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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.138 n.1 Santiago ene. 2010

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872010000100014 

Rev Med Chile 2010; 138: 95-101

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Sindecanos: Su potencial uso diagnóstico y pronóstico en cáncer de próstata

Syndecans in the diagnosis and prognosis of prostate cancer

 

HÉCTOR R. CONTRERAS

Programa de Fisiología y Biofísica. Instituto de Ciencias Biomédicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile.

Dirección para correspondencia


Syndecans, a family of heparan sulphate proteoglycans that are present in the cellsurface are involved in the control o fcel lproliferation, apoptosis and transfor-mation. Syndecans 1 and 2 have a central role in processes such as position control, invasion, angiogenesis and metastases ofseveral types of cáncer The expression of Syndecan 1 in epithelial cells, decreases when cells are transformed and acquire invasive properties. This decreased expression is associated to a bad prognosis. Syndecan 2, originally described in mesenchymal cells, favors cell apoptosis, increa-ses angiogenesis and controls the death of cáncer cells subjected to chemotherapy Both syndecans are present in basal and epithelial cells of prostate cancer Their lower expression is associated to more undifferentiated tumors. Disturbances in the expression and subcellular location of syndecans predict the relapse of localized tumors. Syndecans 1 and 2 can be considered tumor suppression genes and can be targetsfor new treatments. The detection of circulating fragments of these molecules could be useful for the early detection of prostate cancer.

Key words: Neoplasm invasiveness; Prostatic neoplasms; Proteoglycans.


El potencial invasivo y metastático de las células cancerosas está modulado por una serie de ligandos extracelulares provenientes desde la matriz extracelular (MEC) y que además pueden controlan la proliferación celular, la dinámica del citoesqueleto, la apoptosis y la expresión génica. Muchas de estas acciones son mediadas por un conjunto de moléculas denominadas moléculas de adhesión celular (MAC). Estas son proteínas de membrana que actúan como un enlace entre el exterior y el interior de la célula. Entre las moléculas de adhesión podemos mencionar, la superfamilia de moléculas similares a inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas, proteoglucanos de heparán sulfato, selectinas, receptores de ácido hialurónico y otras1. Los fenómenos más importantes en que están involucradas las moléculas de adhesión en la progresión maligna incluyen: sobrevivencia independiente de adhesión a la MEC2, migración, invasión, metástasis3 y angiogenesis4,5. El estudio de las moléculas de adhesión en cáncer de próstata, en el contexto del estudio de otras moléculas, tiene una importancia no sólo pronostica, sino que puede ser el objetivo de nuevas estrategias terapéuticas y predictores de respuesta a terapia6.

Proteoglucanos de heparansulfato: Sindecanos

Los proteoglucanos (PG) de la superficie celular son un importante grupo de moléculas que participan en la adhesión celular y motilidad. Algunos promueven la adhesión celular, a través de la unión con proteínas estructurales de la MEC (laminina, fibronectina, colágeno, etc), la unión de factores de crecimiento, quimoquinas y citoquinas y finalmente la adhesión célula-célula a través del reconocimiento de MAC (selectinas, CAMs, etc).

Los PG que recientemente se han involucrado en la progresión tumoral, debido a su participación en la modulación de la adhesión y movilidad celular son los sindecanos7,8. Los sindecanos son una familia de proteoglucanos que contienen cadenas de glucosaminoglucano de heparán sulfato unidos a un esqueleto proteico central (core proteico). Esta glucoproteína presentan 3 dominios, uno extracelular, que posee uniones de glucosamino-glucanos de heparán sulfato (asociado a elementos de la matriz extracelular), otro de transmembrana (responsable de la fijación a la membrana plasmática) y uno intracelular (asociado a rutas de señalización) (Figura 1). Existen 4 tipos de sindecanos descritos9, expresados en diferentes tipos celulares los cuales varían su expresión en ciertas condiciones patológicas (progresión tumoral, invasión y metástasis) además de participar en procesos de señalización intracelular10. De los cuatro miembros de la familia de los sindecanos, se considera que los sindecanos -1 y -3 y los -2 y -4 forman subfamilias, basándose en la comparación de sus secuencias aminoacídicas11. La mayoría de las células expresa combinaciones distintas de los cuatro sindecanos en la medida que se diferencian, resultando en patrones selectivos de expresión que probablemente reflejan distintas funciones. El sindecano-1 se expresa típicamente en células epiteliales12, el sindecano-3 en células neuronales13, el sindecano-2 se encuentra principalmente en células mesenquimales14, en tanto el sindecano-4 es ubicuo15,16. Los sindecanos se localizan en la membrana plasmática y funcionan como receptores de superficie en la regulación de transducción de señales dependiente de adhesión durante el crecimiento celular, adhesión celular, migración y organización del citoesqueleto, a través de la unión a la MEC y ligandos solubles17. Su función estaría dada no sólo como receptores de membrana sino también al interactuar con otras moléculas de adhesión, cambiando su afinidad de unión a ligandos y, por consecuencia, modulando vías de señalizaciones distintas pero sobrepuestas. Estas vías de señalización estarían determinadas en última instancia por las regiones variables del dominio citoplasmático a través de proteínas de la familia ERM (ezrina-radixinamoesina)18. También sus funciones pueden estar determinadas por el core proteico del correspondiente sindecano expresado por cada célula en particular10 (Figura 2). El funcionamiento de los sindecanos en la superficie celular es estructurando complejos multiméricos en dominios específicos de la membrana plasmática. Como parte de estos complejos, el core proteico de los sindecanos, tiene la capacidad de dimerizarse y generar respuestas funcionales tan especializadas como la maduración dendrítica a través de la fosforilación del receptor tirosina quinasa EphB219.




Sindecanos y cáncer

La participación de los sindecanos en cáncer ha sido estudiada principalmente respecto del sindecano-1. A pesar de que la mayoría de las evidencias apuntan a un papel como supresor de tumores2023,se ha visto una expresión elevada de este proteoglucano en tumores de mama24, páncreas25 y metástasis óseas de tumores hematológicos y de mama26. El sindecano-1 se encuentra altamente expresado en la cara basolateral de las células epiteliales, donde a través de su dominio citoplasmático inter-actúa con el citoesqueleto de actina, modulando la adhesión celular y la señalización de factores de crecimiento12. En el cáncer de próstata, se han presentado datos contradictorios, por un lado se ha encontrado que la sobreexpresión de sindecano-1 puede predecir la recurrencia temprana de la enfermedad y está significativamente asociada con la sobrevida específica del tumor, el alto grado de Gleason y la sobre expresión de Ki67 y Bcl-227; por otro lado Kiviniemi et al, 2004 reportan una expresión alterada de sindecano-1 en cáncer de próstata y una relación inversa entre la expresión de sindecano-1 y el grado de Gleason del tumor, encontrándose similar relación con respecto de la expresión de citoqueratinas de alto peso molecular utilizada como un marcador de células del epitelio basal28. Otros estudios sobre sindecano-1 en células tumo rales de mieloma multiple evaluado en geles de colágeno confirman sus propiedades adhesivas y anti invasivas29. Entre los cambios en la expresión de sindecanos se ha descrito que eventualmente el dominio extracelular (ectodominio) de estas moléculas puede ser liberado intacto por actividad proteolítica de metalo-proteinasas (sheeding) pudiendo ser evaluado en plasma sanguíneo. Recientemente, para el cáncer de pulmón, se reportó una correlación positiva respecto del sheeding de sindecano-1 y el grado de diferenciación del tumor30 y con menor variaciones plasmáticos en cáncer de cuello31 y linfomas de Hodgkin32. Esta expresión diferencial, estaría relacionada con la disminución de E-cadherina. En estudios experimentales de transformación epitelio-mesenquimal, la expresión de sindecano-1 se asocia con la mantención de la morfología epitelial, apreciándose una pérdida conjunta de la expresión de sindecano-1 con E-cadherina durante trasformación epitelio-mesenquimal, procesos habituales durante etapas del desarrollo embrionario33. Asimismo, otro estudio realizado en células tumorales mamarias plantea que la disminución de sindecano-1 ocurriría por un mecanismo dependiente de E-cadherina34. Sindecano-1 cambia su patrón de expresión durante la progresión de varios tipos de cánceres, incluido el prostático, sugiriéndose una utilidad como marcador del grado de diferenciación tumoral35,36. En el cáncer prostático, sindecano-1 tendría una utilidad pronóstica, sugiriéndose como marcador de malignidad, ya que en estudios inmunohistoquímicos la expresión de sindecano-1 se encuentra alterada en el cáncer prostático y que existe una correlación inversa entre el grado de Gleason y la expresión de sindecano-1, observándose una menor expresión a mayor grado de malignidad histológica28,37,38.


Para el sindecano-2 la información descrita lo involucra centralmente como responsable de características migratorias y fenotípicas, clásicas de una célula tumoral. En células mesenquimales su sobre expresión induce estructuras tipo filopodios y lamelipodios con actividad cdc42Hs y a través de ezrina (de la familia de la proteínas ERM) se une al citoesqueleto de actina18,39,40. La asociación existente entre sindecano-2 y su participación en la transformación tumoral y oncología molecular principalmente se centra en estudios utilizando líneas celulares de cáncer de colon y pulmón41,42. En células de cáncer de colon el sindecano-2 media la adhesión y proliferación42, su expresión induce un fenotipo migratorio41 y su bloqueo con cDNA antisense de sindecano-2 reduce la actividad tumorigénica de estas células43. En líneas de cáncer pulmonar, se ha visto que el sindecano-2 participa en la organización del citoesqueleto de actina44, actuando en conjunto con sindecano-445. Por otro lado, sindecano-2 es determinante en las adhesiones focales estimuladas por kinasas y que establecen las células de fibrosarcomas durante su migración46 También se ha descrito que a través de su dominio intracelular y, señalizando a través de JNK, induce apoptosis cuando es sobre-expresado en células de osteosarcoma47 y que participaría en la transformación oncogénica vía activación de ras48. Recientemente, se ha reportado que sindecano-2 estaría participando en procesos de angiogénesis actuando como un co-receptor para el EVGF49. En células de colon su sobreexpresión revierte el fenotipo tumoral, disminuyendo su capacidad invasiva y modificando sus propiedades adhesivas. Se sugiere una participación directa de sindecano-2 en la transición epitelio-mesénquima modificándose las propiedades morfológica, adhesivas e invasivas en células epiteliales de cáncer de colon. La participación de sindecano-2 en cáncer de próstata no ha sido aún reportada. Resultados recientemente publicados utilizando inmunohistoquímica sobre tejidos de prostatectomías parciales, indican la presencia de sindecano-2 en las células epiteliales prostáticas en glándulas intactas, disminuyendo su expresión en estrecha relación cuanto menos diferenciado es la región tumoral cuando es evaluada por el índice de Gleason50. Los cambios en la expresión de sindecano-2, se encontraría asociada a la disminución de la expresión de E-cadherina, molécula de adhesión que clásicamente otros autores estudian en tumores de origen epitelial6. La participación de sindecano-2 en procesos de transformación maligna adquiere mayor importancia cuando recientemente se describe su rol en la supresión de la activación de metaloproteinasas de matriz con la consiguiente inhibición de la invasión y metástasis51.

Recientemente, en estudios prospectivos se logró determinar que la expresión de sindecano-1 en biopsias de pacientes con prostatectomías radicales se asocia estrechamente con la recurrencia de cáncer prostático evaluado con la presencia de PSA plasmático52. Estudios similares no publicados, demuestran que sindecano -1 y -2, evaluados en biopsias de pacientes con cáncer clínicamente localizado, logran predecir significativamente la recidiva bioquímica del cáncer de próstata53. En este reciente estudio, no sólo la expresión de ambos sindecanos adquiere importancia, sino que también la distribución en la expresión, por lo que no sólo la información cuantitativa adquieres relevancia, sino que también la información cualitativa.

Implicancias en diagnóstico y pronóstico

Para los sindecanos los hallazgos reportados en los últimos años se focalizan principalmente en la participación en procesos de angiogénesis, metástasis y control de la proliferación celular55. Más recientemente, la capacidad del sindecano-2 de inducir muerte celular por apoptopsis en poblaciones celulares sometidas a quimioterapia, hacen pensar que la utilización de terapias combinadas podrían dar mejores resultados en cánceres clínicamente localizados56. Si a ello le agregamos la capacidad demostrada de sindecano-2 de inhibir la activación de metaloproteinasas de matriz, podrían sugerir que su sobre exprés ion inhibiría la capacidad invasiva y metastásica de las células en aquellos cánceres localizados51. Un dato importante es que la capacidad angiogénica de los sindecanos ha sido detectada sólo cuando se produce la liberación del ectodominio del proteo-glucano en el proceso denominado sheeding55. Si se confirma que este sheeding es un evento temprano en la transformación oncogénica, su evaluación en el plasma podría ser un elemento muy importante en la detección precoz del cáncer. Respecto del cáncer prostático, las recientes implicancias en la detección de sindecanos-1 y -2, ofrece insospechadas proyecciones. La información confirma una estrecha asociación entre expresión de sindecano 1 con el riesgo de reaparición de la enfermedad en pacientes con adenocarcinoma clínicamente localizado52. En Chile, se han reportado hallazgos similares para sindecano 1 y 2, en pacientes con residiva bioquímica de cáncer prostático. Por lo tanto, considerando que la liberación del ectodominio de los sindícanos-1 y -2 es un proceso temprano en la transformación oncogénica y que ambos pueden ser detectados en el plasma, los sindecanos-1 y -2 podrían ser considerados como moléculas que sumadas al PSA podrían contribuir a una mejor detección precoz del cáncer y ser utilizados como marcadores tumorales de recidiva bioquímica en pacientes con la enfermedad localizada.

Basado en las diferentes funciones descritas, los sindecanos pueden ser considerados como potenciales blancos para el desarrollo de nuevas terapias en el tratamiento del cáncer y otras alteraciones fisiológicas.

 

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Recibido el 26 de septiembre de 2008, aceptado el 3 de marzo de 2009.

Trabajo financiado por Proyecto # 11060500 del Fondo Nacional de Ciencia y Tecnología (FONDECYT, Chile).

Correspondencia a: Héctor R. Contreras, PhD. Programa de Fisiología y Biofísica. Instituto de Ciencias Biomédicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Casilla 70005. Santiago. Chile. Fax: 56-2-7776916; Teléfono: 56-2-9786862. E-mail: hcontrer@med.uchile.cl