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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.137 no.6 Santiago June 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000600015 

Rev Méd Chile 2009; 137: 827-836

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Adipogénesis y osteoporosis

Adipogenesis and osteoporosis

 

Juan Pablo Rodríguez1a, Pablo Astudillo1b, Susana Ríos1c, Germán Seitz2, Ana María Pino1d.

1Laboratorio de Biología Celular, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile,
2Hospital Sótero del Río, Santiago, Chile.
aBioquímico, Doctor en Ciencias
bIngeniero en Biotecnología Molecular, Alumno de Magíster en Ciencias, Fac. Ciencias, Universidad de Chile
cAnalista Químico
dBioquímico

Dirección para correspondencia


Mesenchymal stem cells (MSCs) found in bone marrow stroma, are able to differentiate into osteoblasts and adipocytes, among other cellphenotypes. In normal bone marrow balance osteoblastic an adipocytes cell differentiation favour bone formation, while in osteoporosis there is an increased adipocytes content. Since osteoblasts and adipocytes originate from a common MSC precursor cell, here we discuss whether quantitative and qualitative stem cell defects may be the cause of alterations in the number and function of differentiated cells. This review analyzes some conditions that contribute to different osteogenic/adipogenic potentials in human bone marrow MSCs obtained from control and osteoporotic postmenopausal women. We analyze the protective effect exerted by locally generated factors like estradiol and leptin on MSCs differentiation, because altered bioavailability of these factors may play a role in osteoporosis. Osteoporotic MSCs (o-MSCs) are characterized by increased adipogenic potential as compared to control cells. Leptin exerted a direct protective action against adiposeness only in control cells. In contrast, leptin action on o-MSCs is hampered, suggesting that inadequate leptin action may be associated to lipid accumulation in bone marrow.

(Key words: Adipogenesis; Mesenchymal stem cells; Osteoporosis)


En condiciones normales, el hueso, al igual que los otros tejidos, está en constante recambio y la formación y resorción ósea están en equilibrio. A nivel celular, los procesos de formación y degradación de hueso dependen de la actividad de osteoblastos y osteoclastos, respectivamente.

La formación del hueso involucra la proliferación de las células progenitoras, la migración de las progenitoras osteogénicas a la superficie del hueso y su diferenciación a osteoblastos. Estas últimas células secretan abundantes proteínas de matriz extracelular, sobre la cual se deposita calcio1. Como consecuencia del envejecimiento, hay una pérdida neta de hueso porque durante este período la resorción excede a la formación ósea2.

En la osteoporosis, el desequilibrio entre la resorción y formación del hueso está aumentado y ocurre mayor pérdida de masa ósea que la esperada como consecuencia del envejecimiento. La pérdida de la función gonadal contribuye a dicho desequilibrio y se asocia generalmente con aumento en el proceso de resorción ósea3.

Las células responsables de la formación ósea, los osteoblastos, derivan de las células progenitoras mesenquimáticas (MSCs), presentes en el estroma de la médula ósea. Estas células (también conocidas como "células madre") constituyen una población de células progenitoras adultas, son multipotentes porque tienen la capacidad para diferenciarse a diferentes fenotipos celulares, entre ellos a osteoblastos, condrocitos, adipocitos, miocitos, células de estroma de la médula ósea, etc . El compromiso de diferenciación de las MSCs hacia un fenotipo definido ocurre durante etapas muy tempranas de la diferenciación; la interacción genético-ambiental define el destino de la célula hacia uno de los linajes posibles. Aunque hay dudas respecto de los fenómenos celulares y moleculares que participan en el compromiso de las MSCs, se admite que su regulación es compleja y variable en el tiempo8,9. Actualmente se reconoce la importancia del micro-ambiente en el que se encuentran las MSCs en la médula ósea; ya que entrega señales desde otros fenotipos celulares, de la matriz extracelular y de factores locales o sistémicos, influyendo en el compromiso celular y en la posterior diferenciación8,9. Hasta ahora, la mayoría de las interacciones celulares y moleculares de las MSCs en su microambiente son desconocidas.

Considerando que una misma célula progenitora tiene el potencial para originar osteoblastos y adipocitos, se plantea la posibilidad de que la diferenciación requiera compensación entre los linajes. ¿Qué condiciones definen el equilibrio apropiado entre las diferentes vías de diferenciación? Si las condiciones del microambiente favorecen el potencial adipogénico de las células, ¿ocurre en desmedro del potencial osteogénico? ¿Puede este tipo de desequilibrio contribuir a la manifestación de determinadas alteraciones óseas, como la osteoporosis, por ejemplo? Se ha postulado que en dicha enfermedad hay un desequilibrio entre el potencial osteogénico/adipogénico de las MSCs, lo que indicaría que hay una modificación del compromiso de diferenciación de estas células.

Un estudio pionero que analizó mediante histomorfometría biopsias de cresta ilíaca de mujeres mayores, demostró que la médula ósea de mujeres con osteoporosis tiene una acumulación de adipocitos mayor que los niveles observados en mujeres sanas jóvenes10. Estudios posteriores han confirmado mayor adiposidad en la médula ósea de mujeres con osteoporosis, así como una asociación negativa entre grasa en la médula ósea y la velocidad de formación de hueso11-13. A pesar de estos antecedentes, hasta hace poco la infiltración grasa de la médula ósea se había considerado como una secuela irrelevante del envejecimiento normal. Recientemente, se ha propuesto que en pacientes osteoporóticas la acumulación de tejido adiposo en la médula ósea se contrarresta con una disminución en la producción de células osteogénicas14,15. Este tipo de diferenciación celular descompensada caracteriza también a otras condiciones asociadas con la pérdida de hueso, tales como ooforectomía, envejecimiento, inmovilización, diabetes, tratamiento con glucocorticoides o microgravedad16.

En esta revisión se analiza la evidencia experimental que señala que en la osteoporosis las MSCs tienen un mayor potencial de diferenciación adipogénico que las células normales. También, se analiza la participación de algunos factores específicos del microambiente óseo que contribuyen a mantener el equilibrio entre los linajes adipogénicos y osteogénicos.

DIFERENCIACIÓN DE MSCS HACIA OSTEOBLASTOS Y ADIPOCITOS

El compromiso y diferenciación a osteoblastos requiere la expresión y acción secuencial en la célula de varios factores reguladores17. Estudios en modelos animales han demostrado, entre otros, que durante la osteogénesis se requiere el factor de transcripción Runx2/Cbfal18-20, osterix21; y la vía de señalización Wnt22,23. Por otra parte, la adipo-génesis requiere la activación y acción conjunta de dos factores: el receptor gama activado por prolife-radores de peroxisoma (PPARγ peroxisome proliferator-activated receptor-γ), y la proteína ligante a CCAAT (C/EBPo) (CCAAT/enhancer-binding protein-α). El PPARγ se expresa tempranamente en la adipogénesis24-26; la actividad de este factor de transcripción es regulada positivamente por ligandos lipofílicos específicos26, y negativamente por fosforilación en la serina 112 de la proteína27.

Estudios en animales sustentan el modelo de diferenciación descompensada: la activación de PPARγ regula positivamente la diferenciación adipogénica, pero es a la vez un regulador negativo de la diferenciación osteogénica11,28-32. Otra señal importante en la diferenciación de las MSCs es la vía Wnt; estudios en modelos animales muestran que esta vía de señalización aumenta la masa ósea13. La activación de Wnt controla el compromiso de las células hacia osteoblastos y bloquea la adipogénesis inhibiendo la expresión de los factores de transcripción C/EBPα y PPARγ 13,33,34. Por otra parte, la expresión temprana de Runx2 en las MSCs inhibiría la diferenciación hacia adipocitos, ya que las células que no expresan Runx2, se diferencian espontáneamente a adipocitos35.

DIFERENCIACIÓN ADIPOGÉNICA DE MSCS Y OSTEOPOROSIS

Actualmente, pocos estudios relacionan el progreso de la osteoporosis con alteraciones funcionales de las células progenitoras, ya sea de osteoclastos (unidades formadoras de colonias granulocito/ macrofago GM-CFU), o de osteoblastos (MSCs). La mayor parte de los estudios in vitro han usando células óseas maduras o en diferenciación principalmente de origen animal46-40. Por lo tanto, es de interés conocer si hay diferencia funcional entre MSCs obtenidas de la médula ósea de mujeres controles y osteoporóticas. En la Tabla 1 están las características de donantes controles y osteoporóticas de médula ósea. Entre otras diferencias, se ha determinado que las MSCs provenientes de donantes osteoporóticas (o-MSCs) en condiciones osteogénicas presentan actividad fosfatasa alcalina disminuida y depositan menos calcio que las MSCs controles (c-MSCs)39, lo que está en concordancia con su capacidad reducida para producir células óseas maduras. Además, las o-MSCs muestran una menor producción de TGF-ß y menor capacidad para generar y mantener una matriz extracelular rica en colágeno tipo I, comparadas con las c-MSCs, condiciones que promueven la diferenciación adipogénica40. El potencial adipogénico aumentado de las o-MSCs fue corroborado por la generación de un mayor número de adipocitos, comparada con las c-MSCs, luego de tratamiento adipogénico41. Estas observaciones apoyan la idea de que en la médula ósea de mujeres postmenopáusicas osteoporóticas, el aumento de la grasa ocurre a expensas de la osteogénesis37, así como qué defectos cuali y cuantitativos de las células progenitoras pueden resultar en la alteración en el número y función celular relacionados con la edad42.


FACTORES DEL MICROAMBIENTE QUE AFECTAN LA ADIPOGÉNESIS: ESTRÓGENOS Y LEPTINA

El microambiente de la médula ósea es complejo y juega un rol importante en el compromiso y diferenciación de las MSCs. Entre los muchos componentes del microambiente, en esta revisión se analizan la contribución de estrógenos y leptina, generados localmente.

a) Estrógenos. La disminución del estradiol endógeno luego de la menopausia se ha asociado con un aumento del recambio óseo acompañado por un desplazamiento de la razón adipocito/osteo-blasto, que favorece la producción de tejido graso en la médula ósea43,44. El efecto directivo de los estrógenos sobre la mantención del tejido óseo fue valorado especialmente por la observación de fallas óseas en hombres que presentan actividad estrogénica deficiente, ya sea por una disfunción del receptor de estrógenos o de la aromatasa45,46; así como por la correlación entre la concentración de estradiol endógeno y la densidad mineral47,48. La biosíntesis de estrógenos a partir de esteroides C19 es catalizada por la enzima aromatasa citocromo P450. Esta enzima se encuentra en las gónadas y en diferentes tejidos y órganos, tales como tejido adiposo, cerebro, piel, endotelio y hueso. Las células de hueso expresan además otras enzimas del metabolismo de esteroides sexuales49,52, lo que sugiere que en la médula ósea hay síntesis activa de andrógenos y estrógenos, a partir de precursores C19 circulantes. La aromatasa se expresa en varios fenotipos del tejido óseo50,53-56. Se hapropuesto que la producción y acción local de estrógenos tendría importancia en la regulación del compromiso de las MSCs hacia la vía osteogénica o adipogénica50,53. Estudios en animales knockout para el receptor de estrógenos57 o deficientes en aromatasa han concluido que la adipogénesis extramedular estaría regulada negativamente por estrógenos58; en estos trabajos los adipocitos de la médula ósea no fueron estudiados. Por otra parte, en células aisladas se ha observado regulación recíproca de la diferenciación osteogénica y adipogénica por estrógenos53,59.

Observaciones recientes realizadas en nuestro laboratorio sustentan la proposición de que la síntesis local de estrógenos puede ser trascendente durante la diferenciación de las MSCs, puesto que hay un aumento significativo de la actividad aromatasa en las células luego de tratamiento con medio de diferenciación osteogénico o adipogénico. Además, demostramos aumento de la diferenciación osteogénica y represión de la diferenciación adipogénica, cuando el medio contenía los sustratos estrogénicos androstenediona o testosterona60. Ya que el efecto positivo de estos compuestos fue anulado por la presencia de inhibidores específicos de aromatasa, o del receptor de estrógenos, concluimos que la respuesta celular resulta del estradiol generado endógenamente (Figura 1). Estos resultados señalan la importancia de la actividad de aromatasa durante el compromiso y diferenciación de las MSCs humanas. Un aumento temprano de estrógenos durante la diferenciación afectaría el compromiso de las MSCs, ya sea restringiendo la diferenciación adipogénica, facilitando la diferenciación osteogénica o ambas. Durante el envejecimiento y en algunas alteraciones óseas, la disponibilidad de sustratos o la regulación de la aromatasa podrían afectar la diferenciación de las MSCs60 (Figura 3). Estas observaciones apoyan la hipótesis que propone que para una remodelación ósea normal se podría requerir un nivel umbral de estadiol61,62, el cual resultaría tanto de una actividad aromatasa endógena adecuada como de la presencia de precursores C19.


b) Leptina. Numerosos estudios clínicos han demostrado relación directa entre la masa grasa y la masa ósea, sin embargo no resulta clara la relación entre obesidad y sistema esquelético. Recientemente se ha propuesto que la leptina, entre otras adipoquinas, tendría un efecto beneficioso sobre el tejido óseo63,64, aunque los efectos de la leptina sobre dicho tejido son contradictorios65. Los niveles séricos de leptina están aumentados en la obesidad66,67. En ratones, la leptina administrada intraperitonealmente estimula la diferenciación de osteoblastos y el crecimiento óseo, pero tiene un efecto inhibitorio en la formación ósea si se administra a nivel de sistema nervioso central68. Aunque se reconoce que los efectos de leptina son mediados parcialmente vía hipotálamo67, esta hormona operaría también directamente sobre tejidos periféricos70,71, porque el receptor de leptina se encuentra distribuido ampliamente, incluyendo a las MSCs41,72.

Estudios in vitro indican que en respuesta a leptina, las células de estroma de la médula ósea aumentan la proliferación y la diferenciación hacia el linaje osteoblástico71,72, pero la diferenciación hacia adipocitos se inhibe41,72. Además, leptina estimula la fosforilación de PPARγ 73 y la actividad aromatasa en las MSCs durante las etapas tempranas de la diferenciación60. Recientemente, se ha demostrado que la capacidad de unión de leptina a las MSCs varía durante la diferenciación adipogénica y osteogénica. Además, la leptina inhibe significativamente la diferenciación adipogénica en c-MSCs, pero no en o-MSCs41. Otros autores han observado también este tipo de respuesta en células inmortalizadas de estroma de médula ósea72. A nivel celular el efecto protector de leptina se expresaría como una inhibición de la diferenciación a adipocitos, favoreciendo la diferenciación hacia el linaje osteogénico65,72.

El mayor potencial adipogénico que se observa en las o-MSCs comparadas con las c-MSCs, se explica a nivel molecular por un mayor nivel de PPARγ en las o-MSCs, tanto antes como durante la diferenciación adipogénica (Figura 2A, C). Se puede observar que la presencia de leptina durante dicha diferenciación, disminuye significativamente el contenido de PPARγ sólo en las c-MSCs (Figura 2A, C)74. Puesto que la expresión de mARN para PPARγ fue similar en ambos tipos de células, se podría conjeturar la participación de algún tipo de regulación postraduccional para dar cuenta del alto contenido de PPARγ de las o-MSCs. Una posibilidad resulta de la fosforilación de PPARγ modificación que inactiva al factor de transcripción; así, el nivel de PPARγ fosforilado (p-PPARγ ) representa una medida del PPARγ inactivo27,75. Según esto, se observa que antes de diferenciación, el nivel de p-PPARγ es similar en c-MSCs y o-MSCs (Figura 2B y D). Durante la diferenciación adipogénica el contenido de la forma inactiva de PPARγ disminuye sólo en las c-MSCs, mientras que las o-MSCs mantienen el nivel basal a través de todo el período estudiado. Parece interesante, que la leptina agregada durante la adipogénesis aumentó significativamente el nivel de p-PPARγ sólo en las c-MSCs, lo cual es consistente con el efecto inhibitorio de leptina sobre la adipogénesis. En contraste, la presencia de la adipoquina durante la diferenciación adipogénica no cambió el nivel de p-PPARγ en las o-MSCs (Figura 2B y D)74. Se puede suponer que incluso cambios muy pequeños en la disponibilidad de PPARγ activo/inactivo afectaría el potencial adipogénico de las células, debido a que ambos, mARN para PPARγ y la proteína tienen vida media corta76.


Por otro lado, la leptina es producida localmente por las MSCs y hay diferencia en la expresión del mARN para leptina entre c-MSCs y o-MSCs. En condiciones de no diferenciación, las c-MSCs no transcriben el gen de leptina, pero éste sí se expresa durante las etapas tempranas de diferenciación. Además, leptina agregada exógenamente durante la adipogénesis de c-MSCs estimula la transcripción de este gen. En contraste, durante las etapas tempranas de la diferenciación adipogénica de o-MSCs, no se detecta el transcripto para leptina, a pesar de la mayor capacidad adipogénica de estas células. Sin embargo, la adición de leptina exógena durante la adipogénesis de las o-MSCs, determina la expresión del mARN para la adipoquina en forma tardía74, sugiriendo que estas células requieren altas dosis de leptina para desarrollar alguna respuesta. Se podría especular que la baja transcripción del gen para leptina en estas células resultaría de la actividad alta de PPARγ , ya que se ha demostrado en otro tipo de células, que una alta actividad de PPARγ inhibe la transcripción del gen de leptina77-78.

Se puede proponer entonces que el efecto protector de leptina en las c-MSCs disminuiría el nivel de PPARγ (activo) y aumentaría el nivel de p-PPARγ inactivo restringiendo el potencial adipogénico celular. En contraste, en las o-MSCs el efecto de leptina estaría bloqueado muy tempranamente durante la adipogénesis, permitiendo así manifestar el potencial adipogénico de estas células (Figura 3). Estos resultados sugieren que además de la diferencia en el nivel de PPARγ entre células controles y osteoporóticas, éstas últimas tienen una menor capacidad para responder al estímulo de leptina. Durante la adipogénesis temprana, las o-MSCs se caracterizan por una señalización subóptima para leptina, resultante en parte del nivel disminuido de su receptor41, así como también de menor producción de leptina.


Una acción insuficiente de leptina aparece enmascarada en estados clínicos como el sindrome metabólico, la obesidad (inducida por dieta, por pérdida de leptina o de su receptor), la lipodistrofia, el envejecimiento, etc.79. Parece interesante proponer que una falla en la señalización celular de la leptina contribuye a la adipogénesis anómala de las o-MSCs. Durante el desanollo de la osteoporosis, diferentes agentes podrían contribuir al origen de fallas en la acción celular de leptina, entre otros la inducción de SOC-3 por citoquinas, el aumento de glucocorticoides endógenos o exógenos, la disminución de estrógenos, etc.79.

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

Diversas características funcionales de las MSCs de mujeres osteoporóticas, están alteradas comparadas con las de células control. Estos defectos cuali y cuantitativos en las o-MSCs se relacionan con la alteración de fenómenos germinales en el programa de diferenciación celular.

Nuestras observaciones apoyan a nivel celular y molecular la idea de que en la médula ósea de mujeres postmenopáusicas osteoporóticas, el aumento de la grasa ocurre a expensas de la osteogénesis. Las o-MSCs tienen un mayor potencial adipogénico que las c-MSCs, caracterizado por un mayor contenido de PPARγ e incapacidad para inactivar dicho factor por fosforilación. Además, participan factores de regulación que se generan en el microambiente de las MSCs; entre ellos estradiol y leptina, los cuales protegen la osteogénesis o restringen la adipogénesis.

La leptina tiene una acción protectora directa, que es contraria a la adipogénesis, sólo en las células controles. En contraste, la actividad de leptina sobre o-MSCs estaría bloqueada, cooperando para una adipogénesis aumentada. Se puede proponer que una falla en la señalización celular de la leptina puede contribuir a la adipogénesis anómala de las o-MSCs. Los antecedentes aquí resumidos, señalan la importancia que tienen las etapas tempranas de diferenciación de las MSCs en la formación de hueso. Las MSCs de la médula ósea, entonces, podrían ser blanco para nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a facilitar la vía osteogénica o debilitar el compromiso y diferenciación hacia adipocitos. De acuerdo a las evidencias discutidas, deben considerarse las condiciones celulares apropiadas para la producción local de estradiol y leptina, así como la restricción de la producción endógena de ligandos de PPARγ .

Se ha creado mucha expectativa con respecto a terapias basadas en el trasplante de células progenitoras; nuestros resultados advierten sobre la necesidad de caracterizar las propiedades funcionales de estas células previo a su trasplante, ya que la funcionalidad de dichas células puede, en algunos casos, estar alterada.

 

Agradecimientos

Los autores agradecen a los Drs. O. Brunser, F. Cortés, M. Fernández y J. Martínez por la revisión crítica del manuscrito y sus valiosos comentarios. Este trabajo fue apoyado por el proyecto FONDECYT # 1050930.

 

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Recibido el 21 de enero, 2008. Aceptado el 15 de septiembre, 2008.

Trabajo financiado por Proyecto Fondecyt N° 1050930.

Correspondencia a: J. Pablo Rodríguez. Laboratorio de Biología Celular, INTA, Universidad de Chile. Macul 5540, Macul. Casilla 138-11, Santiago, Chile. E mail: jprodrig@inta.cl

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