya vía de señalización es importante como nuevo blanco de terapias moleculares en el cáncer y está sobreexpresado en 25% a 80% de los CCR. El EGFR está asociado a enfermedad avanzada con resistencia a quimioterápicos40. En estudios fase II con pocos pacientes con CCR metastásico con resistencia a quimioterápicos en tumores que expresaban el EGFR en inmuno-histoquímica, la adición de cetuximab a irinotecán/5FU/leucovorina, obtuvo mejores tasas de respuestas entre 43% y 58%, aunque sin grandes diferencias en la sobrevida40.

Conclusiones

Los avances en la cirugía hepática y el desarrollo de terapias complementarias, tanto locales como sistémicas, han permitido que la enfermedad metastásica en el hígado logre ser tratada con intención curativa y, pese a representar una fase avanzada de la enfermedad tumoral, ha obtenido tasas de sobrevida esperanzadoras. Estas estrategias se deben desarrollar en forma protocolizada en centros de referencia con equipos multidiscipli-narios. Actualmente, los pacientes con MH de CCR, de tumores neuroendocrinos y de seleccionados casos de otros primarios, tienen indicación de ser siempre evaluados en esta perspectiva de tratamiento.

 

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Recibido el 19 de diciembre, 2006. Aceptado el 7 de junio, 2007.

Correspondencia a: Dr. Jorge Martínez Castillo. Departamento de Cirugía Digestiva. Facultad de Medicina. P. Universidad Católica de Chile. Marcoleta 367 Casilla Postal 114-D, Santiago. Fono: 56-2-354.3870. E-mail: jmartin@med.puc.cl

 

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