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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.136 n.11 Santiago nov. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872008001100017 

 

Rev Méd Chile 2008; 136: 1485-1492

SALUD PÚBLICA

 

Declaración del Comité Consultivo de Inmunizaciones de la Sociedad Chilena de Infectología respecto a la vacuna antivirus papiloma humano. Septiembre 2008

Human papillomavirus vaccine. Statement of the Advisory Committee of Immunizations on Behalf of the Chilean Infectious Diseases Society. September 2008

 

Katia Abarca V1, M Teresa Valenzuela B2, Rodrigo Vergara F3, Vivian Luchsinger F4, Alma Muñoz M5, Jorge Jiménez de la J6, Erna Ripoll M7, Miguel O'Ryan G8. Comité Consultivo de Inmunizaciones, Sociedad Chilena de Infectología.

1Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
2
Departamento de Salud Pública y Epidemiología, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes.
3Departamento de Preclínicas y Pediatría, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso y Servicio de Pediatría, Hospital Carlos van Buren, Valparaíso.
4Programa de Virología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
5Centro para Vacunas en Desarrollo-Chile.
6 Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
7Servicio de Medicina, Hospital Carlos van Buren, Valparaíso.
8Programa de Microbiología y Micología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Dirección para correspondencia


This article briefly reviews the epidemiology of human papillomavirus (HPV) infection and associated diseases globally and in Chile, and the scientific ínformatíon of the licensed HPV vaccines: Gardasil® and Cervarix®. Considering the available information, the Advisory Committee on Immunizations of the Chilean Society of Infectious Diseases recommends vaccination of teenage girls, ideally before initiating sexual actívíty, Le. approximately at the age of 12 to 13 years and vaccination of women of any age if they have not started sexual activity. If women are vaccinated after initiating sexual activity, they should be informed of the lower efficacy of immunization if HPV infection has occurred. Education on responsible sexuality and sexually transmitted diseases should be maintained as a priority. Vaccination should be highly considered for inclusion in the National Immunization Program.

(Key words: Human papilloma virus; Oncogenic viruses; Uterine cervical neoplasms)


Epidemiología mundial y regional del cáncer cérvico-uterino (CCU) y de la infección por virus papiloma humano:

El CCU es el segundo cáncer en frecuencia entre las mujeres en el mundo, con cerca de medio millón de nuevos casos y 274.000 muertes cada año. La gran mayoría de los casos y las muertes ocurren en los países más pobres, donde no se han implementado sistemas eficaces de detección precoz1.

Desde hace más de una década, estudios epidemiológicos y moleculares han permitido demostrar causa-efecto entre la infección por virus papiloma humano (VPH) y el CCU. El rol del VPH como agente causal del CCU ha sido firmemente establecido, encontrándose ADN de este virus en 99,7% de muestras tumorales de mujeres de distintas zonas del mundo. Ocho tipos de VPH son responsables de 90% de los cánceres cervicales: 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 y 35. Los tipos 16 y 18 son los más comunes, dando cuenta de 70% de los cánceres de células escamosas y 89% de los adenocarcinomas/carcinomas adenoescamosos, con leves variaciones entre las distintas regiones del mundo2.

En mujeres de América Latina y El Caribe se demostró una prevalencia de infección por VPH de 96,8% (IC 95% 93,5-100) en 1.399 mujeres con lesiones precursoras de cáncer y de 88% (IC 95% 80,6-95,4) en 1.795 mujeres con CCU de tipo escamoso (Valenzuela MT, observaciones no publicadas) .

Además de su participación claramente establecida en el CCU, los VPH de alto riesgo tienen participación en proporciones variables (entre 30% y 70%) de otros cánceres, como los de vulva, vagina, ano, pene y orofaringe2-5. Los tipos de VPH 6 y 11 son los principales causantes de las verrugas genitales o condilomas acuminados y de la papilomatosis recurrente respiratoria6. Los datos regionales de estas patologías son escasos; un metaanállsis que recopila información de América Latina y El Caribe encontró una prevalencia de VPH de 81,5% en 160 casos de condiloma acuminado (Valenzuela MT, observaciones no publicadas) y en 53% de 15 casos reportados de papilomatosis respiratoria recurrente, con presencia de losHPV 16, 6 y ll7.

La infección genital por VPH se adquiere por contacto sexual; la mayor prevalencia en la vida ocurre en los primeros años de iniciada la actividad sexual, varía entre 20% y 40% entre los 15 y 25 años, luego baja progresivamente en mujeres de edad media para nuevamente mostrar un leve ascenso después de los 50-60 años (curva bimodal)3,4,8. En América Latina y países del Caribe la prevalencla de infección por VPH determinada mediante PCR en 21.600 mujeres sanas fue de 18,7% (IC 95% 15,3-22,0) (Valenzuela MT, observaciones no publicadas).

La infección genital por VPH suele ser autolimi-tada y aproximadamente 90% de las infecciones desaparecen en el curso de 2 años. Las infecciones que persisten por varios años se asocian a lesiones intraepiteliales, algunas de las cuales también pueden regresar. La persistencia prolongada de la infección lleva a una progresión clonal del epitelio persistentemente infectado pudiendo llegar a producir una neoplasia intraepitelial (NIE) grado 3, la que suele progresar a invasión cervical dando como resultado un CCU. Se estima que entre la infección y la neoplasia intraepitelial NIE grado 3 transcurren generalmente 7 a 15 años. Sin embargo, se han documentado casos de rápido desarrollo, incluso de unos pocos meses desde la infección9.

Epidemiología en Chile:

Carga de enfermedad. En nuestro país se presentan alrededor de 1.200 nuevos casos de CCU por año, con una tasa estimada de 28,8 por 100.000 mujeres mayores de 15 años beneficiarlas del sistema público. El año 2004 ocurrieron 676 muertes por esta causa, constituyendo la quinta causa de muerte por cáncer en la mujer10.

Nuestro país cuenta con un programa de pesquisa y control del CCU desde hace más de 20 años. Una de sus principales actividades es el tamizaje citológico mediante Papanicolau periódico a mujeres entre 25 y 64 años de edad, alcanzando una cobertura de PAP vigente en los últimos 3 años en mujeres beneficiarlas del Sistema Público en Chile de 68% en diciembre de 2007, cifra similar a la de los 5 años previos11. La mortalidad en Chile por CCU ha descendido de 14,3 a 8,5 por 100.000 en el período 1990-200312.

Magnitud de la infección por virus papiloma humano. La prevalencla global de Infección por VPH en muestras cervicales de cerca de 1.000 mujeres de 15 a 69 años de la Región Metropolitana fue de 14%13 y de 29% en más de 1.000 muestras cervicovaginales autocolectadas por mujeres sobre 17 años . La prevalencia de infección más alta, cercana a 20%, ocurre en mujeres menores de 20 años. Los VPH 16 y 18 se han encontrado en 26% a 34% de las mujeres estudiadas15.

El único estudio chileno publicado de VPH en muestras de CCU, detectó los tipos 16 o 18 en 47,3% de 19 muestras analizadas16. Dos estudios recientes, aún no publicados, en alrededor de 120 y 220 muestras de CCU, respectivamente, muestran una frecuencia de VPH 16 y 18 similar a lo descrito en el resto del mundo, esto es, cercanas a 70% (Suárez E, observaciones no publicadas; Valdivia I, et al. Libro de Resúmenes del XXXI Congreso Chileno de Obstetricia y Ginecología 2007; página 32).

No se dispone de datos epidemiológicos locales de la frecuencia de infección por VPH 6 y 11. En los centros centinelas de enfermedades de transmisión sexual se notificaron 427 casos de condiloma acuminado en el año 1999 (19,7% del total de ETS notificadas ese año)17, 2.309 casos durante los años 1999 a 2003 (21,9% del total de ETS notificadas en dicho período18 y cerca de la mitad de ellas en tres centros centinelas durante los años 2004 y 200519.

Inicio de la actividad sexual en jóvenes chilenos. Encuestas realizadas en los años 2003 y 2004 muestran que un tercio de los jóvenes ha iniciado actividad sexual antes de los 15 años20 y que 7% a 12% de los varones y 1% a 3% de las mujeres han iniciado actividad sexual antes de los 13 años21.

Vacunas contra VPH:

Actualmente existen dos vacunas contra VPH, ambas licenciadas en nuestro país: Gardasil® , vacuna cuadrivalente (VPH 6, 11, 16 y 18) de Merck Sharp & Domme (MSD) y Cervarix®, vacuna bivalente (VPH 16 y 18) de Glaxo SmithKline (GSK). Ambas están elaboradas con proteína Lla en la forma de partículas similares a virus o VLPb.

- Gardasil® : la proteína Ll es producida en células de levadura Saccharomyces cerevisae, contiene sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo como adyuvante y el esquema de vacunación es de tres dosis a 0, 2 y 6 meses22.
- Cervarix®: la proteína Ll es producida en células de insecto (baculovirus), utiliza como adyuvante hidróxido de aluminio con un nuevo adyuvante AS04 (monofosforil lípido A deacilatado)23 y el esquema de vacunación es de tres dosis a 0, 1 y 6 meses24.

Inmunogenicidad. Los estudios realizados han mostrado que más de 99% de las mujeres entre 15 y 24 años y niñas y niños de 9 a 15 años responden a la vacunación con anticuerpos contra los 4 tipos de VPH contenidos en la vacuna. Los títulos de anticuerpos son mayores que con la infección natural, 2,7 veces mayores en niños y 1,7 veces mayores en niñas que en mujeres mayores25-30. Estudios recientes en mujeres de 24 a 45 años muestran elevada seroconversión (98%-100%), pero los niveles de anticuerpos son menores que los observados en mujeres más jóvenes (Luna J, et al. International Papillomavirus Congress Beijing, China 2007, Presentation #PA104).

Los títulos de anticuerpos después de la tercera dosis van disminuyendo hasta el mes 24, alcanzan una meseta y se han mantenido establesdurante los 60 meses de seguimiento a la fecha25,26,31-33.

Reactogenicidad y seguridad. Con ambas vacunas, entre 84% y 94% de los vacunados ha reportado dolor en el sitio de inyección y alrededor de 13%-16% ha notificado fiebre, frecuencia similar a la que ocurre con placebo. La mayoría de las reacciones han sido leves y moderadas. Los eventos adversos sistémlcos ocurrieron en baja frecuencia y en similar proporción de vacunados y receptores de placebo. La seguridad de la vacuna ha sido evaluada como satisfactoria, con muy escasos eventos adversos serios considerados relacionados con la vacuna (broncoespasmo, gastroenteritis, cefalea/hipertensión arterial, hemorragia vaginal, compromiso de la movilidad del brazo). No ha habido muertes relacionadas a la vacuna26,33-35. La vacunación en el embarazo ha mostrado similar frecuencia de abortos espontáneos y anormalidades congénitas en los grupos vacunados y placebo; su uso en embarazo se ha clasificado en categoría Bc34,35

Evaluación de la eficacia de las vacunas anti VPH. Considerando que no es posible evaluar en forma directa la capacidad de las vacunas para prevenir el CCUd, las autoridades regulatorias han aceptado que la eficacia sea evaluada utilizando como metas sustitutas o alternativas los eventos previos al cáncer, como son las infecciones persistentes y las NIE de distinto grado. Del mismo modo, debido a la imposibilidad de evaluar estas metas en niñase, se acepta como información adecuada la obtenida en los llamados estudios "puente", esto es, al documentarse una buena inmunogenicidad en estos grupos etarios, se extrapola la eficacia demostrada en mujeres mayores.

Eficacia. Ambas vacunas han demostrado una excelente eficacia (cercana a 100%) en evitar NIE grado 2 y 3 por virus 16 y 18 en pacientes que no estaban previamente infectadas. La Tabla 1 resume los resultados obtenidos en diversos estudios de eficacia de fase III con ambas vacunas.


Además, la vacuna cuadrivalente ha mostrado elevada eficacia para la prevención de verrugas genitales por tipos vacunales (100%, 95% IC 94-100); neoplasias vaginales y vulvares grado 2 ó 3 (100%, 95% IC 56-100); y lesiones genitales externas que incluyen neoplasia vaginal, vulvar y condilomas en mujeres latinoamericanas (100%, 95% IC 93,3-100) 25,30,31,37-39.

Eficacia en mujeres infectadas. En mujeres infectadas por los tipos de VPH contenidos en las vacunas, detectados mediante PCR en muestra de cérvix, la vacunación con vacuna cuadrivalente no mostró ningún efecto beneficioso25,31,39. Un estudio con vacuna bivalente en Costa Rica, en 2.189 mujeres de 18 a 25 años infectadas con VPH mostró que la vacunación no se asoció a eliminación viral a los 6 y 12 meses de seguimiento40. Estos datos indican que no existe evidencia de algún efecto terapéutico de la vacuna en mujeres ya infectadas por VPH vacunales.

Protección cruzada. Se ha establecido cierta protección contra otros genotipos virales relacionados con los incluidos en las vacunas y que pueden encontrarse asociados a CCU. A continuación se resume la información disponible respecto a protección contra tipos de VPH no contenidos en la vacuna:

Gardasil®34 (Brown D, et al. 47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemo-therapy(lCAAC), Chicago, E.U.A. 2007, Presenta-tion #G- 1720b):

Estudios de costo-efectividad. Un estudio farma-coeconómico desarrollado por el Instituto Sabin para seis países de la Región de América Latina y el Caribe, incluido Chile, evaluó el impacto de una vacuna bivalente (VPH 16/18) (Constenla D, observaciones no publicadas). Los resultados de este estudio muestran que con una cobertura de vacunación de 70% se reduce en 39% el riesgo del CCU a lo largo de la vida en mujeres chilenas. Dicho de otra manera, la vacunación de 70% de una cohorte de mujeres de 12 años evitaría 2.767 casos de CCU a lo largo de la vida y 1.660 muertes.

A la luz de estos resultados en Chile, la vacunación de adolescentes contra VPH16/18 sería costo ahorrativa -esto es que el costo de la vacuna es menor que los costos médicos directos de las enfermedades prevenidas-, cuando se asume un costo por cada mujer vacunada de I$25f. La vacunación sería costo-efectiva -es decir, el costo para evitar la pérdida de un año de vida ajustado por discapacidad es menor a 3 veces el producto interno bruto (PIB) per capita- e incluso de mejor costo-efectividad que el tamizaje mediante Papan-colau si el costo por mujer vacunada es de 1$ 100.

En Chile, la vacunación de una cohorte de mujeres preadolescentes (12 años), considerando una cobertura de vacunación de 70%, el costo de la vacunación de I$360 por mujer y costos de prestaciones en los límites inferiores de nuestro país, significa un costo de más de I$640 por año de vida salvado. Con base a los datos publicados, cuando el costo por mujer vacunada es de I$360, las pruebas de tamizaje disponibles en Chile son de mayor costo-efectividad que la vacunación. Sin embargo, cuando el costo de la vacunación desciende, la estrategia más costo-efectiva es la vacunación de preadolescentes seguida de tres pruebas de tamizaje durante la vida.

Por otro lado, dos estudios farmacoeconómicos patrocinados por las compañías fabricantes de vacunas contra VPH y no publicados, encontraron que el uso de la vacuna en adolescentes chilenas sería costo-efectivo con un precio de vacuna no mayor de US$100 por dosis.

CONCLUSIONES

Luego de una revisión de la epidemiología mundial y chilena, y de la información publicada o difundida en reuniones científicas respecto a las vacunas VPH disponibles, la que se ha resumido en este documento, el CCI concluye que:

• La infección por VPH y el CCU asociado mayoritariamente a los VPH 16 y 18 constituyen un importante problema de salud pública en nuestro país.
• Han sido notorios los avances logrados en Chile en las últimas décadas en diagnóstico, terapia y mortalidad del CCU. Sin embargo, preocupa que aún ocurran más de 600 muertes anuales por esta causa y que la cobertura del sistema de tamizaje en Chile muestre un estancamiento desde hace varios años, existiendo 30% de mujeres que no acceden a dicho sistema.
• No se dispone de información sistemática nacional que permita establecer la real carga de enfermedad debida a lesiones y cánceres de otras localizaciones en que participa el VPH ni de datos respecto a la importancia en salud pública de la infección por virus VPH 6 y 11. Sin embargo, se reconoce que las verrugas genitales constituyen un problema relevante tanto en carga de atención en los programas de infecciones de transmisión sexual, en el desmedro psicológico de los pacientes y en la complejidad y baja eficacia de las terapias.
• Las vacunas contra VPH recientemente licenciadas en Chile son seguras, bien toleradas e inmunogénicas.
• Es válido evaluar la eficacia de las vacunas como medidas de prevención del CCU mediante el uso de metas a evaluar sustitutas, como son las infecciones persistentes y NIE por VPH vacunales y los estudios puente como indicadores de eficacia en niñas.
• Ambas vacunas han demostrado una elevada eficacia para prevenir infecciones persistentes y NIE por los VPH contenidos en la vacuna, en la población de mujeres sin infección previa y que cumplen con el esquema de vacunación completo.
• La vacuna cuadrivalente ha demostrado una elevada eficacia para prevenir, además, lesiones intraepiteliales de cáncer de vulva y vagina en mujeres no infectadas y que completen el esquema de vacunación.
• Adicionalmente la vacuna cuadrivalente ha demostrado una elevada eficacia para prevenir la infección por los VPH 6 y 11 y verrugas genitales.
• Un análisis costo-efectividad realizado en forma independiente a las industrias farmacéuticas ha mostrado que la vacunación universal de adolescentes chilenas sería costo-efectiva para el país a un precio de 1$ 100 por mujer vacunada y costo- ahorrativa a un costo de I$25 por mujer vacunada.
• El elevado costo actual de estos productos y su uso estrictamente privado generará una indeseada inequidad, pues beneficiará solamente a mujeres de estrato socioeconómico alto, quienes suelen tener adecuado y oportuno acceso al diagnóstico y terapia del CCU.

Por todo ello, el CCI formula las siguientes recomendaciones con respecto a la vacunación contra VPH en Chile:

• Vacunación de las adolescentes, idealmente antes del inicio de la actividad sexual, esto es, alrededor de los 12-13 años.
• Vacunación de adolescentes y mujeres, independiente de su edad, si no han iniciado actividad sexual.
• Acompañar la indicación de la vacuna con elementos educativos con relación a la sexualidad responsable, prevención de otras infecciones de transmisión sexual, eficacia de la vacuna y necesidad que las vacunadas permanezcan adheridas al sistema de tamizaje.
• Que la vacunación de las adolescentes y mujeres mayores que han iniciado actividad sexual se acompañe de adecuada información respecto a una posible menor eficacia de la vacuna en esta situación, considerando que ya podrían estar infectadas con VPH incluidos en las vacunas.
• Que las autoridades sanitarias consideren la incorporación de la vacunación universal contra VPH en el programa nacional de inmunizaciones.

En forma complementaria, el CCI recomienda:

• Fortalecer y apoyar las acciones de pesquisa y diagnóstico precoz abordadas por el Programa de Control del CCU. A su vez, incorporar indicadores de evaluación del seguimiento de las mujeres que presenten alteraciones del PAR
• Implementar la vigilancia epidemiológica del VPH, lo que implica contar con un laboratorio de referencia capaz de confirmar la presencia del virus y los distintos genotipos en poblaciones definidas por el Programa de Control del CCU.
• La colaboración de los vacunatorios del sector privado que administren vacunas contra VPH, de modo que efectúen un registro sistemático de las personas vacunadas y las vacunas administradas, de forma de facilitar el seguimiento de esa población en caso que se incorpore la vacuna al Programa Nacional de Inmunización.

Potenciales conflictos de interés:

K. Abarca: ha recibido financiamiento de GSK para estudios clínicos de vacunas distintas a la vacuna VPH, ha asistido a congresos o reuniones científicas con auspicio de GSK y MSD, ha recibido honorarios de GSK y MSD como conferencista y por consultorías de expertos.

A. Muñoz: ha recibido financiamiento de GSK para estudios clínicos de vacunas distintas a la vacuna VPH, ha asistido a congresos o reuniones científicas con auspicio de GSK.

M. O'Ryan: ha recibido financiamiento de GSK por coordinar estudios clínicos de una vacuna distinta a la vacuna VPH; ha recibido honorarios de GSK como conferencista y por asesorías en una vacuna distinta a VPH; se desempeña como "Chairman" de un grupo técnico consultor de MSD de una vacuna distinta a VPH. Erna Ripoll: ha asistido a congresos o reuniones científicas con auspicio de GSK.

M. Teresa Valenzuela: ha asistido a dos reuniones científicas, no relacionadas con la vacuna VPH, con auspicio de GSK y MSD.

R. Vergara: ha recibido financiamiento de GSK para estudios clínicos de vacunas distintas a la vacuna VPH, ha asistido a congresos o reuniones científicas con auspicio de GSK Vivian Luchsinger y Jorge Jiménez no declaran conflictos de interés.

 

NOTAS

a Proteína Ll, principal componente (80%) de la cápsula viral de VPH y principal inmunógeno.

b VLP: partículas constituidas por proteína Ll producida por tecnología recombinante (producción por célula vector a la que se ha insertado el gen que codifica dicha proteína); en forma natural esta proteína se autoensambla en partículas con forma de virus.

c Estudios en animales no muestran evidencia de compromiso de la fertilidad o daño al feto.

d Por motivos éticos no es posible dejar a su evolución natural una NIE hasta el desarrollo de un CCU sin intervención terapéutica.

e Por motivos éticos no es factible realizar estudios moleculares de presencia de VPH en muestras de cuello uterino en niñas vírgenes.

f Dólar internacional: Unidad monetaria hipotética del mismo poder adquisitivo que el dólar estadounidense tiene en dicho país en un momento dado. Se calcula utilizando la paridad del poder adquisitivo, o cantidad de unidades monetarias locales que se necesitan para adquirir, dentro de un determinado país, la misma cantidad de bienes que se comprarían en EEUU con un dólar estadounidense. Es calculado por el Banco Mundial y se usa para realizar comparaciones más válidas entre diferentes países y a lo largo del tiempo (por ejemplo comparaciones del producto bruto interno per capita).

 

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Recibido el 16 de septiembre, 2008. Aceptado el 6 de octubre, 2008.

Correspondencia a: Dra. Katia Abarca V. Centro de Investigaciones Médicas, Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 391, 3er piso, Santiago. Fonos: 354 6823, 354 6825. Fax: 638 7457. E mail: katia@med.puc.cl

Por acuerdo entre los autores y los Editores de la Revista Médica de Chile y la Revista Chilena de Infectología, este documento será publicado en ambas revistas.

 

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