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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.9 Santiago sep. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000900014 

Rev Méd Chile 2009; 137: 1225-1234

 

Sistema leptina-melanocortinas en la regulación de la ingesta y el peso corporal

 

Leptin-melanocortin system, body weight regulation and obesity

 

José Luis Santos M.

Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile. aPhD Biología. MSc Bioestadística. MSc Epidemiología Genética.

Correspondencia a:


Obesity is a multifactorial disease that is rarely associated to single gene defects. However, due to their direct cause-effect relationships, those genetic defects that cause some forms of monogenic obesity are relevant in the study of mechanisms that contribute to increased energy intake and body fat accumulation. Most of the genes that have been shown to cause monogenic obesity are related to the leptin-melanocortin system. The functionality of this system has been elucidated through natural mutations (Agouti, ob and db) in mice and knock-out models. Mutations related to human monogenic obesity have been described in leptin, leptin receptor, proopiomelanocortin, prohormone convertase 1 or melanocortin receptor 4 genes. Therapy with human recombinant leptin in patients with genetic deficiency of the hormone is an effective medical treatment of obesity, although only applicable to very few families. The use of leptin-melanocortin agonists, drugs to avoid leptin resistance or combinations of treatments with leptin and other satiating peptides are currently being investigated for multifacotiral human obesity (Rev Méd Chile 2009; 137:1225-34).

(Key words: Leptin, Melanocortins; Obesity)


 

La obesidad común se caracteriza por un incremento excesivo de la grasa corporal en respuesta a un desequilibrio energético positivo mantenido en el tiempo. Aun considerando la decisiva influencia del ambiente obesogénico en la creciente epidemia de obesidad, existen también evidencias que apoyan la participación de factores genéticos en la determinación de rasgos como el índice de masa corporal (IMC)1. Contrariamente a lo que sucede con la obesidad de tipo multifactorial, la obesidad originada por el defecto de un solo gen es una condición rara2. Sin embargo, debido a su relación directa causa-efecto, los defectos genéticos causantes de obesidad monogénica son muy relevantes en el estudio de los factores que regulan la homeosta-sis energética.

La participación del sistema leptina-melano-cortinas resulta esencial en la comprensión de los elementos que actúan sobre la regulación de la ingesta, por lo que presentaré en esta revisión las evidencias que apoyan el protagonismo de este sistema tanto en la obesidad de tipo monogénico como en la multifactorial.

Obesidad de tipo monogénico. Se han descrito mutaciones causantes de once formas de obesidad humana de tipo monogénico (Tabla 1)3. Es importante subrayar que la mayoría de estos genes se relacionan primariamente con el control de la ingesta y especialmente con la regulación que ejerce la leptina en el sistema nervioso central a través del sistema de las melanocortinas.

Acción de la leptina en el núcleo arcuato hipota-lámico. La leptina es una hormona secretada fundamentalmente en el tejido adiposo blanco y que circula en plasma en una concentración proporcional a la grasa corporal4. La leptina atraviesa la barrera hematoencefálica, e interac-túa con su receptor específico en el núcleo arcuato del hipotálamo, actuando como una señal indicadora de las reservas energéticas. El núcleo arcuato presenta dos tipos de poblaciones neuronales con altos niveles de expresión del receptor de leptina: las neuronas POMC/ CART, que conducen señales anorexigénicas a través de los derivados de la proopiomelanocor-tina (POMC), y las neuronas AGRP/NPY, que conducen señales estimuladoras de la ingesta a través del neuropéptido Y (NPY) y la proteína relacionada con Agouti (AGRP). En situaciones de niveles reducidos o inexistentes de leptina (por ejemplo, en situaciones de ayuno prolongado o en la deficiencia genética de leptina), se favorece la expresión de AGRP/NPY, lo que impulsa a una mayor ingesta de alimentos. En situaciones de exceso de leptina, se promueve la expresión de POMC, que se escinde postraduc-cionalmente en péptidos llamados melanocortinas (entre ellas, a-MSH y fi-MSH; ver acrónimos en la Figura 1) que actuarían como ligandos endógenos del receptor 4 de melanocortina (MC4R). Por el contrario, AGRP actuaría como un agonista inverso en este receptor, promoviendo la ingesta de alimentos".

Mutaciones en la leptina y su receptor. En 1994, se identificó el gen que codifica para la leptina y la mutación responsable de la obesidad masiva e hiperfagia que caracteriza a los ratones ob7. La mutación consiste en una sustitución OT en la posición 105 en estado homocigoto que convierte un codón de arginina en un codón de terminación prematura8. De forma llamativa, la administración exógena de leptina disminuyó la excesiva ingesta del ratón ob y fue capaz de revertir su obesidad9,10. Otro modelo de ratón obeso es el ratón db/db, que presenta defectos genéticos en el receptor de leptina (sustitución G>T en la posición 106). En estado homocigoto, esta mutación origina un fenotipo de obesidad similar al del ratón ob/ob, pero que no se revierte con la administración de leptina11. Las mutaciones causantes de obesidad monogénica humana que ocurren en el gen de la leptina (LEP) o en el receptor de la leptina (LEPR) son muy raras. Hasta el año 2009, se han descrito mutaciones del gen LEP en 5 familias de origen Pakistani (inserción de una G en la posición 133) y en una familia de origen turco (sustitución de arginina por triptófano en el codón 105)12,13. La administración exógena de leptina recombinante humana redujo sustancialmente el peso corporal y la ingesta en pacientes obesos homocigotos para estas mutaciones14. Adicionalmente, el estudio de dos pacientes deficientes en leptina evaluados antes y después de siete días de terapia de reemplazo, reveló que el comportamiento hiperfágico podría estar asociado a la activación de áreas cerebrales relacionadas con el placer y la recompensa15.

Tabla 1.

Genes relacionados con la obesidad de tipo monogénico

Nomenclatura de genes: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/

Figura 1. Regulación de la ingesta y composición corporal a través de la acción de la leptina sobre el sistema de las melanocortinas.

En el gen LEPR humano, se encontró una mutación en estado homocigoto (sustitución G>A en un sitio de corte-empalme) causante de obesidad e hiperfagia en una familia de Argelia con alto grado de consanguinidad1". Se han encontrado también otras mutaciones en LEPR que consisten en inserciones, cambios de aminoácidos o presencia de un codón prematuro de término, que podrían ser responsables de la obesidad de tipo monogénico presente hasta en 3% de los sujetos obesos mórbidos17.

Principales vías de señalización de la leptina. El receptor de leptina es una proteína de membrana homologa al receptor de la familia de las citoqui-nas clase 1. Existen diferentes isoformas del receptor generadas por un proceso de corte y empalme alternativo o procesamiento postraduc-cional18. La unión de la leptina a la forma larga de su receptor en el hipotálamo promueve la dimerización del receptor de leptina, que activa a quinasas llamadas JAK2 que promueven su auto-fosforilación y la fosforilación de residuos de tirosina en LEPR. Esto conduce a la activación de factores de transcripción (STAT3), que se dimeri-zan y se translocan al núcleo promoviendo la expresión de péptidos anorexigénicos. En este sentido, tanto el ratón deficiente en STAT3 como el ratón mutado en el residuo Tyrll38 de LEPR, lugar clave para la interacción con STAT3, resultan en obesidad e hiperfagia19,20. La terminación de la señalización es inducida por otros factores (por ejemplo, SOCS3 y PTP1B), posiblemente a través de la acción de JAK2. De forma interesante, la haploinsuficiencia o deficiencia genética de factores de terminación de la señal de leptina generan ratones con hipersensibilización a la leptina y resistencia a la obesidad inducida por dieta21.

Otra ruta de señalización activada por la leptina es la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K)22, en la que se induce la fosforilación de residuos de tirosina en el sustrato del receptor insulínico 2 (IRS2) mediante JAK2, que a su vez fosforilan y activan PI3K. Un ejemplo de la importancia de esta ruta es la anulación genética de IRS2 en el ratón, que conduce a obesidad e hiperfagia23. Adicionalmente, SH2B es una proteína citosólica que simultáneamente se une a JAK2 e IRS2, promoviendo la activación de la ruta PI3K24. El ratón deficiente en este gen desarrolla resistencia a la insulina y a la leptina, así como hiperfagia y obesidad25. La ruta PI3K es también activada por la unión de la insulina a su receptor, lo que supone un punto de confluencia entre la señalización de estas dos hormonas relacionadas estrechamente con la homeostasis energética26

Mutaciones en los receptores 3 y 4 de melanocorti-na. El sistema de las melanocortinas está compuesto por: a) la proopiomelanocortina (POMC) y los péptidos derivados de POMC que actúan como ligandos de los receptores de melanocortinas: a-, fi- y y-MSH (Hormonas a, fi- y y estimulantes de melanocitos), así como la hormona adrenocorticotropa (ACTH). b) una familia de cinco receptores de melanocortina (MC1R-MC5R); y c) los péptidos que antagonizan el efecto de los ligandos derivados de POMC: AGRP (proteína relacionada con agouti) y ASIP (proteína señalizadora de agouti)27.

Los receptores de melanocortinas pertenecen a una familia de 5 miembros (MC1R - MC5R) de receptores acoplados a proteína G. Entre ellos, MC3R y MC4R se expresan en regiones del sistema nervioso central directamente relacionadas con el control del apetito. El ratón con deficiencia genética de MC4R muestra signos evidentes de obesidad, hiperfagia y crecimiento lineal acelerado28. En humanos, las mutaciones en MC4R juegan un papel importante dado que se han descrito más de 100 diferentes mutaciones que constituyen la causa más frecuente de obesidad de tipo monogénico (0,5%-6% de los pacientes con obesidad mórbida)29,30. El efecto de las mutaciones de MC4R sobre el índice de masa corporal (IMC) se ha estudiado en hermanos de portadores de mutaciones en MC4R, determinándose diferencias entre 4 y 9,5 kg/m2 al comparar portadores de mutaciones versus no-portadores31.

El ratón deficiente de MC3R se caracteriza por un aumento modesto de la masa grasa, así como una mayor eficiencia metabólica, sin signos de hiperfagia32. Se ha propuesto que MC3R actuaría como un autorreceptor inhibitorio expresado en neuronas POMC/CART, pero también expresado en neuronas AGRP/NPY, lo que posiblemente se relacionaría con la regulación de los impulsos inhibitorios que ejercen estas neuronas sobre POMC/CART a través del ácido y-aminobutírico (GABA) (Figura 1)21,33. En humanos, la importancia de las mutaciones en MC3R se ha sugerido en dos casos de obesidad mórbida debidas a la mutación Ilel83Asn, así como en otras mutaciones raras que afectan a la funcionalidad de este receptor34.

Mutaciones que afectan al gen de proopiomelano-cortina y su procesamiento. El ratón deficiente en POMC se caracteriza por presentar hiperfagia y obesidad, pigmentación alterada, hiperleptinemia, y ausencia de hormona adrenocorticotropa35. En humanos, la importancia de POMC se ha manifestado a través de mutaciones raras en su secuencia codificante que producen un fenotipo de obesidad severa e hiperfagia, pelo rojo y piel pálida (por alteración de la pigmentación a través de MC1R que se expresado en la piel) y a una deficiencia de ACTH (por defectos de la esteroido-génesis derivados de la falta de acción de ACTH sobre MC2R en la glándula suprarrenal)36,37. En aproximadamente 1% de los sujetos obesos, se ha descrito la mutación Try221Cys en la región de POMC codificante para fi-MSH que produce un fenotipo de hiperfagia, lo que subraya la posible relevancia de fi-MSH en el comportamiento humano de alimentación38.

Las prohormonas convertasas 1 y 2 (PCSK1 y PCSK2) son enzimas que actúan escindiendo POMC en un proceso postraduccional que es diferente en el hipotálamo con respecto a la hipófisis39. La deficiencia genética de PCSK1 se ha descrito en dos casos de obesidad con mutaciones en estado de heterocigoto compuesto40. Por el contrario, el ratón deficiente en esta enzima no presenta un claro fenotipo de obesidad, caracterizándose por un tamaño corporal reducido y múltiples defectos endocrinos, tales como niveles indetectables de insulina y altos niveles de proinsulina, dado que PCSK1 es la responsable del procesamiento de diferentes prohormonas y neu-ropéptidos41. En este sentido, la obesidad humana por deficiencia de PCSK1 parece tener mayores similitudes con el modelo de ratón obeso fat/fat generado por la ausencia de carboxipeptidasa E que con la deficiencia genética de Pcskl en el ratón .

Obesidad genética en el ratón agouti obeso. El ratón obeso amarillo es producido por la mutación dominante Ay, que se caracteriza por una deleción que fusiona un gen de expresión ubicua con el gen Agouti o ASIP ("proteína señalizadora de agouti")43. En condiciones normales, ASIP se expresa sólo de forma transitoria en el pelo y actúa sobre MC1R para generar phaeomelanina en lugar de eumelanina, lo que resulta en un pelaje de color amarillo irisado o color agouti44 (Figura 1). En estado heterocigoto, Ay produce una expresión ubicua de ASIP, lo que provocaría su acción en el sistema nervioso central, simulando el efecto de AGRP. Esta mutación genera por un lado un fenotipo caracterizado por hiperfagia y obesidad por estimulación de MC4R, y por otro lado un pelaje de color amarillo que se explicaría por una sobreestimulación de MC1R en la piel. Existe otra mutación que se conoce como Ay, que se caracteriza por producir un patrón variable de inactivación epigenética de ASIP en función del grado de metilación de las regiones reguladoras de este gen, lo que se traduce en ratones con un grado variable de sobrepeso y pigmentación amarilla de la piel45.

El péptido AGRP es un ligando endógeno de MC4R que actúa promoviendo la ingesta de alimentos. AGRP fue identificado por alta identidad con ASIP, pero con una expresión exclusiva en el sistema nervioso central y en la glándula suprarrenal46. AGRP presenta una sobreexpre-sión hipotalámica en estados de ayuno, y una expresión 5-10 veces superior en el ratón ob/ob comparado con el ratón normal, que retorna a valores normales tras la administración de leptina exógena. Inicialmente, el ratón knock-out para AGRP (y NPY) no mostró fenotipo de hipofagia o delgadez hasta la vejez. Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que la destrucción selectiva de neuronas AGRP/NPY por expresión del receptor de la toxina diftérica, genera un ratón delgado e hipofágico47.

Interacción del sistema leptina-melanocortinas con otros sistemas reguladores de la ingesta. Se ha observado que la anulación selectiva del receptor de leptina exclusivamente en neuronas POMC/CART produce una obesidad de menor magnitud que la descrita en el ratón db/db, lo que subraya la importancia de la leptina y su receptor más allá de su acción a través del núcleo arcuato48'49. Centrándonos en el sistema leptina-melanocortinas, los axones de las neuronas POMC/CART y AGRP/NPY alcanzan a proyectarse a otras regiones hipotalámicas importantes en la regulación de la ingesta tales como el núcleo paraventricular, el área hipotalá-mica lateral, el núcleo ventromedial y el núcleo dorsomedial, que expresan MC4R5. Por otro lado, también se ha descrito la expresión de MC4R en el núcleo del tracto solitario, donde actuaría sobre el efecto de saciedad inducido por factores generados en el intestino50. Adicio-nalmente, se ha descrito que la serotonina, un neurotransmisor relacionado con la supresión de la ingesta, podría modular también la liberación de agonistas y antagonistas de MC4R51. Recientemente, se ha propuesto que antagonistas sintéticos de MC4R podrán bloquear el efecto de saciedad inducido por el neurotransmisor nesfatina52.

La unión de ligandos de melanocortinas a MC4R provoca una inhibición de la ingesta mediante mecanismos que parecen incluir al factor neurotrófico cerebral BDNF53. Esta neuro-trofina promueve la proliferación, regeneración, plasticidad y conectividad neuronal durante el desarrollo madurativo. En ratones, la deleción selectiva del gen homólogo al BDNF humano en núcleos hipotalámicos genera un comportamiento hiperfágico que conduce a la obesidad54. En humanos, el importante papel de las neurotroñ-nas se ha manifestado en un caso de obesidad severa con hiperactividad y deficiencia cognitiva, caracterizado por una haploinsuficiencia de BDNF55, así como por la obesidad e hiperfagia por la pérdida de un segmento cromosómico que contiene al gen BDNF en algunos pacientes afectados con el síndrome WAGR56 (OMIM #194072). También se ha descrito un caso de obesidad caracterizado por hiperfagia y retraso mental, con una mutación en estado heterocigoto (Tyr722Cys) en el gen NTRK2, que codifica para el receptor de BDNF57.

El sistema leptina-melanocortina en la obesidad de tipo multifactorial. En seres humanos, la condición habitual en la obesidad no es la deficiencia de leptina, sino el exceso de leptina plasmática58. La leptina circulante se encuentra libre o unida a su receptor soluble, que resulta de la ruptura proteolítica de receptores unidos a membrana, existiendo diferencias en el cociente de leptina libre/unida dependiendo del estado nutricional59. Se han descrito variaciones plasmáticas de leptina determinadas principalmente por la cantidad de grasa corporal, el sexo (mayor en mujeres que en hombres), ritmos circadianos y presencia de ayuno prolongado58,61, lo que es concordante con un efecto de resistencia a la acción de la leptina como factor contribuyente al desarrollo de obesidad común. Una posible explicación a la resistencia a la leptina propia de la obesidad multifactorial podría basarse en deficiencias en la señal intracelular o en un deficiente transporte de la leptina a través de la barrera hematoencefálica, que pudiera estar facilitado por las formas cortas de su receptor62. En apoyo de esta hipótesis, se ha descrito que la razón de concentración de leptina en plasma en relación a su concentración en el líquido cefalorraquídeo, es diferente en sujetos obesos versus sujetos normopeso63.

En los últimos años, el acercamiento de estudios de asociación de genoma completo está permitiendo la determinación de hasta 1 millón de variantes genéticas en un solo ensayo (ver paneles de variación genética en www.illumina.com o www.affymetrix.com), lo que ha supuesto una revolución en el área de la epidemiología genética64. Este enfoque ha permitido identificar diferentes genes de susceptibilidad frente a la obesidad como el gen FTO, cuya elevada expresión hipotalámica indica una posible relación con la ingesta. Adicionalmente, también se han asociado con obesidad a los polimorfismos simples del gen SH2B1, que participa en la señalización de la leptina, una variante común próxima a MC4R o polimorfismos del gen BDNF65-67. Una nueva visión de la participación de MC4R en la obesidad se refiere a la reciente observación de autoanticuerpos frente a MC4R en una significativa proporción de sujetos obesos68, lo que abre expectativas sobre el papel de la autoinmunidad frente a factores involucrados en la homeostasis energética.

Sistema leptina-melanocortinas y tratamiento de la obesidad. La terapia hormonal con leptina recombinante humana aplicada en pacientes con deficiencia genética de leptina constituye el único ejemplo, aunque sólo aplicable a unas pocas familias, de tratamiento efectivo frente a la obesidad14. Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados con diferentes dosis de leptina en pacientes con obesidad común, no han producido el efecto esperado en términos de disminución de la ingesta o reducción del peso corporal®. Sin embargo, la administración simultánea de leptina junto con un análogo de la amilina (péptido pancreático de efecto saciante), podría tener mayor influencia en la pérdida de peso corporal70. Una posible causa de la resistencia a la leptina en la obesidad multifactorial podría relacionarse con una deficiente señalización intracelular. En este sentido, se ha realizado un ensayo terapéutico con el uso del Factor Neurotrófico Ciliar (CTNF) como agente reductor del peso y de la ingesta71, dado que CTNF comparte con la leptina bastantes similitudes en la señalización celular y pudiera evitar el efecto de la resistencia a la leptina. En un enfoque alternativo, se ha descrito la eficacia de drogas que actúan sobre el estrés del retículo endoplásmico en ratones, como una forma de reducir la resistencia a la leptina72.

Se ha descrito que las intervenciones conducentes a la pérdida de peso basadas en la modificación del estilo de vida en niños obesos son igualmente efectivas en no-portadores versus portadores de mutaciones en MC4R, aunque estos últimos presentaron una mayor dificultad en el mantenimiento del peso73. Dada la importancia del sistema leptina-melanocortinas, es probable que surjan nuevas terapias antiobesidad basadas en el uso de agonistas de receptores en este sistema29.

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Recibido el 6 de marzo, 2009- Aceptado el 5 de agosto, 2009-Trabajo financiado por FONDECYT #1061096.


Correspondencia:

Prof. José Luis Santos. Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Edificio de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Alameda 340. Fono: 3543862 -3543865. Fax: 6338298. E mail: jsantos@med.puc.cl

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