Rev Méd Chile 2009; 137: 1474-1477

CASOS CLÍNICOS

 

Linfangioleiomiomatosis pulmonar: Caso clínico

Pulmonary lymphangioleiomyomatosis: Report of one case

 

Rafael Silva O^1,2,7, Felipe Puelma C^3,6, Víctor Retamal P⁵, Pedro Rojas SM^4,6, Claudio Cruzat C⁶, Cecilia Reyes G^1a.

¹Unidad de Enfermedades Respiratorias, ²Servicio de Medicina, ³Servicio de Cirugía y ⁴Servicio de Ginecología, Hospital Regional de Talca. ⁵Servicio de Radiología, Hospital Base de Linares. ⁶Unidad de Patología, Escuela de Medicina, Universidad de Talca. Unidad de Anatomía, Escuela de Medicina, Universidad Católica del Maule.⁷Escuela de Medicina, Universidad de Talca.
^aEnfermera Universitaria

Dirección para correspondencia

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Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare interstitial lung disease, of unknown etiology, affecting almost exclusively women. Microscopically LAM consists of a diffuse proliferation of smooth muscle cells. LAM can occur without evidence of other diseases (sporadic LAM) or in conjunction with tuberous sclerosis complex (TSC). It presents with progressive breathlessness or with recurrent pneumothorax or chylothorax. We report a 33 year-old woman with a history of recurrent pneumothorax. Computed tomography (CT) scans showed numerous thin-walled cysts throughout the lungs, a characteristic finding in LAM. A pulmonary biopsy was compatible with the diagnosis and HMB-45 monoclonal antibodies were positive. Treatment with Sirolimus was started).

(Key words: Lymphangioleiomyomatosis; Lung diseases; Pneumothorax)

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Linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM) es una enfermedad intersticial idiopática de muy baja ocurrencia que afecta predominantemente a mujeres en edad fértil que fue descrita por primera vez en 1937 . Se caracteriza por una proliferación anormal de músculo liso en pulmón, de aspecto benigno y de predominio peribronco-vascular, que provoca obstrucción de linfáticos, vasos sanguíneos y bronquiolos². Ello contribuye a la formación de quistes por obstrucción de la pequeña vía aérea, cuya rotura provoca neumotorax recidivante, aun cuando algunos estudios han señalado que la degradación de fibras elásticas podría estar involucrada en la formación de estos quistes³. Esta enfermedad afecta preferentemente a mujeres, fundamentalmente en edad fértil, con una media de edad en el momento de la presentación de 30 a 35 años, estimándose una incidencia entre 2 a 5 casos por millón de mujeres, asociándose en algunos casos al complejo esclerosis tuberosa en 40% y a angiomiolipomas renales.

Caso clínico

Mujer de 33 años, profesora de Educación Física, sin antecedentes de patologías respiratorias, neurológicas ni dermatológicas. Sin antecedentes tabáquicos y sin limitaciones al ejercicio. En abril del año 2003 presentó aborto espontáneo de 12 semanas. En julio de 2003 consultó por dolor torácico y apremio respiratorio. Se constató neumotorax dere cho, con tomografía computada de tórax (Figuras 1a-1b) que mostró imágenes cistoideas escasas bilaterales. Se selló la pleura derecha con talco y fue dada de alta en buenas condiciones.

El año 2004 cursó embarazo, con parto vaginal en diciembre de ese año, sin incidentes. Se mantuvo asintomática hasta marzo de 2007, en que presentó un neumotorax izquierdo, tratado con sellamiento pleural izquierdo y fue dada de alta en buenas condiciones. No se realizó tomografía computada de tórax en esa oportunidad.

El 3 de mayo de 2008 presentó nuevamente un neumotorax derecho. La tomografía computada pulmonar mostró múltiples imágenes cistoideas, de pared fina, difusas, francamente progresivas respecto a tomografía del año 2003 (Figuras 1c-1d).

Se realizó drenaje pleural derecho y videotoracoscopia, detectándose un pulmón difusamente eritema-toso con múltiples lesiones quísücas. Se efectuó sellamiento con talco y se practicó biopsia pulmonar que describió parénquima pulmonar con arquitectura en parte conservada y áreas focales caracterizadas por espacios alveolares dilatados y confluentes, con rotura parcial de tabiques y proliferación fasciculada y pseudonodular de células fusadas mesenquimáticas de tipo músculo liso, inmaduras, sin atlpias, dispuestas en paredes bronquiolo-alveolares y en parte perivasculares. Sin lesiones granulomatosas ni signos de malignidad, altamente sospechosa de linfangio-leiomiomatosis pulmonar (Figuras 2a-2b).

Se realizó estudio inmunohistoquímico que mostró:

a) HMB-45 (++) tinción citoplasmátlca en células fusadas (Figuras 2c-2d). b) Acuna músculo liso (++) tinción citoplasmátlca en células fusadas. c) Receptor estrógeno (++) tinción nuclear en 60%-70% de células fusadas. d) Receptor de progesterona (++) tinción nuclear en 30%-40% de células fusadas. e) Tinción histoquímica de orceína: disrupción parcial de elastina en paredes vasculares; concordantes con linfangioleio-miomatosis pulmonar con receptores hormonales (++). Además se comprueba Alfa-1-antitripsina normal.

En agosto de 2008 se realizó espirometría y pletismografía, ambas normales y prueba de caminata de 6 min, la distancia caminada estuvo dentro del valor predictlvo, sin calda de la saturación de oxígeno.

Fue evaluada por ginecólogo quien indica bloqueo hormonal con triptorelina 3,75 mg cada mes (Decapeptil ), análogo de Gn-RH, para provocar hipoestrogenismo hipogonadotrófico reversible y prevención de osteoporosis con ibandronato 150 mg oral mensual (Idena ) más aporte de calcio oral. El neumólogo tratante recomendó iniciar tratamiento empírico, con Sirolimus (Rapamune ) 2 mg por día, entregando la información científica disponible, lo que fue aceptado por la paciente y su esposo. Estos tratamientos comenzaron en agosto de 2008 con control seriado de niveles plasmáticos de Sirolimus, hemograma y perfil lipídico.

Discusión

LAM se presenta como una enfermedad pulmonar intersticial, quística, difusa, progresiva, con neumotorax recurrentes, quilotórax y finalmente, falla respiratoria progresiva.

Desde el punto de vista patológico las células mesenquimáticas fusadas atípicas de músculo liso, llamadas "células LAM", se acumulan progresivamente en los pulmones y en los linfáticos con características no típicas de una célula de músculo liso normal. Estas contienen proteínas relacionadas al melanoma, incluyendo glicoproteína 100, el gatillo de HMB-45 (Antíbody Human Melanoma Black)^4,5 y receptores para estrógenos y progesterona⁶. Estas células tienen una alta capacidad proliferatlva, dañando la vía aérea a través de la producción de metaloproteinasas, junto con, como ya se mencionó, rodear y obstruir los capilares, los linfáticos y la vía aérea⁷. La obstrucción linfática suele provocar quilotórax y la obstrucción de la vía aérea condiciona un patrón funcional obstructivo. El 30%-40% de los casos presenta neumotorax, que puede ser bilateral y recurrente¹⁰, como el caso en presentación.

Durante largos periodos los pacientes están asintomáticos y cuando aparecen síntomas, como la disnea, la enfermedad está en etapa avanzada. Se describen angiomiolipomas renales hasta en 40% de los casos⁸.

El hallazgo característico en la tomografía computada de tórax es la presencia de innumerables quistes de paredes finas rodeados por parénquima pulmonar normal, que presentan distribución uniforme, sin predilección por alguna zona. Generalmente miden menos de 2 cm de diámetro y el grosor de su pared varía desde prácticamente imperceptible hasta 4 mm. Generalmente no existen líneas septales interlobulillares engrosadas ni destrucción vascular⁹.

La distribución uniforme de los quistes en ambos pulmones apoya significativamente el diagnóstico de la enfermedad y ayuda a distinguir la LAM de otras enfermedades pulmonares quísticas difusas, particularmente de la enfermedad de Langerhans, que afecta a los dos tercios superiores respetando relativamente las bases. La histiocitosis X se asocia, además, a nodulos pulmonares, hallazgo raramente asociado a la LAM¹¹.

Existe asociación entre LAM y el complejo esclerosis tuberosa (TSC), el cual es una enfermedad neurocutánea autosómica dominante, ligada a dos genes supresores de tumores: TSC1 y TSC2. Estos genes codifican dos proteínas: hamartina (TCS1) y tuberina (TSC2), que son relevantes en regular el tamaño y el crecimiento celular. Las proteínas TSC1 y TSC2 regulan su señal a través de mTOR (mammalian target of rapamycin), controlando el crecimiento celular, el ciclo celular, la apoptosis y la autofagia. La activación de mTOR provoca las lesiones que se observan en la esclerosis tuberosa y en la LAM^12,13.

Se observan tres situaciones clínicas: a) LAM aislado (S-LAM) que no tiene características clínicas de TSC, b) S-LAM con angiomiolipomas renales y c) pacientes con complejo esclerosis tuberosa en los cuales se asocia una LAM (TSC-LAM). Nuestra paciente presenta la primera situación. El diagnóstico definitivo en LAM se realiza generalmente por confirmación histológica e inmunohistoquímica, con tinción positiva del anticuerpo monoclonal HMB-45 en el tejido obtenido por punción-aspiración, biopsia transbronquial o por biopsia pulmonar a cielo abierto, como el caso que se comenta. El hallazgo de HMB-45 es actualmente considerado el patrón de oro para el diagnóstico de LAM, por su alta sensibilidad y especificidad¹⁴.

Dado que, tanto por técnicas inmunohistoquímicas como bioquímicas, se han identificado receptores para estrógenos y progesterona en el tejido pulmonar de las pacientes con LAM, se preconizó el tratamiento con ooforectomía y actualmente con bloqueo estrogénico, aun cuando la presencia de estos receptores no esté claramente asociada a una mejor respuesta al tratamiento hormonal.

Pese a lo anterior, en mujeres premenopáusicas, el manejo actual recomienda terapia antiestrogénica, basado en algunos reportes de casos y pequeñas series clínicas¹⁵.

En ausencia de buena evidencia no se recomienda el uso rutinario de progesterona o agonistas de las gonadotropinas. También se ha empleado ta-moxifeno como tratamiento cuyos resultados no son claros respecto algún beneficio. Asimismo se ha comunicado el uso de agonistas de gonadotrofina (Gn-RH) como la triptorelina, con resultados contradictorios, aun cuando está demostrado que su uso no revierte la declinación del VEF1¹⁶. El tratamiento con ooforectomía no se recomienda actualmente.

Se ha observado que la LAM es exacerbada por embarazo y por uso de terapia estrogénica exógena¹⁷ por lo cual, obviamente, se debe desaconsejar el embarazo y el uso de estrógenos. En los casos avanzados y con daño funcional grave, se recomienda el trasplante pulmonar¹⁸.

Está en curso un protocolo placebo-controlado con Sirolimus (Rapamicina), que, como se explicó previamente, corrige las anormalidades celulares producidas por la pérdida de función de TSC1/TSC2, al ser Sirolimus un inhibidor de mTOR. Se espera demostrar que este medicamento disminuye la progresión del daño funcional pulmonar. Los resultados de este protocolo denominado MILES, estarán disponibles el año 2011. Se trata de un estudio clínico fase II, cuyo objetivo principal es prevenir la caída de la función pulmonar en pacientes con LAM¹⁹.

El pronóstico de esta enfermedad históricamente ha sido malo, pero ha mejorado en los últimos años, aparentemente con los tratamientos hormonales usados, pero existen sólo datos anecdóticos respecto a que estos tratamientos puedan mejorar el curso natural de la enfermedad y el pronóstico de estas pacientes²⁰.

En resumen, la presencia de neumotorax recurrente, en una mujer en edad reproductiva debe hacernos sospechar la posibilidad de LAM particularmente si la tomografía computada de tórax muestra lesiones quísticas difusas, y su estudio funcional muestra patrón obstructivo. El diagnóstico debe confirmarse con biopsia pulmonar que incluya técnicas de inmunohistoquímica por cuanto la tinción positiva del anticuerpo monoclonal HMB-45 en el tejido, tiene alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de LAM¹⁴.

 

Referencias

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Recibido el 30 de diciembre, 2008. Aceptado el 7 de septiembre, 2009.

Correspondencia a: Dr. Rafael Silva O. Dos Norte 360 Talca. Fono/Fax: (71) 231616. E mail: rafaelsilvao@gmail.com