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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.1 Santiago ene. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000100013 

Rev Méd Chile 2009; 137: 88-93

CASOS CLÍNICOS

 

Dermatomiositis refractaria asociada a neumonía en organización tratada con rituximab. Reporte de un caso

Refractory dermatomyositis associated with chronic organizing pneumonia treated with rituximab. Report of one case

 

Jorge Yáñez V1, Marcela Cisternas M2, Velia Saldías Ha, Fernando Saldías P1.

Departamentos de Enfermedades Respiratorias1 y Reumatología2, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
aAlumna 7o Año de Medicina, Universidad de los Andes

Dirección para correspondencia


Chronic organizing pneumonia (COP) has often been reported as a pulmonary manifestation of collagen vascular diseases, mainly rheumatoid arhritis, but the association of COP and dermatomyositis (DM) has rarely been documented. We report a 55 year-old woman with well-documented DM and a COP. She was refractory to steroids and two other immunosuppressive agents therapy (cyclophosphamide and azathioprine). Therefore, rituximab (2 x 1 g infusions) was used for treatment. During the following weeks her strength gradually increased while creatine kinase (CK), C reactive protein and erythrocyte sedimentation rate normalized. After 6 months, she had a relapse with increased muscle enzymes, fever and modérate muscle weakness. After a second course of rituximab (2 x 1 g infusions), the patient demonstrated a remarkable clinical response as indicated by an increase in muscle strength and moderate decline in creatine kinase levels. Lung abnormalities resolved significantly on high resolution chest CT sean. Thus, B-cell depletion therapy with rituximab used alone or in combination with other immunosuppressants may be a viable option in patients with polymyositis-dermatomyositis and pneumonia refractory to current therapies.

(Key words: Dermatomyositis; Pneumonia; Rituximab)


La polimiositis y dermatomiositis (PM/DM) son enfermedades inflamatorias del tejido conectivo de etiología desconocida que afectan principalmente los músculos esqueléticos, piel y otros órganos internos . El compromiso pulmonar y las complicaciones respiratorias son frecuentes en la evolución de la enfermedad, entre las cuales se incluyen la debilidad de los músculos respiratorios, neumonía aspirativa, enfermedad pulmonar intersticial, infecciones y daño pulmonar por drogas2-4. Las enfermedades pulmonares intersticiales afectan a 23,1%-65% de los pacientes con PM/DM, siendo los principales patrones histológicos la neumonía intersticial inespecífica (NSIP), neumonía intersticial usual (UIP), neumonía en organización (COP) y daño alveolar difuso (DAD). Los esteroides e inmunosupresores son el tratamiento habitual de los cuadros pulmonares asociados a esta entidad2,3.

La PM/DM son enfermedades autoinmunes esporádicas, la respuesta clínica con el tratamiento inmunosupresor es parcial en dos tercios de los casos, y tienen tasas de letalidad elevadas que fluctúan entre 23% y 73% a cinco años1,3,5. Los principales factores de mal pronósticos identificados son la edad avanzada, retardo en el diagnóstico e inicio de tratamiento, la presencia de neoplasia, el compromiso pulmonar intersticial y los patrones histológicos variedad UIP y DAD.

La neumonía en organización (COP) es un síndrome clínico-patológico de causa desconocida, descrito por Epler en 1985, que se caracteriza por la presencia de focos de tejido conectivo laxo en la vía aérea distal asociado a inflamación crónica alveolar6,7. Esta entidad clínica puede ser de origen desconocido o criptogénica, o asociada a infecciones, fármacos, neoplasias hematológicas, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedades del tejido conectivo8. Se presenta el caso clínico de una paciente con dermatomiositis que consultó por síntomas respiratorios y compromiso pulmonar intersticial alrededor de un año antes que aparecieran las manifestaciones sistémicas de la enfermedad, quien no respondió al tratamiento inicial con esteroides y otros agentes inmunosupresores, por lo cual fue manejada con rituximab obteniendo buena respuesta clínica.

CASO CLÍNICO

Mujer de 55 años, ex-fumadora de 10 paq/año, portadora de diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial crónica en tratamiento con régimen, metformina, glibenclamida y atenolol, consultó en mayo de 2005 por disnea de esfuerzo progresiva de un mes de evolución asociado a tos seca. No refería compromiso del estado general, baja de peso, fiebre, calofríos, dolor torácico, artralgias, fotosensibilidad, ni lesiones cutáneas. No tenía exposición a aves ni sustancias tóxicas y no había realizado viajes. En el examen físico destacaba paciente en buenas condiciones generales, obesa, IMC: 31 kg/m2, FC: 78 lat/min, PA: 135/90 mmHg, FR: 20 resp/min, T: 36°C. El examen cardiaco era normal y en el examen pulmonar se auscultaban crepitaciones en ambas bases pulmonares. No tenía adenopatías, debilidad muscular, hipocratismo digital, artritis, ni lesiones cutáneas u oculares.

En la radiografía de tórax se observaban múltiples opacidades de relleno alveolar, especialmente en los lóbulos inferiores (Figura 1) y el estudio funcional respiratorio mostraba una limitación espirométrica restrictiva y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) disminuida, con fuerza muscular conservada. La tomografía computada de tórax mostraba múltiples focos de vidrio esmerilado de distribución periférica y subpleural, especialmente en lóbulos inferiores (Figura 2). Los exámenes de laboratorio general (hemograma, pruebas de función renal y hepática, perfil lipídico, sedimento de orina) eran normales, y los exámenes inmunológicos (anticuerpos antinucleares y antiADN, factor reumatoideo, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos) eran negativos.



En junio de 2005 se realizó biopsia pulmonar por videotoracoscopia que fue compatible con el diagnóstico de neumonía en organización (Figura 3), se planteó el diagnóstico de COP primario y se inició tratamiento con prednisona 1 mg/kg/día. La paciente evolucionó favorablemente con disminución de la disnea y mejoría parcial del compromiso funcional respiratorio, reduciéndose progresivamente las dosis de esteroides en el curso de un año. En la Tabla 1 se describe la evolución de las pruebas funcionales respiratorias.



En junio de 2006, al descender la dosis de prednisona a 10 mg diarios, la paciente refirió sensación febril, mialgias, artralgias, debilidad muscular proximal y luego la aparición de rash heliotropo, pápulas de Gottron y eritema periungueal en las manos, asociado a aumento de la disnea, deterioro funcional respiratorio y progresión de las opacidades reticulares y en vidrio esmerilado en la tomografía de tórax. Se efectuó fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar para descartar infección oportunista, aumentando la dosis de prednisona a 1 mg/kg/día por sospecha de reactivación de COP. En los exámenes solicitados destacan los anticuerpos anti Ro y anti Jo-1 positivos, elevación de enzimas musculares (crea-tinfosfokinasa: 2.910 U/L, LDH: 512 U/L) y la electromiografía demostró un patrón miopático (potenciales de baja amplitud, corta duración y reclutamiento aumentado y actividad espontánea compatible con denervación aguda: fibrilaciones y ondas positivas). Evaluado en conjunto con el equipo de reumatología se plantea el diagnóstico de dermatomiositis con compromiso pulmonar intersticial agregándose a la terapia infusión de inmunoglobulinas 400 mg/kg/día durante cinco días, pulsos de ciclofosfamida endovenosa y luego azatioprina 100 mg/día.

La paciente evolucionó con deterioro progresivo de la capacidad funcional, fiebre vespertina, mialgias, artralgias, debilidad muscular proximal, deterioro de la capacidad vital, DLCO y prueba de caminata en seis minutos (enero 2007). La falta de respuesta clínica y progresión del compromiso respiratorio nos obligó a buscar terapias alternativas, decidiéndose administrar dos dosis de rituximab de 1 g cada 14 días, con lo cual se evidenció mejoría significativa de los parámetros clínicos y funcionales antes mencionados a los dos meses de recibir el tratamiento (julio 2007). A los seis meses, reaparecieron los síntomas sistémicos, fiebre vespertina, artralgias, mialgias y debilidad muscular proximal, indicándose nuevo ciclo de rituximab en noviembre de 2007 (1 g por 2 veces); con lo que se logró estabilizar su condición clínica, los exámenes de función pulmonar han mejorado en forma significativa en los seis meses de seguimiento (abril 2008) y la tomografía de tórax demostró importante regresión de las opacidades reticulares y de vidrio esmerilado de los lóbulos inferiores (Figura 4).


DISCUSIÓN

La neumonía en organización criptogénica es una variedad de neumonía intersticial idiopática caracterizada por la presencia de focos de relleno alveolar que pueden estar asociados a bronquiolitis8,9, puede ser idiopática o criptogénica y secundaria a enfermedades colágeno vasculares, infecciones, neoplasias hematológicas, enfermedades inflamatorias intestinales y fármacos8-10.

El compromiso pulmonar en la PM/DM incluye la debilidad de los músculos respiratorios, riesgo de neumonía aspirativa, infección por gérmenes oportunistas, toxicidad pulmonar por drogas y el compromiso intersticial2-4,11-13. La enfermedad pulmonar intersticial se presenta en 20% a 60% de los pacientes con PM/DM, puede preceder a las manifestaciones sistémicas hasta en 25% de los enfermos, con un tiempo promedio que varía entre 100 y 354 días . Las principales formas histológicas son la neumonía intersticial usual y neumonía inespecífica, siendo menos frecuentes la neumonía en organización y daño alveolar difuso3,12,13. En nuestra paciente, el compromiso pulmonar precedió a las manifestaciones sistémicas de la enfermedad en alrededor de un año y el diagnóstico histológico fue compatible con una neumonía en organización.

El compromiso pulmonar suele acontecer en la edad media de la vida, sin diferencias por género, se manifiesta por disnea de esfuerzo de evolución subaguda y tos seca asociada a fiebre y compromiso del estado general en la mitad de los casos2-4. En el examen pulmonar se auscultan crepitaciones, siendo infrecuente la presencia de hipocratismo digital (<5%). No se ha demostrado asociación con el tabaquismo.

Los exámenes de laboratorio pueden mostrar aumento de los marcadores de la inflamación en 70%-80% de los casos (leucocitosis, proteína C reactiva y eritrosedimentación elevadas)3,4,11. Los pacientes suelen presentar anticuerpos anti Ro y antisintetasa elevados, como ocurrió en nuestra paciente; de hecho, los anticuerpos anti Jo-1 se consideran un marcador específico de compromiso pulmonar en la PM/DM4,11,14.

En los estudios de función pulmonar destaca la alteración espirométrica de tipo restrictiva, asociada a disminución de la DLCO y desaturación arterial en ejercicio11-14. El estudio imagenológico muestra opacidades reticulares y en vidrio esmerilado difusas, de predominio en lóbulos inferiores11-14. El patrón histológico observado corresponde principalmente a NSIP (65%-81%), UIP (9%), COP (5%) y DAD (5%), aunque rara vez se efectúa biopsia pulmonar quirúrgica cuando se tiene el diagnóstico de la enfermedad colágeno-vascula3,4,11-14.

La sobrevida de los pacientes con PM/DM y compromiso pulmonar intersticial a tres y cinco años es alrededor de 74% y 50%, respectivamente1,3,11,12, dentro de los factores de mal pronóstico se reconoce la dermatomiositis amiopática, los patrones histológicos de neumonía intersticial usual y daño alveolar difuso, la capacidad vital menor de 60% y DLCO menor de 45% en el momento del diagnóstico11,12,14.

El tratamiento de elección son los corticoides orales en dosis elevadas, obteniendo respuesta favorable en 50% de los casos . Entre los factores que predicen una buena respuesta al tratamiento esteroidal se encuentran los pacientes jóvenes, diagnóstico de polimiositis, patrón histológico de COP, enzimas musculares elevadas y patrón radiológico con predominio de vidrio esmerilado.

En los pacientes con progresión de la enfermedad a pesar de la terapia esteroidal, lo cual ocurre en un tercio de los enfermos, caracterizado por aumento de la disnea, deterioro de la función pulmonar o progresión de las imágenes radiológicas, se recomienda adicionar ciclofosfamlda, ciclosporina A o azatioprina, habiendo descartado previamente una infección pulmonar por gérmenes oportunistas11,14,15 .

En los pacientes con pobre respuesta a la terapia inmunosupresora, con síntomas sistémicos y progresión del compromiso pulmonar, como ocurrió en nuestra paciente, se puede agregar inmunoglobulinas endovenosas en dosis inmunorreguladoras o rituximab15-17. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el antígeno CD2g de las células B maduras ". Este antígeno está ampliamente distribuido en la superficie de estas células regulando su función y activación19. El rituximab produce depleción de linfocitos B a través de diversos mecanismos como inducción de apoptosis, lisis mediada por complemento, inhibición de crecimiento y citotoxicidad a través de la fracción Fe20. Luego de la administración parenteral de rituximab en dosis de 125-375 mg/m2 de superficie corporal, es posible detectar el anticuerpo en sangre durante 3 a 6 semanas. El recuento de células B periféricas disminuye por debajo del valor normal después de la primera dosis, para luego de seis meses recuperar los valores normales y, finalmente, normalizarse después de 9 a 12 meses de terminado el tratamiento. Existen reportes de casos y pequeñas series de pacientes que han examinado su empleo en diversas mesenquimopatías refractarias a corticoides y otros inmunosupresores obteniendo respuesta clínica favorable16-19. El perfil de seguridad y tolerancia del fármaco es adecuado, obteniendo respuesta clínica a corto plazo en dos tercios de los enfermos y reaparición de los síntomas en promedio a los 6-8 meses17-19.

Nuestro objetivo es entregar un mensaje de alerta a los clínicos frente a pacientes con neumonía en organización (COP) de origen desconocido, en relación a etiología secundaria tanto en el momento del diagnóstico como durante la evolución de la enfermedad, así como describir nuestra primera experiencia en el tratamiento de la dermatomiositis con compromiso pulmonar refractaria a corticoides con rituximab.

 

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Recibido el 7 de enero, 2008. Aceptado el 13 de mayo, 2008.

Correspondencia a: Dr. Fernando Saldías Peñafiel. Departamento de Enfermedades Respiratorias, Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 352 - 1er Piso, Santiago, Chile. Teléfonos: 6331541 - 3543242. Fax: 6335255. Email: fsaldias@med.puc.cl

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