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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.10 Santiago out. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009001000014 

Rev Méd Chile 2009; 137: 1367-1374

Artículos de Revisión

 

Infecciones en pacientes con lupus eritematoso sistémico

Infections in patients with systemic lupus erythematosus

 

Margarita Enberg G1, Mariana Kahn Ch2, Cecilia Goity F3a, María Valentina Villalón S4b, Juanita Zamorano R1, Fernando Figueroa E3.

1Unidad de Infectología, Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Santiago de Chile.
2
Servicio de Salud Metropolitano Norte.
3Departamento de Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes, Santiago de Chile.
a
Becada de Ginecología, Universidad de los Andes.
bBecada de Radiología, Universidad de Los Andes.

Dirección para correspondencia


Despite the availability of newer therapeutic interventions to improve clinical outcome in patients with Systemic Lupus Erythematosus (SLE), the incidence of infections as a cause of morbidity and mortality has not changed over the past 30 years. SLE itself increases the risk of infection, due to genetic (complement deficiencies) and acquired factors such as functional asplenia (humoral immunodepression) and the use of immunosuppressive drugs. These medications increase the risk of opportunistic infections that are associated with an altered cellular immune response. The main etiologic infectious agents in SLE patients are common bacterial pathogens, especially capsulated ones. The most common sites are lung, skin, bladder, brain and systemic infections. The main risk factor for infection is the history of a previous one. The clinical approach to SLE patients with suspected infectious diseases must consider the possibility of a flare up of the underlying disease, posing an additional problem to the clinician.

(Keywords: Complement system proteins; Lupus erythematosus, systemic; Opportunistic infections).


 

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistémica crónica, de etiología desconocida, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos y complejos inmunes. La pre valencia del LES está influenciada por el sexo, afectando mayoritariamente a mujeres entre 15 y 45 años de edad, de manera que la prevalencia estimada en este grupo alcanza hasta 1/1.000. La raza también es determinante de la prevalencia, siendo hasta cuatro veces más frecuente en mujeres afroamericanas que en caucásicas. La evidencia actual sugiere que los factores ambientales, genéticos e inmunológicos pueden modular la incidencia y manifestaciones clínicas de esta enfermedad1,2.

Un estudio del Centers for Disease Control (CDC) de los Estados Unidos de Norteamérica, revisó las causas de muerte de los pacientes con LES entre 1979 y 1998, describiendo un aumento alarmante del número anual de muertes, de 39 a 52 por 10 millones de habitantes, totalizando 22.861 muertes en el período. Resultó llamativo que 36,4% de las muertes ocurrieran entre los 15 y 44 años de edad, y que la frecuencia global fuera 5 veces mayor en mujeres que hombres, y tres veces mayor en individuos de raza negra, alcanzando hasta 69,7% de mortalidad en las mujeres afroamericanas entre los 45 y 64 años de edad3.

El estudio GLADEL (primera cohorte de pacientes latinoamericanos) analizó el inicio y características generales de pacientes con LES, con un seguimiento prospectivo a 20 años. La sobrevida de esta cohorte a 4 años fue de 95% y la primera causa de muerte fue la infección asociada con la reactivación de la enfermedad (44%)4.

Las infecciones ocurren tanto al inicio de la enfermedad como en etapas tardías, y son causa directa de muerte en 30% a 60% de los casos y motivo de hospitalización hasta de 30%. Cabe destacar que las tasas de morbimortalidad por infección no han disminuido en los últimos 30 años5,6.

Concurren a determinar este aumento intrínseco del riesgo de infección la carga genética del paciente, los trastornos derivados de la propia enfermedad y las drogas utilizadas en su tratamiento7.

Otro problema adicional en los pacientes con lupus es la distinción entre una infección aguda y exacerbación de la enfermedad, lo cual constituye un desafío diagnóstico y terapéutico para el médico, dado que ambas pueden coexistir.

El objetivo del presente trabajo es presentar una revisión actualizada de las características de las infecciones en los pacientes con LES, para así poder prevenirlas y tratarlas oportunamente, con el propósito de controlar uno de los factores de mayor impacto en la morbimortalidad y pronóstico de esta enfermedad.

Material y métodos

Se realizó una búsqueda inicial amplia en Medline, Lilacs, SciELO y The Cochrane Library. Se utilizaron las palabras clave: "Systemic lupus erythematosus" [MeSH] e "Infection" [MeSH]. Se incluyeron en un inicio sólo artículos de revisión. A partir de éstos se amplió la búsqueda primaria según el tópico a desarrollar.

Factores de riesgo para desarrollar una infección

1. Características clínicas del paciente. Estudios prospectivos realizados por Gladman y cols en University of Toronto Lupus Clinic (n =363 y con un seguimiento de 5 años) analizaron la frecuencia de infección en pacientes con LES y los factores de riesgo asociados. Noventa y tres pacientes (25,6%) tuvieron 148 episodios documentados de infección; en 3 de estos episodios hubo más de un órgano comprometido. Se asoció con mayor riesgo de infección enfermedad renal activa, compromiso del sistema nervioso central (SNC), exacerbaciones severas, presencia de anemia y de alteraciones en la función pulmonar o cardíaca8.

• Infección previa: Un estudio realizado en el Hospital Clínico de la Universidad Católica de Chile, describe que hasta 50% de los pacientes con infecciones pueden presentar otros episodios de éstas, alcanzando entre dos y nueve episodios por paciente9. Este incremento marcado de la frecuencia de las infecciones no sería extensible a todos los pacientes con enfermedades del tejido conectivo; así por ejemplo, se describe que los pacientes con artritis reumatoi-de tienen menor susceptibilidad a infecciones en comparación con los individuos con LES10.

• Asplenía funcional: Los pacientes con LES tienen un defecto en la remoción de los complejos inmunes circulantes por el bazo, lo que determina una mayor susceptibilidad a sufrir infecciones severas, especialmente por bacterias capsuladas11. Uno de los mecanismos propuestos para explicar este trastorno, sería el bloqueo transitorio del sistema retículo-endotelial, que alteraría el clearence de los complejos inmunes12.

• Enfermedad renal: Estudios han reportado que los pacientes lúpicos con síndrome nefrótico o falla renal asociada, presentan una disminución de la inmunidad y alta prevalencia de infecciones. La disminución de la albúmina plasmática y el aumento de la creatinina sérica, constituirían factores de riesgo independientes de infección13. Además, los pacientes con LES y falla renal en terapia con diálisis presentan per se una disminución de los mecanismos de defensa contra patógenos bacterianos, lo que se acentúa por la presencia de catéteres vasculares o perifonéales14.

2. Factores genéticos

• Alteraciones del sistema complemento: La asociación entre el LES y genes defectuosos del complemento se ha visto no sólo en relación a infecciones, sino también en la patogénesis misma de la enfermedad. Se estima que aproximadamente 90% de los individuos con déficit de Clq y Clr/Cls desanollarán LES. También se ha descrito que la deleción del gen C4A en los caucásicos con haplotipo HLA Al, B8 y DR3, está fuertemente asociada a lupus15. Adicionalmente, 30% de los pacientes desarrollan autoanticuerpos contra Clq, reduciendo la capacidad de opsoni-zación y contribuyendo así a la inmunosupre-sión. También el déficit de otros componentes como el C3, C5-C9, se relacionan con alta frecuencia de infecciones recurrentes, especialmente la enfermedad meningocócica16. En las personas con déficit de complemento, el cuadro clínico de LES se asocia a inicio de los síntomas a edad temprana, aumento de la severidad, compromiso del SNC y mayor frecuencia de glomerulonefritis17.

• Déficit de lectina ligando de mañosa: Se trata de una proteína sérica que se une a la mañosa de la pared bacteriana lo que permite la activación del sistema del complemento. Algunos estudios han demostrado que los pacientes con LES y deficiencia homocigota de esta proteína tienen cuatro veces más incidencia de infecciones graves, que requieren hospitalización. Además, esta alteración se asociaría con un riesgo aumentado de exacerbaciones de la enfermedad18.

• Alteración del receptor Fcy Rila: En los adultos la respuesta inmune a antígenos polisacáridos bacterianos es predominantemente de tipo IgG 2. Esta inmunoglobulina es importante para la opsonización del microorganismo. La presencia del alelo R131 del receptor Fcy Rila (con baja afinidad a IgG 2) se asocia a un aumento de las infecciones bacterianas, y también estaría relacionado con mayor riesgo de nefropatía en los pacientes con LES19,20.

3. Tratamiento

• Agentes citotóxicos: Este grupo incluye drogas como la ciclofosfamida, mofetil micofenolato y azatioprina, que se usan para el tratamiento del LES grave21. Se estima que la combinación de estas drogas aumenta aún más el riesgo de infección.

- Ciclofosfamida: aumenta el riesgo de infección en una relación lineal entre la dosis de este fármaco y frecuencia de infección22,23. Las infecciones más frecuentes asociadas a la droga son herpes zóster y Pneumocystis jirovecii.

- Azatioprina: un estudio de Ginzler y cois comunicó que el uso de azatioprina no aumentaba el riesgo de infecciones virales inespecíficas, bacterianas ni oportunistas, independiente de la dosis de esteroides24.

- Mofetil micofenolato: es un inmunosupresor desanollado recientemente, por lo que la tasa de infección no está bien definida. En un estudio de Chan y cois se detectó que la frecuencia de infección entre un grupo tratado con prednisolona más mofetil micofenolato, y otro tratado con prednisolona más ciclofosfamida oral seguido de prednisolona más azatioprina, eran similares25. Se ha descrito mayor frecuencia de herpes zóster en los pacientes tratados con este medicamento26.

• Terapias biológicas:

- Rituximab: anticuerpo quimérico monoclonal que actúa directamente contra el receptor de CD20 de linfocito B. La mayoría de los enfermos tópicos que reciben esta terapia presentan enfermedad severa, refractaria a los tratamientos tradicionales. Esta droga produce una depleción total de linfocitos B en la sangre periférica y puede afectar también a los órganos linfoides. Se estima que el promedio de duración de la remisión completa de células B en la sangre periférica es entre 3 y 8 meses. Esta depleción no afectaría los niveles de anticuerpos protectores a corto plazo, ya que su acción principal se realizaría en los autoanticuerpos. Lo anterior explicaría los escasos efectos adversos que se han descrito con esta terapia; algunas series describen reacciones adversas como pancitopenia e infecciones oportunistas27.

• Giucocorticoides: son utilizados como terapia para las exacerbaciones del LES. Modulan la respuesta inmune mediante la interacción entre los receptores activados de giucocorticoides y factores de transcripción (factor nuclear kB y proteína activadora-1). De esta manera bloquean la activación de linfocitos y macrófagos, interfiriendo así con la producción de interleuquinas y factor de necrosis tumoral. Finalmente, este bloqueo inhibe la proliferación de células T, células T citotóxicas, actividad microbicida y respuesta inmune antígeno específica, produciendo un compromiso importante de la respuesta inmune celular. Todo esto trae como consecuencia un aumento del riesgo de patógenos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis, virus de la familia herpes y Pneumocystis jirovecii o de otros patógenos como Listeria y Nocardia.

Se ha demostrado que su uso aumenta la tasa de infecciones, con una relación directamente proporcional con la dosis actual y acumulada del fármaco23.

Microbiología

Como se ha señalado, las infecciones producidas por microorganismos comunes y oportunistas son las de mayor frecuencia. Los principales sitios de infección son: sistema respiratorio, urinario y la piel, correspondiendo aproximadamente a más de dos tercios de todas las infecciones en los pacientes con lupus9.

1. Infecciones bacterianas. Los agentes bacterianos son la principal causa de infección en los pacientes con LES, correspondiendo a más de 80%8,10. Los microorganismos que se aislan con mayor frecuencia corresponden a patógenos comunes como Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Escherichia coii, que son responsables de más de la mitad de las infecciones bacterianas. También se ha descrito un aumento de la incidencia de infección por Salmonella spp en estos pacientes28.

• Streptococcus pneumoniae. Es un agente frecuente en los pacientes con LES, produciendo cuadros que van desde enfermedad leve a patologías invasoras, que llevan a la sepsis y muerte. El cuadro clínico suele presentarse en la mayoría de los casos con foco pulmonar, meníngeo o cutáneo. Probablemente la gravedad de este tipo de infección se debe a la asplenia funcional, hipo-complementemia, defectos en la opsonificación y alteraciones en la quimiotaxia presente en los pacientes con lupus, lo que comprometería la eliminación de bacterias capsuladas.

• Salmonella spp. Al igual que en los pacientes VIH/SIDA, este tipo de infección es más frecuente en los lúpicos, lo que implica claramente un déficit inmune celular. Se presenta principalmente en los pacientes con tratamiento inmunosupresor, en los que se describe una mayor frecuencia de bacteriemia29. En un estudio de 544 pacientes con LES se vio que la sepsis por Gram negativos fue la causa más común de infección severa30. Además, los pacientes que presentan reinfecciones por Salmonella spp tienen mayor mortalidad que los que sufren una primoinfección por esta bacteria. Se ha demostrado una alta asociación entre salmonelosis no tífica y LES, especialmente en aquellos pacientes con lupus activo o en tratamiento inmunosupresor31. La asociación de infección por Listeria monocytogenes y lupus también es poco frecuente y ha sido descrita en pacientes con y sin tratamiento inmunosupresor. La mayor susceptibilidad a este patógeno se explicaría por el defecto en los linfocitos T y en la capacidad de opsonización de estos pacientes. La listeremia es una enfermedad con manifestaciones muy diversas dentro de las cuales las más frecuentes son la sepsis primaria y la meningoencefalitis47.

• Mycobacterium tuberculosis. El rol del Mycobacterium tuberculosis (TBC) en pacientes con lupus tiene especial importancia en las regiones endémicas, describiéndose una frecuencia de 5%, pu-diendo ascender hasta 30% en las regiones de mayor pre valencia. Al igual que la población general, la tuberculosis pulmonar es la localiza-ción más frecuente en los pacientes con LES; el compromiso extrapulmonar se presenta en 25% a 30% de los casos y afecta principalmente al tejido óseo, articulaciones, ríñones y tejidos blandos32. Los pacientes en tratamiento con altas dosis de glucocorticoides son más susceptibles a desano-llar TBC33. Se ha descrito que también pueden sufrir infecciones por micobacterias atípicas como Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium chelonae y Mycobacterium kansasii34-Cabe destacar la dificultad e importancia que representa la infección tuberculosa a nivel meníngeo, dado que puede interpretarse como compromiso lúpico sobre el SNC.

2. Infecciones virales. Los pacientes con LES presentan un aumento en la incidencia de infecciones por agentes virales, dentro de los cuales destacamos:

• Virus varicela zóster (WZ). Es el agente viral más común en estos pacientes, alcanzando una frecuencia aproximada de 40%. En 11% de los casos se presenta como infección diseminada, que se observa especialmente en los que reciben terapia inmunosupresora con ciclofos-famida o altas dosis de glucocorticoides7.

• Citomegalovirus (CMV). No es una infección frecuente en los pacientes lúpicos y su aparición está asociada al uso de drogas inmunosupresoras. Dentro de las manifestaciones clínicas de este virus se encuentran la colitis, pancreatitis y el síndrome hematofagocítico35. El CMV en estos pacientes presenta un desafío diagnóstico ya que la presentación clínica de la infección comparte rasgos con la exacerbación del lupus, el que a su vez, puede ser gatillado por el CMV modificando el curso de la enfermedad36,37.

• Virus Epstein-Barr (VEB). Evidencias recientes sugieren que el VEB puede contribuir con la patogénesis o etiología del LES; dentro de éstas se encuentra la detección de genoma del VEB en los pacientes con lupus38. Además, se ha observado que estos pacientes poseen títulos elevados de VEB, lo que sugiere una regulación alterada de la infección. El elevado número de células B infectadas por el VEB en los pacientes con LES contribuiría a la mayor producción de autoanti-cuerpos en esta enfermedad39.

• Parvovirus B19. Las infecciones por parvovirus B19 en pacientes con LES podrían ser causadas por un déficit de anticuerpos anti-B19, por el estado de inmunosupresión del huésped o por el uso de inmunosupresores 40. Las infecciones por este virus son poco frecuentes y su asociación con el inicio del LES es anecdótica41.

• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Un estudio publicado por Scherl y cois en lupus sugiere un posible papel protector de los autoan-ticuerpos contra VIH en los pacientes con LES42. Además, se han reportado casos de remisión del lupus después de la infección por virus VIH43.

3. Infecciones oportunistas. La incidencia de infecciones oportunistas en pacientes con lupus ha aumentado, especialmente por las terapias inmunosupresoras. Además, la mortalidad debida a estos agentes ha experimentado un alza, lo cual se atribuye a la dificultad diagnóstica y a que estas infecciones, pueden simular los síntomas o signos de las exacerbaciones de la enfermedad.

Dentro de las infecciones oportunistas hay que considerar hongos, siendo el agente más frecuente Candida spp, que puede producir compromiso de la faringe, esófago, tracto urinario y tejidos blandos. Pneumocystis jirovecii se presenta clínicamente como neumonía en pacientes que están recibiendo potentes terapias inmunosupresoras. Otros hongos asociados, menos frecuentes, son: Cryptococcus neoformans (meningitis) y Aspergillus fumigatus (infección pulmonar)44. La toxoplasmosis también se ha descrito en estos pacientes, siendo la seropositivi-dad para Toxopiasma gondii más frecuente en los pacientes con LES que en individuos controles. Esta enfermedad puede ocurrir incluso en pacientes con lupus inactivo o en tratamiento con bajas dosis de corticoides45.

La infección por Nocardia asteroides en LES es extraordinariamente infrecuente, de mal pronóstico (35% de mortalidad) y siempre está asociada a terapia esteroidal e inmunosupresión. Las localizaciones más frecuentes son pulmón (81%) y SNC (13%)46.

Diferencias entre infección aguda y exacerbación de la enfermedad. Un problema frecuente en los pacientes con LES es la distinción entre una infección aguda y exacerbación de la enfermedad. En primera instancia es muy importante excluir meticulosamente las infecciones ya que la terapia inmunosupresora utilizada para tratar las exacerbaciones, puede generar resultados catastróficos en los pacientes infectados.

La infección aguda y exacerbación pueden compartir muchos síntomas. La fiebre, compromiso del estado general, linfadenopatía o esplenomegalia son características tanto de ciertas infecciones como de la exacerbación del lupus. La presencia de leucope-nia generalmente se relaciona a LES activo, aunque algunos virus también pueden producirla. El hallazgo de leucocitosis generalmente sugiere infección. Se ha planteado que la proteína C-reactiva (PCR) podría ser de utilidad en la diferenciación entre crisis y exacerbación. Suh y cois demostraron que la PCR era mayor en los pacientes con LES e infección que en los controles. Además, los niveles de PCR sobre 50 mg/dl fueron observados sólo en pacientes con infección. Sin embargo, se han descrito algunos casos en la literatura en que los valores de PCR no se verían alterados en los pacientes lúpicos con infección, y también casos no infectados con enfermedad activa y PCR alta48,49.

Se ha investigado la procalcitonina como medio para diferenciar entre exacerbación de la enfermedad e infección. Brunkhorst y cois describen que la procalcitonina podría detectar infección sistémica en pacientes con trastornos autoinmunes con una sensibilidad de 100% y especificidad de 84%50. Sin embargo, otros estudios mencionan que sólo sería útil para diferenciar entre reactivación de la enfermedad e infección bacteriana, puesto que si la etiología fuera viral, no habría incremento en este marcador51.

Profilaxis de enfermedades infecciosas. La British Society of Rheumatology (BSR) propone estrategias para disminuir la morbimortalidad de estos pacientes:

1. Profilaxis antimicrobiana. La profilaxis será útil sólo en aquellos pacientes manejados con altas dosis de inmunosupresores. En Chile no existe un plan de profilaxis a nivel nacional para los pacientes con lupus. Estudios internacionales sugieren realizar profilaxis en las siguientes situaciones:

- TBC: existe un riesgo elevado de reactivación de TBC latente en pacientes que reciben terapia inmunosupresora, especialmente si éstos viven en zonas de alta endemia de infección tuberculosa. En un estudio en India, de 97 pacientes con LES en tratamiento corticoesteroidal, se utilizó quimioprofilaxis con isoniazida 300 mg/día, más piridoxina 10 mg/día, durante 1 año. La frecuencia de TBC activa se redujo desde 11% a 2%52. La Sociedad Torácica Americana recomienda iniciar terapia para TBC latente en personas inmunosuprimidas (como ≥15 mg/día de pred-nisona por más de 1 mes) con PPD ≥ mm53. Se han utilizado varias drogas antituberculosas siendo la isoniazida el fármaco de elección54.

- Endocarditis: según el nuevo consenso de la revista de la American Heart Association (AHA) no estaría indicada la profilaxis en estos pacientes ni para procedimientos dentales, respiratorios, gastrointestinales ni genitourinarios55.

- Pneumocystis jirovecii. se debería realizar profilaxis para este patógeno en todos los pacientes en tratamiento con ciclofosfamida y corticoides. Las drogas utilizadas son principalmente el cotrimoxazol (trimetoprín-sulfametoxazol) 3 veces a la semana o la pentamidina inhalada una vez al mes. Debido a que 30% de los pacientes lúpicos presentan alergia a las sulfas, la pentamidina podría considerarse como droga de elección para los pacientes con enfermedad activa, pero debido a su alto costo y escasa disponibilidad en nuestro país, es poco utilizada56.

2. Vacunación

- Vacuna del tétano y difteria: al igual que población sana, deben recibir un refuerzo cada 10 años. No se describen reacciones adversas a la vacuna, pero sí una menor respuesta inmunológica en los pacientes que reciben la vacuna y están cursando con LES activo57.

- Vacuna pneumocócica: se recomienda una dosis de la vacuna 23 valente (Pneumo23®), con un refuerzo cada 5 años, debido a la asplenia funcional en los pacientes con lupus, que los predispone a infecciones invasoras por neumococo58.

- Vacuna influenza: es segura para los pacientes lúpicos. Se recomienda a todos los pacientes una vez al año en la forma de vacuna trivalente inactivada59.

- Vacuna de la hepatitis B: la administración de ésta en pacientes con LES resulta controversial, ya que ha sido cuestionada por la aparición de lupus en pacientes sanos postvacunación, y también la aparición de exacerbaciones graves en pacientes con LES, que se encontraban con una remisión prolongada de la enfermedad60. Sin embargo, algunos trabajos posteriores refutan esta relación causal entre vacunación y exacerbación de la enfermedad61.

- Vacunas con virus vivos: no están indicadas en los pacientes con lupus, ya que podrían producir exacerbación de la enfermedad58.

En conclusión, las infecciones continúan siendo una causa principal de morbimortalidad en pacientes con lupus eritematoso sistémico en todo el mundo, esencialmente debido a alteraciones en la inmunidad humoral y celular. Además, éstas pueden imitar las exacerbaciones tópicas o coexistir con ellas, lo que puede retrasar el diagnóstico o empeorar la patología infecciosa, por el uso de tratamiento inmunosupresor.

Por esto es fundamental que el médico conozca las infecciones que se presentan con mayor frecuencia en los pacientes con lupus, para así lograr su prevención, diagnóstico y tratamiento oportuno, lo que tendría un impacto significativo en la sobrevida en estos pacientes.

Para disminuir este riesgo recomendamos considerar inicio de profilaxis antituberculosa en pacientes inmunosuprimidos (uso de corticoides en dosis alta o residentes en zonas endémicas); anti Pneumocystis jirovecii en aquéllos en tratamiento con ciclo-fosfamida o corticoides; vacuna pneumocócica 23 valente con refuerzo cada cinco años, vacuna influenza trivalente inactivada una vez al año y refuerzo de vacuna del tétano y difteria cada diez años.

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Correspondencia a: Margarita Enberg Gaete. Espoz 5606, Vitacura, Santiago. Fono: 2181636. Fax: 2181636. E mail: margarita.enberg®gmail.com

Recibido el 1 de octubre, 2008. Aceptado el 4 de diciembre, 2008.

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