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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.136 n.7 Santiago jul. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872008000700016 

 

Rev Méd Chile 2008; 136: 921-929

Artículos de Revisión

 

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST), un particular tipo de neoplasia

Gastrointestinal stromal tumors. An update

 

Pablo Bórquez Ma, Rodrigo Neveu C.

Instituto Nacional del Cancer
aResidente de Cirugía Oncológica

Dirección para correspondencia


Gastrointestinal stromal tumors (GIS) are a heterogeneous group of tumors that express CD 117 molecule in their sur face. They may behave as benign tumors or be highly aggressive. A better survival ofpatients with these tumors has been achieved using the new molecular therapies such as imatinib mesylate, sunitinib and others. This review analyzes the prognostic factors of these tumors, their clinical features and the criteria for malignant behavior. The valué of therapeutic alternatives such as radiotherapy chemotherapy and the new molecular therapies are also discussed.

(Key words: Gastrointestinal stromal tumors; Proein-tyrosine kinases; Proto-oncogene proteins)


Las primeras descripciones de tumores mesenquimáticos del tracto gastrointestinal datan de la década del 40 1. Durante años fueron clasificados como tumores derivados de células musculares lisas basados en el parecido histológico con estas células, así fueron llamados leiomiomas bizarros, leiomiomas celulares y leiomiosarcomas2.

Con el advenimiento de la microscopía electrónica se demostró que sólo algunos de estos tumores mostraban evidencias ultraestructurales de presentar diferenciación muscular lisa. La caracterización inmunohistoquímica ha permitido conocer los distintos tipos de diferenciación que presentan estos tumores. En 1984, Herrera et al3 describieron una diferenciación neuronal autonómica en algunos subtipos de este tumor que desde 1983, gracias al trabajo de Manzur y Clark4, se habían denominado genéricamente como "tumores estromales". Pese a los avances, aun en la década de los 80 persistían las dudas dado que estos tumores poseen diferenciación miogénica, neural, pero también pueden presentar diferenciación mixta o sencillamente no presentar diferenciación específica. Otro hito en la historia de esta enfermedad lo marcó Hirota et al. que en 1998 descubre mutaciones funcionantes en el protooncogén c-kit de los GIST, lo que permitió a la larga una clasificación adecuada de los tumores, así como el desarrollo de una novedosa terapia molecular dirigida contra la tirosina kinasa5.

Se ha sugerido que los GIST se originan de las células intersticiales de Cajal o desde células precursoras primitivas que se diferencian hacia células intersticiales de Cajal y hacia células fenotípicamente musculares lisas6. Las células intersticiales de Cajal se encuentran intercaladas entre los nervios autonómicos y las células musculares lisas, su principal función es generar el ritmo autónomo de contracciones involucradas en la digestión y peristaltismo, de modo que son también llamadas células marcapaso del tracto gastrointestinal.

Los GIST constituyen un grupo relativamente poco frecuente de neoplasias, representa menos del 1% de los tumores primarios del tracto gastrointestinal y tiene una incidencia aproximada de entre 10 y 20 por millón7, la cual parece ser constante en las distintas áreas geográficas y etnias. Tres trabajos recientes8-10, en el norte de Europa, basados en estudios poblacionales y usando similares criterios diagnóstico informan la incidencia anual de GIST en 14,5 por millón en Suecia, 11 por millón en Islandia y 12,7 por millón en Holanda, en estas poblaciones aproximadamente un 10% de los casos son diagnosticados por endoscopía o imágenes abdominales o cirugía por otras condiciones. Aparecen predominantemente en edades medias y ancianos (60 años en promedio). No habrían diferencias entre sexos, excepto en pacientes portadores de la triada de Carney (GIST gástrico maligno, condroma pulmonar y paraganglioma extra adrenal funcionante), que ocurre más frecuentemente en mujeres. No tienen factores de riesgo conocidos, sin embargo, parece haber una influencia genética que se aprecia en reportes de GIST familiares y otros asociados a la enfermedad de von Recklinghausen12.

Son tumores muy heterogéneos que varían en tamaño, morfología y conducta biológica, son un continuo de neoplasias con potencial maligno incierto comportándose virtualmente como tumores benignos hasta canceres muy agresivos, muchas veces metastásicos al diagnóstico. El grupo de tumores agresivos representa entre un 20 y un 45% de todos los GIST7-8, y tendría una incidencia de 5 por millón de habitantes. En Chile no conocemos su incidencia y hay algunos reportes o series de casos publicados esporádicamente en la literatura local que permite hacerse una idea de lo infrecuentes que son en nuestra población13-17.

El objetivo de este trabajo es presentar una revisión actualizada de este interesante y poco frecuente grupo de patologías que, gracias a los avances en biología molecular y marcadores, ha podido recientemente ser caracterizada.

Definición actual El protooncogen c-kit, localizado en el brazo largo del cromosoma 4, codifica el receptor transmembrana de tirosina kinasa tipo III. El producto de este gen, la proteína kit tiene un dominio extracelular que es un receptor y un dominio intracelular ligado a una tirosina kinasa. El ligando del receptor es un factor de crecimiento de células precursoras, una vez ligado produce dimerización del receptor, gatillando la fosforilación del dominio kinasa, esto genera una cascada de señales desde el citoplasma al núcleo donde afecta el comportamiento de la célula en su proliferación, diferenciación, adhesión y apoptosis. La expresión de kit (o CD 117 según la terminología estandarizada de antígenos leucocitarios) es extremadamente importante para algunas líneas celulares normales como células precursoras hematopoyéticas, mastocitos, células germinales (espermatogonias y espermátidas), células de Leydig, melanocitos, algunas células epiteliales (del estrato basal de la piel y epiteliales de mama) y también para las células intersticiales de Cajal, células tumorales de Leucemia Mieloide Crónica y GIST1820.

La expresión de CD 117 ha emergido como el marcador para discriminar el GIST de otros tumores mesenquimáticos gastrointestinales, así su expresión ha pasado a ser casi sinónimo de GIST7. Sin embargo, pese a ser altamente sensible es menos específico, ya que puede encontrarse expresado en células tumorales de Sarcoma de Ewing, angiosarcoma, melanoma, cancer pulmonar de células pequeñas, carcinoma ovárico, linfo-ma, leucemia, seminoma y neuroblastoma16. La caracterización inmunohistoquímica de los GIST incluye además del CD 117 al CD34 (marca positividad alrededor de los ganglios del plexo mioentérico de Auerbach en el tracto gastrointestinal). Ambos, CD117 y CD34 son positivos en GIST en valores superiores al 90%. Otros marcadores de inmunohistoquímica sirven para determinar el tipo de diferenciación del tumor, así la inmunoreacción focal de actina de músculo liso (SMA) es diagnóstica de diferenciación muscular y otros, como el S-100 lo es de diferenciación neural21. Los GIST frecuentemente son vimentina positivo y usualmente desmina negativo. Todos ellos son importantes en el diagnóstico diferencial de otros tumores que pueden expresar CD 117 como melanoma y plasmocitoma .

Las secuencias de ADN para c-kit demuestran una alta frecuencia de mutaciones que determinan la activación de la tirosina kinasa en ausencia de la estimulación por su ligando fisiológico presentando de este modo una proliferación celular aberrante y resistencia a la apoptosis. La mutación más frecuente identificada está en el exón 11 (dominio yuxtamembrana), otras mutaciones en el gen c-kit incluyen defectos en el exón 9, 13 y 17, pero son mucho menos frecuentes23. Existe un grupo entre un 5 y un 15% de los GIST que no expresan el CD 117, en estos pacientes hay mutaciones del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas o PDGFRA, otra tirosina kinasa, pero este marcador no logra caracterizar a la mayoría de los GIST. Esta mutación provee de un mecanismo oncogénico alternativo a estos tumores24,25.

Hay una asociación entre GIST y Neurofibro-matosis tipo 1 (NF1). Los pacientes con NF1 son portadores de un GIST en el 7% de los casos, sin embargo el mecanismo por el cual esto ocurre es desconocido . Se han intentado reconocer mutaciones en kit y PDGFRA de pacientes con NF1 sin éxito. Sin embargo, en células tumorales de GIST ha sido demostrada que la inactivación somática del gen supresor de tumor NF1 debido a una mutación27.

Características clínicas: El GIST abarca un amplio espectro de cuadros que va desde tumores benignos hasta tumores altamente agresivos. Los tumores pequeños pueden ser asintomáticos y encontrarse como un hallazgo endoscópico, lapa-roscópico o por imágenes. Pueden producir dolor abdominal mal caracterizado, saciedad precoz, ictericia, disfagia, fiebre y otros, aunque la forma de presentación más frecuente es como una hemorragia gastrointestinal hacia la cavidad abdominal produciendo abdomen agudo y anemia o hacia el lumen del tubo digestivo produciendo hematemesis, melena y anemia28.

El GIST puede producirse en cualquier punto del tracto gastrointestinal desde el esófago hasta el ano, sin embargo el estómago (39 a 60%) y el intestino delgado (30 a 42%) son los sitios más frecuentes de localización de estos tumores. En colon, recto, apéndice, esófago, mesenterio, retro-peritoneo y otros órganos intraabdominales son ubicaciones inhabituales del GIST7,29.

Los pacientes portadores de GIST tienen un alto riesgo de presentar segundos tumores primarios del tracto gastrointestinal, lo que ha sido reportado en pequeñas series y reportes de casos. Su incidencia no está claramente definida, sin embargo parece ser tan alta como 14%. Los segundos tumores primarios más frecuentes en pacientes portadores de GIST son carcinoma gástrico, carcinoma de colon y linfoma gástrico30.

El tipo agresivo del GIST se presenta con compromiso local en cavidad abdominal (en peritoneo, mesenterio, omento) o como compromiso a distancia con metástasis hepáticas. La metástasis extraabdominal es rara. La sintomatolo-gía del GIST metastásico es inespecífica, así como en otros tumores metastásicos sus manifestaciones clínicas más frecuentes son baja de peso y dolor abdominal mal precisado22. Puede implantarse en cicatrices quirúrgicas y en trayectos de agujas por paracentesis. El compromiso linfonodal es muy poco frecuente28. Son lesiones que frecuentemente se diagnostican por TAC o una endoscopía sugerente. La asociación de endoscopía y ecogra-fía (endosonografía) puede ayudar al diagnóstico de certeza, así los GIST son infrecuentes en esófago, por lo tanto una lesión esofágica subepi-telial hipoecogénica de la 2a capa (muscular de la mucosa) o de la 4a (capa muscular) es más probable que se deba a un leiomioma, en cambio la misma lesión en el estómago como primera posibilidad corresponde a un GIST. La combinación de la endosonografía con PAAF (punción aspirativa con aguja fina) puede permitir obtener una muestra adecuada para realizar un diagnóstico de GIST.31

Morfología y criterios de malignidad: Macroscópicamente van de unos pocos mm hasta varios cm (hay tumores de 30 y más cm), son lesiones difusas, encapsuladas o multinodulares, fibrosos al corte con áreas de hemorragia, degeneración quística y necrosis central. Habitualmente son tumores intramurales, usualmente comprometen la submucosa y la muscular propia. Los tumores grandes pueden colgar hacia el lumen o hacia la cavidad peritoneal. Sin embargo, su apariencia macroscópica, salvo en el compromiso metastásico evidente, no orienta hacia un fenotipo agresivo.

Microscópicamente pueden ser tipo células fusadas en 70% de los casos, epitelioide en un 20%, y el resto es del tipo mixto. Un pequeño porcentaje, menor a 5%, tiene un marcado pleomorfismo nuclear.

A veces es difícil predecir cuáles tumores tendrán un comportamiento agresivo, sin embargo existen factores clínico-patológicos o citogenéti-cos que se consideran predictores de malignidad en GIST.

I. Factores pronóstico clínicos y patológicos.

A. Presencia de metástasis. La presencia de metástasis peritoneales y hepática al diagnóstico es un factor pronóstico adverso asociado con una breve sobrevida32.
B. Tamaño tumoral, ubicación del tumor primario y actividad mitótica. Según el tamaño tumoral y el conteo mitótico pueden definirse grupos de distinto riesgo33 (Tabla 1).


B.

Tamaño tumoral, ubicación del tumor primario y actividad mitótica. Según el tamaño tumoral y el conteo mitótico pueden definirse grupos de distinto riesgo33 (Tabla 1).

La ubicación del tumor primario parece ser un factor de riesgo independiente del tamaño tumoral y del conteo mitótico, por ejemplo, el tumor de intestino delgado tiene peor pronóstico, así puede evaluarse cada tumor de manera sitio específica. Según esto se han definido 3 categorías: tumor benigno, maligno y de comportamiento incierto o bajo potencial maligno33 (Tabla 2).


C.

Tipo epitelioide, el patrón celular es positivo en 1/3 de los tumores gástricos pero tiene mayor potencial maligno si se ubica en intestino. La baja celularidad se considera un factor pronóstico favorable.

D. Invasión de la mucosa es rara de ver en GIST pero se la considera un factor pronóstico adverso. Debe diferenciarse de la ulceración por compromiso isquémico que puede verse en los fenotipos benigno y maligno y no constituye un factor pronóstico34.

II. Marcadores citogenéticos.

La predicción del comportamiento biológico en base a parámetros clínicos y patológicos no siempre es posible. Existen distintos parámetros que se perfilan como útiles factores pronóstico a partir de estudios citogenéticos.

A.

C-kit y mutaciones del PDGFRA, las mutaciones de ambos son conocidas por ser pasos críticos en la iniciación de eventos oncogénicos, sin embargo, el valor pronóstico y su utilidad terapéutica aún se encuentran en fase de investigación. Se sabe que mutaciones (delecciones) del exón 11 son por ej. predicto-res independientes de sobrevida libre de enfermedad3 .

B. Aberraciones cromosómicas, se ven en todos los tipos de GIST independientemente del tipo, por lo que parecen relacionarse con eventos muy precoces en la patogenia del tumor, sin embargo se ven algunos cambios como la pérdida de zonas del cromosoma como lp, 9q y 9p en fenotipos agresivos o hay más frecuencia de delecciones en los tumores recurrentes que en los primarios. Estos parecen ser eventos más tardíos y jugarían un rol en la progresión tumoral.36
C. Actividad de telomerasa. La telomerasa es una enzima que se encuentra reprimida en células somáticas y activa en células germinales y tumorales, así las células sufren acortamiento de la longitud del telómero con las divisiones sucesivas, esto detiene el ciclo celular, sin embargo algunos clones estabilizan sus cromosomas y adquieren la propiedad de crecer indefinidamente. La actividad de telomerasa ha sido detectada en GIST maligno y está ausente en tumores benignos.37

TRATAMIENTO

a) Radioterapia. Es un tumor radioresistente, además como otros sarcomas intraabdominales no pueden ser tratados con radioterapia por la importante morbilidad que se produciría al estar ubicados vecinos a otros órganos, que toleran limitadamente las dosis de radiación a administrar. Se han descrito tratamientos con radioterapia en GIST fijo a pared abdominal o irresecables fijos a otros órganos, pero con malos resultados38. La radioterapia no es un estándar de tratamiento adyuvante en GIST, podría tener algún rol en casos seleccionados como paliación.

b) Quimioterapia. La quimioterapia sistémica no ha sido efectiva. Hay algunos estudios con baja tasa de respuesta a combinaciones de doxorrubicina y dacarbacina39, dacarbacina más mitomicina c, doxorrubicina y cisplatino40 y no hay respuesta a etopósido e ifosfamida41.

La falta de respuesta a las drogas usualmente usadas en sarcomas de partes blandas se debería a la frecuente expresión de la glicoproteína P y proteína a multiresistencia a drogas 1(MDR1) en estos tumores, relacionados con la resistencia a drogas42.

c) Rol de la cirugía: La cirugía es el estándar de tratamiento para el GIST no metastásico. Debiera resecarse con criterio oncológico parecido a otros sarcomas intraabdominales, es decir, con un margen libre de tumor y no a través de la pseudocápsula que se produce en la interfase entre tumor y órganos y tejidos adyacentes, sin embargo el criterio para considerar una resección RQ no ha sido precisado. De involucrar órganos adyacentes se recomienda una resección en bloque de modo de obtener el margen oncológico, así puede requerirse una resección anterior baja o una operación de Miles para resecar un tumor rectal o una gastrectomía para tratar un tumor gástrico, debido a la demostrada mejor sobrevida de los pacientes tratados más agresivamente.36,43

La ruptura del tumor espontáneamente o en el intraoperatorio se asocia a un alto riesgo de implante peritoneal y debe ser evitado, ya que son tumores frágiles cuando tienen hemorragia, degeneración quística o necrosis intratumoral. Debido a la baja frecuencia de metástasis ganglionares no se recomienda realizar linfadenectomía regional.

d) Mesilato de imatinib y cirugía: El mesilato de imatinib es un derivado 2-fenilaminopirimlda administrado por vía oral (GlivecRGleevecR) que actúa como un inhibidor competitivo del dominio que liga ATP de kit, PDGFRA y otras tirosina kinasas44,4 . Así el imatinib inhibe la actividad kinasa de la tirosina kinasa evitando su fosforilación y la activación de la cascada de señales intracelular. En estudios preclínicos se demostró una inhibición de la proliferación celular y un aumento de la apoptosis dosis dependiente46. Tiene una vida media de 16 hr y los efectos adversos descritos durante el tratamiento son hemorragia digestiva por necrosis tumoral, diarrea, edema periorbitario, eczema, disfunción hepática moderada, mialgias y fatiga. Requiere concentraciones séricas de l^imol/lt para lograr un efecto terapéutico, esto se logra con dosis mayores o iguales de 300 mg/día.

Varios estudios demostraron la utilidad de imatinib en GIST metastásico47,48. Antes de que se aceptara su indicación en enfermedad metas-tásica la media de sobrevida de los pacientes era menos de 12 meses, en la era actual se han descrito sobrevidas mayores a 2 años, en base a respuestas parciales (59% vs 13% sin imatinib). Un estudio europeo comunica un 69% de respuesta en 36 pacientes49, sin embargo, la tasa de respuesta completa es menor a un 5% de los casos50. Por otra parte hay descrita resistencia primaria y secundaria (adquirida) a la terapia con imatinib. Se han descrito mutaciones en el exon 9, 11 y 17 del dominio kit kinasa. Son estudios citogenéticos realizados en series pequeñas y reportes de casos que por su costo no están disponibles para evaluar la respuesta a la terapia pre-tratamiento, una vez diagnosticada una resistencia podría, en casos seleccionados evaluarse su utilidad o buscar una terapia molecular de 2a línea, no obstante y por un criterio de costo/ beneficio estas mutaciones no tienen un rol en la evalución de una posible resistencia a drogas pre tratamiento.51 Recientemente la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos de Norteamérica (FDA) ha aprobado la droga sunitinib maleato como segunda línea para el tratamiento del GIST que ha progresado pese al tratamiento con imatinib o es resistente a él. La sobrevida libre de progresión fue 4 veces mayor en sunitinib vs placebo (27,3 semanas vs 6,4 semanas)52 y constituye una alternativa para estos pacientes.

Respecto el imatinib, hay 2 hechos innegables, el primero es que sin duda ha revolucionado el tratamiento del GIST metastásico, pero no reemplaza ni puede paliar un inadecuada cirugía inicial , otro hecho importante es que aún no está claro un aumento real de la sobrevida medida a partir de información poblacional debido a los aumentos que ha tenido la incidencia de GIST a partir de su redefinición con el uso de marcadores moleculares ocurrido hace no más de 5 años.54

El rol de la cirugía posterior al uso de imatinib (usado como neoadyuvancia) no está claro. En teoría podría facilitar la resección al reducir la vasculatura y el volumen tumoral, pero técnicamente sería más demandante al producirse degeneración mixoide o hialina al interior del tumor. Hay descritos algunos casos de respuesta patológica completa con ausencia de la expresión de CD 117 en tumores metastásicos resecados posterior al uso de imatinib, pero son casos aislados55. Pese a esto la utilidad de la resección de metástasis o de la enfermedad recurrente no se conoce con exactitud. La mortalidad específica y la sobrevida no fue distinta entre pacientes con resección completa de la recurrencia vs pacientes en quienes se realizó una resección parcial o sólo una biopsia. Podría tener un efecto en pacientes seleccionados, pacientes con tumor bien o moderadamente diferenciado, con breve intervalo libre de enfermedad entre el diagnóstico y la detección de metástasis y la metástasis hepática única rese-cable, este grupo de pacientes se beneficiaría con cirugía resectiva56.

El uso de imatinib como adyuvante de la cirugía en tumores no metastásicos de alto riesgo no cuenta aún con evidencia de buen nivel que la soporte. Hay 2 estudios en curso que intentarán responder esta pregunta57. El primero es un estudio en fase II en lesiones de alto riesgo (lesiones grandes, tumores complicados o multifo-cales en peritoneo y el segundo un ensayo clínico doble ciego aleatorizado en fase III de imatinib vs placebo. Durante 2007-2008 probablemente conoceremos resultados preliminares que apoyen o no su uso como adyuvante de la cirugía en GIST no metastásico.

 

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Recibido el 23 de enero, 2007. Aceptado el 28 de septiembre, 2007.

Correspondencia a: Pablo Bórquez. Av. Profesor Zañartu 1010, Independencia, Santiago. Fax: 02- 4484153. E mail: tellomora@yahoo.es

 

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