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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.136 n.6 Santiago jun. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872008000600003 

 

Rev Méd Chile 2008; 136: 701-710

Artículos de Investigación

 

Regiones polimórficas del gen 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11ßHSD1) en hipertensión arterial esencial: Posible rol etiopatogénico

Possible pathogenetic role of 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11ßHSD1) gene polymorphisms in arterial hypertension

 

Mauricio A Morales1a, Cristian A Carvajal1c, Eugenia Ortiz1, Lorena M Mosso1, Rocío A Artigas1 b, Gareth I Owen2c, Carlos E. Fardella1.

1Departamento de Endocrinología y 2Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.
aEstudiante de Bioquímica, Pontificia Universidad Católica de Chile
b
Bióloga
c
Bioquímico

Dirección para correspondencia


Background: Cortisol has been implicated in hypertension and lately reported to be regulated at the pre-receptor level by the 11ßHSD1 enzyme, which converts cortisone (E) to cortisol (F). Over expression ofthis enzyme in adipose tissue could determine an increase in available cortisol that interacts with the mineralocorticoid receptor (MR) in renal, brain and heart tissue, leading to similar hypertensive effects as in 11ßHSD2 impaired patients. Severa! polymorphisms have been reported in HSDl IB 1 gene (CAI5, CAI9 and InsA83557), which could modify HSDl IB 1 gene expression or activity. Aun: To determine the distribution and prevalence of CAI5, CAI9 and InsA83557 in the HSDl IBl gene, and to correlate these results with biochemical parameters in cortisol/ ACTH (HPA) and renin-angiotensin-aldosterone (RAA) axis in patients with essential hypertension (EH). Patients and Methods: We studied 113 EHpatients (76 non-obese and 37 obese, with a body mass índex >30 kg/m2) and 30 normotensive adults (NT). In each patient, we measured serum levéis of E E, serum aldosterone (SA), plasma renin activity (PRA), adrenocorticotrophic hormone (ACTH), the urinary free cortisol/creatinine (UFF/Cr), F/ACTH and SA/PRA ratios. Each polymorphism was studied by PCR and 8% polyacrylamide gel electrophoresis. Statistical associations were evaluated by Pearson correlations and the genetic equilibñum by the Hardy-Weinberg (H-W) equation. Results: We found all three polymorphisms in the EH and the NT group, both in genetic equilibñum. In obese essential hypertensives, the CAI5polymorphism showed association with SA/PRA ratio (r =0.189, p =0.012) and F/ACTH (r =0.301, p 0.048); CA19 also showed correlation with F/ACTH in obese EH (r = 0.220, p 0.009). The InsA83557polymorphism correlated with UFF/Cr in both EH (r =0.206; p =0.03), and in obese EH (r =0.354; p =0.05). Conclusions: The CAI5 and CAI9 polymorphism correlated with changes in biochemical parameters in HPA and RAA axis of obese essential hypertensives. These changes mayresult of modifications in the expression of 11ßHSD1, leading to increased cortisol and aldosterone levéis independent of ACTH and renin control, respectively.

(Key words: 11-beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1; Hypertension; Polymorphism, genetic)


La hipertensión arterial (HTA) constituye una de las patologías más relevantes y con mayor impacto en la salud de la población. Sin embargo, la mayor parte de las veces, la HTA no reconoce una etiología conocida por lo que se denomina esencial. Un subtipo de HTA esencial es la HTA hiporreninémiCAI, que se estima correspondería a 20%-30% de la población de hipertensos. En la HTA hiporreninémiCAIse ha planteado que la supresión de renina y la elevación de la presión arterial podrían explicarse a través de una síntesis excesiva de mineralocorticoides.

El hiperaldosteronismo primario es la principal manifestación conocida de la excesiva producción de mineralocorticoides. En la actualidad se sabe que esta enfermedad da cuenta de aproximadamente 50% de los casos de HTA hiporreninémiCAI, a través de una mayor reabsorción de sodio y agua a nivel renal, generando hipervolemia y secundariamente el aumento de las cifras tensio-nales y la supresión de renina1. En el pasado estas cifras eran significadamente más bajas porque el screening de esta enfermedad se basaba en determinaciones de potasio plasmático, el cual sólo se encuentra disminuido en alrededor de 20% de los casos, lo que explicaba el subdiagnóstico .

El cortisol es otro esteroide que puede ejercer efecto pro-hipertensivo. En la literatura existe evidencia de cómo el cortisol juega un rol importante en el control de la presión arterial induciendo hipertensión en 70% de los pacientes con síndrome de Cushing y en un alto número de pacientes bajo tratamiento con corticoides3. Además, en un reciente estudio, nuestro grupo demostró la existencia de una correlación negativa entre los niveles de cortisol libre urinario (CLU) y actividad renina plasmática (ARP), como también de CLU y aldosterona plasmátiCAI(AP), sugiriendo que cortisol (F) favorecería un mecanismo pro-hipertensivo activando la reabsorción de Na+/H20 a nivel renal vía receptor de mineralocorticoides (MR), con un efecto semejante al descrito para la aldosterona4.

Las 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas tipo 1 y 2 constituyen el tercer factor involucrado en el control de la presión arterial y génesis de la HTA hiporreninémiCAI. La más conocida es la tipo 2, denominada 118HSD2, localizada preferentemente en riñon y colon, encargada de convertir el cortisol a cortisona y con ello impedir la unión del cortisol al MR. Esta enzima ha sido ampliamente estudiada por nuestro grupo y hemos demostrado qué defectos parciales o totales de esta enzima provocan la deficiente inactivación de este metabolito, lo que promueve la activación del MR, generando una hipertensión volumen-dependiente5.

La enzima 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11ßHSD1), a diferencia de la tipo 2, es expresada preferentemente en hígado, tejido adiposo, vasos sanguíneos y cerebro6. Esta enzima, producto de su actividad hidroxiesteroide reducta-sa, metaboliza in vivo la cortisona inactiva a cortisol6,7. El cortisol se uniría rápidamente al receptor de glucocorticoides. Modelos animales que sobreexpresan el gen de esta enzima, HSD11B1, presentan fenotipos de hipertensión y aumento de la aldosterona, sugiriendo que la enzima 11ßHSD1 podría estar modulando el eje renina-angiotensina-aldosterona8,9. Ratones obesos, por otra parte, muestran una gran actividad hidroxiesteroide reductasa, lo que implica Iuna alta expresión de 11ßHSD110. Por otro lado, animales knockout para HSD11B1 presentan hiperplasia adrenal y aumento del cortisol plasmático, como efecto compensatorio a la falta de regeneración del cortisol .

Se han descrito en la literatura distintos polimorfismos del gen HSD11B1, los más relevantes resultan ser: una inserción de A en el intrón 3 (InsA83557) y dos microsatélites dinucleotídicos (CAI5 y CAI9) ubicados en el intrón 4. Estas repeticiones se denominan así por presentar 15 y 19 repeticiones de CA en su secuencia, respectivamente (Figura 1). Su relevancia radical en que podrían alterar la expresión génica del gen HSD11B1. Estudios en este campo se han destinado a elucidar un posible rol de estas secuencias repetitivas en la contribución genética en enfermedades complejas, como síndrome metabólico y obesidad central8,12.


Por su parte, el polimorfismo (inserción de adenina) que ocurre en la posición nucleotídica 83557 (InsA83557) del intrón 3, es un polimorfismo presente en distintas poblaciones y se ha intentado establecer su asociación con ciertas patologías13, una de ellas el síndrome de ovario poliquístico (SOP), uno de los tantos fenómenos observados en pacientes con síndrome metabólico14. De esta forma, se ha intentado asociar los microsatélites y el polimorfismo InsA, en el desarrollo de patologías de alta prevalencia, como la obesidad. En ese sentido, no se ha encontrado asociación de los polimorfismos con el IMC, pero sí con la razón cintura: cadera, que es una medida antropométriCAIpara evaluar la distribución de grasa a nivel del perímetro cintura. Esta variable se ha transformado en un buen indicador clínico del grado de adiposidad visceral y de la presencia de complicaciones metabólicas asociadas15,16. En obesidad visceral o androgéniCAI, se ha demostrado que existe un aumento en la actividad de 11ßHSD116, lo que repercute en el grado de diferenciación de los adipocitos, que sería inducida por cortisol17. Asimismo, se ha podido demostrar una asociación entre el microsatélite CAI5 y una mayor actividad in vivo de la enzima 11ßHSD1, determinada por la razón (allo-THF+THF)/THE15.

Es posible plantear que una sobreexpresión de esta enzima determine un aumento en la generación del cortisol y secundariamente desarrolle efectos pro-hipertensivos (por ejemplo, activación del receptor de mineralocorticoides) y con ello desarrollo de hipertensión arterial. Las variantes alélicas de estos polimorfismos podrían determinar cambios en la transcripción del gen HSD11B1 y con ello modificaciones en la actividad de la enzima que podrían explicar la aparición de hipertensión y obesidad. El objetivo de este trabajo es determinar la distribución y prevalencia de los polimorfismos descritos en el gen HSD11B1, y evaluar su asociación con cambios en el eje ACTH-cortisol y renina-angiotensina-aldosterona en hipertensos esenciales obesos y no-obesos que podrían estar indicando cambios en la actividad de 11ßHSD1.

PACIENTES Y MÉTODOS

Pacientes. Se estudiaron 113 pacientes hipertensos esenciales (HE) provenientes de programas de atención a hipertensos crónicos de un centro de atención primaria de la comuna de Puente Alto (Consultorio Padre Villaseca). También se estudiaron 30 sujetos sanos provenientes de la misma población, como controles normotensos. Se consideraron hipertensos aquellos pacientes cuya presión era mayor o igual a 140/90 en, al menos, 3 determinaciones separadas por una semana de intervalo. Se excluyeron pacientes con presencia de patologías crónicas que pudiesen afectar la medición de renina o que provoquen HTA secundaria, tales como insuficiencia renal, insuficiencia cardiaCAI, daño hepático crónico o endocrinopatías, y aquellos que hubieran recibido tratamientos con corticoides. Se consideraron normotensos quienes presentaban cifras de PA < 140/85 mmHg, determinadas en 3 ocasiones. Se consideraron obesos a aquellos pacientes cuyo IMC fuera mayor a 30 kg/m2. Las características clínicas de HE (obesos y no obesos) y normotensos (NT) se presentan en la Tabla 1. A todos los pacientes y voluntarios se les solicitó el consentimiento informado para participar en el estudio de acuerdo a las normas de la Declaración de Helsinki y el protocolo fue aprobado por el Comité de Ética de la Dirección de Investigación de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile.


A cada paciente que ingresó a nuestro estudio se le extrajo una muestra de sangre entre las 08:00 y 10:00 AM, después de un ayuno de 12 h. Todos ellos se encontraban con una dieta normosódiCA y dos semanas previas al estudio se les cambió la terapia antihipertensiva por fármacos que no afectaban el eje renina-angiotensina-aldosterona19,20. Al ingreso se les controló peso y talla. Posteriormente se les colocó un catéter en la vena antecubital y se les dejó en reposo (sentado) por 10 min, después de lo cual se tomaron muestras de sangre para medir niveles de cortisol (F), cortisona (E), ACTH, los niveles de actividad de renina plasmátiCAI(ARP), de aldosterona (AP), glicemia, colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos, cortisol libre urinario normalizado por creatinina (CLU/Cr).

Métodos. La ARP fue determinada por el método previamente descrito por Menard21 y su valor normal oscila entre 1-2,5 ng/ml*h, operacionalmente, se consideraron niveles bajos de ARP cuando éstos eran <0,5. El límite inferior de detección de la ARP es 0,1 ng/ml*h22. El coeficiente de variación intra e interensayo fue de 6,1% y 8,2%, respectivamente. La AP fue medida por un kit comercial de Diagnostic Products Corp (Los Angeles, California, USA), cuyo valor normal es entre 1-16 ng/dl. El coeficiente de variación intra e interensayo para la AP fue de 5,1% y 7,1%, respectivamente. La determinación de F y E se hizo con un ensayo de RÍA desarrollado en nuestro laboratorio4. La determinación de excreción urinaria de creatinina (Cr) se determinó por la técnica Jaffe23. La glucosa en ayuno fue determinada por método de glucosa hexoquinasa (Hitachi). Triglicéridos y colesterol fueron determinados por un ensayo enzimático-colorimétrico (Hitachi). ACTH fue determinado con un ensayo inmunométrico quimioluminiscente (Diagnostic Products Corp.).

Genotipificación de variantes alélicas. Se aisló el ADN genómico a partir de leucocitos de sangre periférica de pacientes y controles usando DNA-zol (Invitrogen, USA). En todos ellos se tipificó la región microsatélite según el número de repeticiones CA y se determinó el genotipo de la inserción insA83557 mediante RFLP, usando la enzima Xcml (New England Biolabs, USA). El diseño de los partidores se realizó en nuestro laboratorio de forma automatizada mediante el software Primer3 (http://frodo.wi.mit.edu/cgibin/primer3/primer3_www.cgi)

Las reacciones de PCR se realizaron en un termociclador Mastercicler Eppendorf usando aproximadamente 0,1 a 0,5 Lig de ADN, 5 pmoles del partidor sentido, 5 pmoles de partidor antisentido, cuyas características se encuentran en la Tabla 2, 1,25 pmoles de cada dNTP y 1 U de ADN Taq polimerasa en Tris HC1 75 mM (pH 9), KC1 50 mM, (NH4)2 S04 20 mM y MgCl2 2 mM en un volumen final de 25 µL. Las secuencias y propiedades de los partidores se encuentran en la Tabla 3. El programa térmico que se usó para la PCR constó de las siguientes etapas: 1) una desnaturación inicial a 94°C durante 2 min; 2) 30 ciclos de amplificación con una desnaturación a 94°C durante 30 s, un apareamiento a 55°C, tanto para InsA83557 como para los microsatélites CA15 y CA19, durante 30 s y una polimerización a 72°C durante 30 s; y 3) una polimerización final durante 10 min a 72°C. El RFLP se realizó con el mismo termociclador, utilizando 10 µL del producto del PCR, equivalentes aproximadamente a 10 µg, 0,13 U de Xcml en 50 mM NaCl, 10 mM Tris-HCl (pH 9), 10 mM MgCl2 y 1 mM DTT en un volumen final de 25 µL. El programa térmico para la digestión enzimátiCAIfue el siguiente: digestión enzimátiCAIpor 2 h a 37°C y una inactivación por calor durante 20 min a 65°C.



Identificación de los alelos. Los productos de la PCR se sometieron a una electroforesis en un gel de poliacrilamida (19:1) al 8% durante 4 h a 150 volts constantes. Luego el gel se tiñó en una solución de bromuro de etidio 0,45 µg/mL y el resultado se visualizó en un transiluminador de luz UV. Para la región microsatélite CAI5 y CAI9 se comparó el tamaño de las bandas correspondientes al amplicón que contiene la región micro-satélite de la respectiva repetición según su migración electroforética, usando estándares de peso molecular conocido e individuos cuyo largo de las regiones se conoció mediante secuenciación automática.

Secuenciación de las regiones polimórficas. Se secuenció la zona de la repetición CAI5 y CAI9 en 3 controles respectivamente, de manera de conocer el número exacto de repeticiones que ellos tenían y poder usarlos como control en la identificación de los alelos mediante electroforesis. Los fragmentos a secuenciar se amplificaron mediante una PCR que se realizó como se describió anteriormente. Cada uno de los amplicones se purificó con el sistema de purificación "Qiaquick gel extraction kit" (Qiagen, USA). La secuenciación se realizó mediante un secuenciador automático ABI prism-377 DNA Sequencer (Applied Biosystem, USA). Las secuencias nucleotídicas de cada paciente se compararon con la del gen HSD11B1, ubicado en el cromosoma 1 (GI: 32455237), mediante el programa BLAST24.

Estadística. En base al análisis de frecuencias alélicas para las regiones microsatélites y genotípicas para InsA83557, se tabuló la distribución de tales polimorfismos en las poblaciones estudiadas. En hipertensos y normotensos se realizó el análisis de Hardy-Weinberg (H-W)23. Se consideraron estadísticamente significativos valores de significancia p <0,05. Se realizaron pruebas de para el análisis de frecuencias alélicas y ANOVA para analizar las diferencias entre parámetros bioquímicos entre los grupos de HE y NT. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el programa Minitabl4 (Minitab Inc. USA). Se realizaron correlaciones de Pearson o Spearman uni y multivariadas entre del largo de los alelos de las variantes alélicas CA15 y CA19, además del genotipo presentado por InsA83557, respecto de las variables clínicas y bioquímicas: IMC, F, E, ACTH, AP, ARP, glicemia, CLU/Cr, colesterol total, HDL, LDL, y las razones F/ACTH y AP/AR.

RESULTADOS

Identificación y genotipificación de las zonas microsatélites, CAI5y CAI9, e InsA83557. En HE y normotensos se detectaron tres variantes alélicas diferentes: para CA15 se detectaron 14, 15 y 16 repeticiones: para C19 se detectaron 18, 19 y 20 repeticiones. InsA83557 presentó a su vez tres genotipos distintos: homocigoto silvestre (HCG-SV), heterocigoto (HET) y homocigoto polimórfico (HCG-POL). En HE las regiones microsatélites cumplían con el equilibrio de H-W, tanto en el subgrupo obesos como en HE no-obesos para CA15 (x2 =1,129; 3 GL; p =0,77 y x2 =3,236; 3 GL; p =0,357, respectivamente) para C19 (x2 =4,27; 4 GL; p =0,371 y x2 =1,218; 3 GL; p =0,128, respectivamente) y para la InsA83557 (x2 =1,85; 2 GL; p =0,404 y x2 =0,164; 2 GL; p =0,921, respectivamente). En normótensos, el CAI5 presentó equilibrio H-W (x2 =6,563; 3 GL; p =0,083), a diferencia del CA19 y la InsA83557 que no lo presentaron (x2 =26,298; 5 GL; p <0,001 para CA19; x2 =17,885; 2 GL; p <0,001 para InsA83557). Las frecuencias genotípicas de las tres regiones variables se presentan en la Tabla 3, mientras que las frecuencias alélicas de los microsatélites se presentan en la Tabla 4.


Relación entre las variantes alélicas y parámetros bioquímicos estudiados. El microsatélite CAI5 en el grupo total de HE y normotensos no se asoció con ninguna de las variables bioquímicas estudiadas. Sin embargo, en HE obesos se observó una asociación entre el largo del alelo con AP/ARP (r =0,189; p =0,012) y con F/ACTH (r =0,301; p =0,048).

El microsatélite CAI9 en el grupo total de HE mostró asociación con el IMC (r =0,220; p =0,009), en normotensos no se detectó ninguna asociación con las variables bioquímicas estudiadas. En HE obesos se observó una asociación negativa entre el largo del alelo con F/ACTH (r = 0,294; p =0,025).

La presencia de InsA83557 presentó una asociación con el CLU/Cr en el grupo total de HE (r =0,206; p =0,03) y en el subgrupo de obesos en grupo total (r =0,354; p =0,05). En normotensos no se demostró ninguna correlación con este polimorfismo.

DISCUSIÓN

Los resultados de este trabajo muestran la existencia de variantes alélicas de los microsatélites CAI5 y CA19 y la inserción InsA83557 en el gen HSD11B1 en población HE y normótensa chilena. El análisis de correlación de las distintas variantes de estos polimorfismos con variables bioquímicas demostró una asociación de éstas con cambios en los ejes renina-angiotensina y la razón F/ACTH, siendo más evidente en pacientes obesos.

Estos cambios serían inducidos por modificaciones locales en la expresión de la enzima 118HSD114,26, que determinarían el aumento en los niveles de cortisol (F) y un desbalance en la regulación de aldosterona.

La asociación observada entre la variable F/ ACTH y las variantes alélicas de los polimorfismos CAI5 y CAI9 en pacientes HE obesos podría dar cuenta de una mayor síntesis local de cortisol para un nivel dado de ACTH, sugiriendo un probable efecto de estos polimorfismos en la expresión de la enzima 11ßHSD1, favoreciendo una mayor conversión de F a partir de E, independiente de la acción de ACTH. Este mecanismo podría ser evaluado ex vivo midiendo las concentraciones de cortisol en tejido graso de los pacientes. Por otra parte, la presencia de InsA83557, ya sea en forma homocigota o heterocigota, se asoció positivamente a un aumento del CLU/Cr, lo que indicaría mayor acumulación de F en orina, reflejo quizás de una mayor generación de F a partir de E, también secundaria a un aumento de la actividad de la enzima. Asimismo, la mayor disponibilidad de F puede activar distintos mecanismos pro-hipertensivos, uno de ellos podría ocurrir a nivel de la activación del MR, contribuyendo a la reabsorción de sodio a nivel renal. Este último mecanismo pro-hipertensivo es clave en patologías que presentan déficit en la actividad de la enzima 11ßHSD227. En nuestros pacientes con HE se logra apreciar un aumento de la relación F/E en sangre que, aunque no alcanzó diferencias significativas, podría estar indicando un déficit parcial de esta enzima como ha sido comunicado previamente por nuestro grupo3,4.

Los pacientes HE obesos mostraron un aumento de la relación AP/ARP asociado a la presencia de alelos más largos de CAI5, sin llegar a valores sugerentes de hiperaldosteronismo (HAP). Este hecho ha sido observado en modelos animales que sobreexpresan HSD11B1, donde el cuadro hipertensivo sería secundario a un aumento en la generación de angiotensinógeno8,9, el cual promueve la estimulación de aldosterona independiente del control de renina y así contribuiría a la génesis del cuadro hipertensivo. Sin embargo, de acuerdo a los datos que presentan nuestros pacientes, podríamos considerar este fenómeno como de menor impacto, ya que los valores de aldosterona no son diferentes en los tres grupos y es sólo la renina la que varía, la cual podría estar disminuida por el estado hipervolémico de nuestros pacientes HE.

La razón de porqué estas asociaciones se observan sólo en pacientes HE obesos no es clara, sin embargo, existe evidencia que HSD11B1 aumentaría su expresión en tejido adiposo, como se ha visto en distintos estudios Iin vitro9,16, siendo mayor la expresión en el tejido adiposo visceral por sobre los otros compartimentos de tejido adiposo. Esta expresión, sin embargo, es tejido-específiCAI: en el tejido adiposo subcutáneo menor nivel de transcripción de HSD11B1 y mayor transcripción del GR, al contrario del tejido adiposo visceral, donde hay gran transcripción de HSD11B1 y baja transcripción del GR16. Modelos de animales obesos presentan una actividad elevada de HSD11B1 en el tejido adiposo visceral en comparación a tejido adiposo subcutáneo y músculo esquelético9. En nuestro estudio, observamos que el acortamiento de CA19 se asocia con un aumento del IMC, mostrando el compromiso de la obesidad en estos pacientes. Esta evidencia, junto con la de otros estudios18,26, sugiere que la obesidad sería un factor determinante en el aumento de la transcripción de HSD11B1 a través de una mayor regeneración local de cortisol, lo que contribuiría a explicar porqué sólo los hipertensos obesos con determinados polimorfismos logran expresar los cambios en la expresión de esta enzima. En este contexto, datos preliminares de nuestro grupo muestran una importante asociación entre cortisol plasmático y razón cintura/cadera (r = 0,328, p =0,007), los que concuerdan con lo reportado en la población del estudio MONICAI, donde existe relación además de estos alelos con la razón de los metabolitos de cortisol urinario (THF + allo-THF/THE)13-28.

En resumen, demostramos la presencia de variantes polimórficas en dos regiones microsatéli-tes y una inserción nucleotídica en el gen HSD11B1 en HE chilenos. Estos polimorfismos podrían contribuir a la modificación de la actividad de la enzima 11ßHSD1 y así podría explicar la génesis del cuadro hipertensivo mediante la generación local de cortisol en tejido adiposo.

 

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Recibido el 22 de enero, 2007. Aceptado el 3 de marzo, 2008.

Apoyo financiero: Proyecto Fondecyt 1040834 y 1070876.

Correspondencia a: Dr. Carlos E. Fardella. Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Pontificia Universidad Católica de Chile. Lira 85, 5° piso, Santiago, Chile. Fono: + 056-2-354 30 95. Fax: + 056-2-638 56 75. E mail: cfardella@med.puc.cl

 

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