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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.138 n.7 Santiago jul. 2010

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872010000700013 

Rev Med Chile 2010; 138: 868-880

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Impacto de la apolipoproteína A5 en el riesgo cardiovascular. Modulaciones genéticas y ambientales

Impact of apolipoprotein A5 on cardiovascular risk. Genetic and environmental modulation

 

MERCEDES SOTOS-PRIETOa, FRANCESC FRANCÉS, DOLORES CORELLAb

Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública, Ciencias de la Alimentación, Toxicología y Medicina legal, Universitat de València y CIBER Fisiopatología de la obesidad y nutrición, Instituto de Salud Carlos III.
a
Doctoranda en Nutrigenómica y Salud Pública.
b
Catedrática Universitaria en Epidemiología molecular y Salud Pública.

Dirección para correspondencia


Triglyceride concentrations are an independent risk factor for coronary heart disease. Apolipoprotein A5 gene (APOA5) has an important role determining triglyceride metabolism and it is a potential cardiovascular risk. However the mechanisms for these actions are not well-known. Despite the different allelic frequency of its major polymorphisms in different populations, multiple studies have shown consistent associations between these variants and fasting triglycerides. Variations in the APOA5 gene have also been associated with postprandial triglycerides, as well as with different sizes of lipoproteins and other markers. Moreover, some of the APOA5 gene variants have been associated with ischemic heart disease, stroke, and carotid intima media thickness, although the references on this issue are scanty and contradictory. This may be due to the presence of gene-environment interactions that have been poorly studied until now. Among the few studies that have examined the infuence of environmental factors on possible genetic variations, the most important are those that contemplate possible gene-diet interactions. However, the evidence is still scarce and more research is required in the feld of nutrigenomics. To understand the impact of this gene on cardiovascular disease, we review the genetic functionality and variability of APOA5, its associations with intermediate and fnal phenotypes and gene-environment interactions detected.

(Key words: APOA5 protein human; Coronary disease; Triglycerides.)


El valor de la trigliceridemia en la predicción del riesgo cardiovascular, independiente de los principales factores de riesgo (colesterol total (CT), lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), presión arterial, fumar, etc) ha permanecido confuso durante los últimos años. Sin embargo, la acumulación de evidencia científca sugiere que la elevación de la concentración de triglicéridos (TG) es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular1-4. Un meta-análisis de 21 poblaciones basados en estudios prospectivos con un total de 65.863 hombres y 11.089 mujeres en el que se estudió la asociación entre los TG y enfermedad cardiovascular en población general, encontraron que la elevación de 89 mg/dL en la concentración de TG estaba asociado con un incremento de 12% del riesgo cardiovascular en hombres y 37% en mujeres tras ajustar por CT, LDL-C, HDL-C (lipoproteínas de alta densidad), índice de masa corporal (IMC), presión arterial y diabetes5. Esta elevación de la concentración de TG está asociada con diversos factores, como son el estilo de vida, otras enfermedades (diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico, obesidad), medicación, y factores genéticos. Por ello, resulta crucial evaluar, identifcar y controlar el efecto conjunto de las variables ambientales y genéticas de la enfermedad teniendo en cuenta los distintos factores ambientales que puedan infuir y cómo las interacciones gen-dieta infuyen en la susceptibilidad individual a presentar marcadores fenotípicos más desfavorables pudiendo la dieta infuir en dichos fenotipos agravando o neutralizando la susceptibilidad genética. Aunque son múltiples los genes que se han relacionado con las enfermedades cardiovasculares, el gen de la apolipoproteína A5 (APOA5) ha surgido recientemente como uno de los más relevantes. Dicho gen se ha implicado en el metabolismo de los TG, aunque todavía no se conoce bien su mecanismo de acción, ni la contribución de sus variantes al riesgo cardiovascular. Por ello, nuestro objetivo es realizar una revisión de los principales trabajos que han analizado dicho gen y su asociación con fenotipos intermedios y fnales de riesgo cardiovascular.

Descubrimiento del gen de la apolipoproteína A5, estructura, funcionalidad y relaciones con otras apolipoproteínas

El gen de la APOA5 fue identifcado en 2001 por Pennacchio y colaboradores mediante análisis genómicos comparativos de ratón y humano6. El gen de la APOA5 está localizado aproximadamente a 30 Kb de distancia del grupo de genes bien caracterizados APOA1/C3/A4 en el cromosoma 11q23. Consiste en 4 exones que codifcan 366 aminoácidos con 71% de identidad a apoa5 de ratón y 27% de identidad al gen APOA4 humano6. La expresión del gen de la APOA5 está modulada por varios factores. Es sobreexpresada en respuesta a factores de transcripción que afectan al metabolismo de TG como el PPAR (Peroxisome proliferator activated receptor alpha)7,8, el receptor nuclear y el ROR (Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor) 1 y 49 y los ligandos del receptor X del hígado (T0901317) pueden regular la expresión a través de SREBP-1C (Sterol Element Binding Protein 1C)10.

La proteína para la que codifca, apolipo-proteína A5 (APOA5), está presente en bajas concentraciones en suero humano (rango de 25 a 400 µg/L), lo que difculta su medición en plasma mediante técnicas de inmunoanálisis, y desde su descubrimiento, ha sido asociada con hipertrigliceridemia6,11. Está fundamentalmente expresada en hígado donde se secreta a la circulación ligada a las HDL, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y partículas de quilomicrones6,12,13. La maduración de esta proteína ocurre por pérdida de 23 aminoácidos correspondientes al péptido señal14. En cuanto a su estructura, destaca un importante componente alfa hélice en un contexto de predominio hidrofóbico15 donde el extremo C-terminal tiene un papel importante en la unión de la proteína a los lípidos16. La creación de modelos knock-out y transgénicos para el gen APOA5 en roedores, así como el doble transgénico y knock-out para APOA5-APOC3 mostró que la apoa5 y la apoc3 podrían jugar un papel opuesto en la regulación de los niveles de lípidos, principalmente los TG. Algunos estudios indican que la APOA5 reduce la concentración sérica de TG por estimulación de liproteínlipasa (LPL) y por inhibición de la producción de VLDL-TG en hígado13,17,18. Así, se ha sugerido que APOA5 juega un papel importante en la hidrólisis de los componentes lipídicos de las lipoproteínas, siendo esta proteína clave en la unión a los proteoglicanos de membrana plasmática de la célula endotelial, permitiendo así la actividad lipolítica endotelial sobre las VLDLs, merced a que esta unión mediada por APOA5 mantiene las VLDL en vecindad a la LPL endotelial18.

Asociaciones de los principales polimorfsmos del gen de la apolipoproteína A5 con distintos fenotipos intermedios de riesgo cardiovascular

Se han identifcado más de 15 polimorfsmos de un solo nucleótido (SNPs), es decir, variaciones en la secuencia de ADN que afecta a una sola base y que tienen una frecuencia al menos de un 1% en la población, en dicho gen. Varios estudios indican una fuerte asociación entre los polimorfsmos más comunes (Val53 > Met, -12238T > C, -1131T > C, IVS 3 + 476 G > A, - 3 > G, 56C > G (o S19W), 442C > T, 553G > T, Ala315 > Val, 1259T > C) de la APOA5 y la concentración de lípidos en plasma6,19-22. También se ha evidenciado que muchos de ellos se heredan conjuntamente formando bloques haplotípicos, distinguiéndose dos haplotipos independientes identifcados por los tag SNPs o SNPs indicadores denominados -1131C>T (APOA5*2) y S19W (APOA5*3) donde tienen un efecto diana en el aumento de la concentración de TG 21,23.

En la Tabla 1 se presentan las frecuencias alélicas obtenidas del alelo menos común de algunos de los polimorfismos más revelantes en distintas poblaciones.

Las asociaciones de estas variantes genéticas con fenotipos intermedios de riesgo cardiovascular obtenidas en algunos estudios, las características de la muestra, así como la frecuencia alélica de los diferentes polimorfsmos en cada grupo estudiado se presentan en la Tabla 2, si bien destaca la asociación de los polimorfsmos del gen APOA5 y las concentraciones plasmáticas de TG en ayunas.

Dada la relevancia del estudio postprandial, no solo es importante conocer el efecto de las variantes en el gen APOA5 en ayunas sino tras la ingesta. Se han realizado varios estudios centrados en este aspecto. En la Tabla 3 se muestran los principales ensayos clínicos que estudian la asociación entre variantes genéticas en APOA5 y los TG postprandiales y los fenotipos intermedios de riesgo cardiovascular.

Polimorfsmo -1131T > C y su asociación con parámetros lipídicos

La variante del gen de la APOA5 más estudiada es la -1131T > C (también denominada en algunos estudios SNP3). Su asociación con la concentración de TG muestra bastante consistencia y ha sido confrmada en varios estudios que incluían Caucásicos24,, Japoneses25, Chinos26 y Taiwaneses27. El impacto de este polimorfsmo (-1131T > C) fue más pronunciado en hispánicos que en caucásicos y no fue detectable en afroamericanos21.

Se ha propuesto que este polimorfsmo podría modular la actividad trascripcional de la proteína28 pero este hecho no se ha podido demostrar29 llegando a sugerirse que -1131T > C y el resto de polimorfsmos integrantes de haplotipos APOA5*2 carecen de funcionalidad y que las asociaciones encontradas, refejarían el hecho de que -1131 T >C es un marcador de variaciones funcionales del gen APOC330 siendo los efectos de APOA5*2 debidos al desequilibrio de ligamiento de -1131T >C con 482T > C (APOC3)30.

En relación a lo anterior también se ha afirmado que los portadores del alelo -1131C tenían mayor riesgo genético de hipertrigliceridemia25.

Polimorfsmo S19W y su asociación con parámetros lipídicos

Son varios los estudios que han demostrado la asociación independiente de este polimorfsmo y la hipertrigliceridemia6. Este polimorfsmo está en una región codifcante de APOA5 y resulta en un AGL Ácidos grasos libres; AG: Alta en grasa; ApoB100: Apolipoproteína B-100; BG: Baja en grasa; CHxarbohidratos; DM2: Diabetes Mellitus tipo II; H: Hombres; IABC: Incremento del área bajo la curva; TGTriglicéridos, LPP:lipemia postprandial; LPL: Lipoproteínlipasa; M:mujeres; NLD:normolipidém¡cos; PR:palmitato de retinol; QM: quilomicrones; TAG: triacilglicerol; TRL-C: Lipoproteínas ricas en trigliceridos, enriquecidas en colesterol; TRL-TG: Lipoproteínas ricas en trigliceridos, enriquecidas en triglicéridos.

Cambio de aminoácido, de serina (Ser) por triptófano (Trp). Es conocido que mutaciones en esta molécula pueden alterar la capacidad de unión de los receptores de las lipoproteínas al producirse un cambio hidrofílico de Ser por el hidrófobo Trp en el péptido señal ya que puede inducir alteraciones en la estructura secundaria de la proteína con su correspondiente impacto en la estructura terciaria, mediante el aumento de la probabilidad en las formas 19W que los residuos 14-16 generaran un alfa hélice. Esta alteración estructural alteraría la capacidad de la proteína, bien por afectación de la inserción de la proteína naciente en el retículo endoplasmático rugoso, bien por alteración de la separación del péptido señal, incluso por conferir en caso de los portadores de la variante 19W una incapacidad para la interacción con los receptores lipídicos29.

La variante S19W de APOA5 confiere un mayor riesgo para la hiperlipidemia, específicamente en estado de homocigosis6,31. Diferentes estudios confirman que los portadores de la variante 19W presentan cifras más elevadas de TG6,21,29,32,33. En el aspecto racial, estudios llevados a cabo en caucásicos también muestran resultados similares31,34. Sin embargo, estudios en población canadiense35 y en indios Pima31, no replicaron estos hallazgos, posiblemente debido, en este último caso, a la menor frecuencia alélica de este polimorfismo.

Polimorfsmo c.553G > T y parámetros lipídicos

La mayoría de los estudios de este polimorfsmo están basados en población China. De hecho, esta variante no se ha encontrado en caucásicos lo que sugiere la posibilidad de que su presencia sea específca de la raza asiática. En cuanto al mecanismo de acción de este polimorfsmo se ha sugerido que podría alterar la formación/ estabilidad de la estructura helicoidal de APOA5, modifcando su capacidad de unión a interfaces lipídicas y así alterando la formación de las VLDL37.

Este polimorfsmo consiste en un cambio de aminoácido de glicina (Gly) por cisteína (Cys) y la asociación más importante con fenotipos intermedios de riesgo cardiovascular encontrada ha sido con la concentración de TG27,28,37-39. No obstante, se ha asociado también con menores concentraciones de HDL-C27,28.

Otros polimorfsmos y sus asociaciones principales

En relación a otros polimorfsmos de APOA5 la bibliografía al respecto es escasa. Si bien, la variante Val153 > Met no se ha asociado con parámetros lipídicos en un estudio llevado a cabo en población china19, en europeos caucásicos se ha encontrado una asociación específca de sexo entre la presencia del alelo Met153 y menores niveles de HDL- en mujeres40.

La variante Ala315 > Val no mostró un importante impacto sobre los niveles de TG en un estudio realizado en 3202 individuos y 95 individuos con hipertrigliceridemia (HTG) severa41, destacando una frecuencia alélica muy baja (0,003 en controles y 0,016 en HTG).

El polimorfsmo situado en la región intrónica del gen IVS3+476A (o SNP1) se ha asociado con el incremento de los niveles de TG y con el riego de desarrollar síndrome metabólico22.

Por otro lado, el polimorfsmo -3G > A está localizado en la secuencia Kozak y aunque su estudio aislado no ha sido tan estudiado, su análisis se ha realizado formando parte de haplotipos. Dada su localización, inmediatamente antes del codón iniciador se ha sugerido que potencialmente podría alterar la traducción21.

Principales interacciones genambiente entre los polimorfsmos de la apolipoproteína A5 y fenotipos intermedios de enfermedad cardiovascular

Existen pocos estudios publicados que aborden las interacciones entre genes y patrones de dieta o consumo de alimentos. Así, mientras que en el trabajo de Pennachio y col6, no se encontró modifcación de la lipidemia según el genotipo tras estudiar la dieta habitual de los participantes y después una intervención con dietas altas y bajas en grasa, estudios llevados a cabo en la cohorte Framingham pusieron de manifesto algunas modulaciones de la concentración de TG y el peso en los portadores de la mutación por la dieta. Concretamente, el alelo -1131C estuvo asociado con mayores niveles de TG en ayunas sólo en personas que consumían altas cantidades de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) (> 6%) sin diferencia de sexo42. También se encontró una interacción signifcativa entre el aporte de ácidos grasos monoinsaturados (AGM) y el polimorfsmo del promotor (-1131T/C) de la APOA5 respecto al peso corporal, de forma que cuando la ingesta de AGM era alta, los portadores del alelo mutado (-1131C) tenían menor IMC que los homocigotos normales. Esta situación no ocurría con ingestas de AGM más bajas43. Este efecto de la perdida de peso (un 13,4%) también se observó en hombres hiperlipémicos portadores del alelo -1131C tras seguir una dieta con restricción energética durante tres meses y no en los homocigotos TT44. Asimismo, Hubacek y col45 también evaluaron la respuesta al cambio de dieta según variaciones en el gen la APOA5 encontrando que los portadores del alelo Trp19 (S19W) diminuyeron los niveles de CT en más de 20%.

Asociaciones e interacciones entre los polimorfsmos de la apolipoproteína A5 y fenotipos fnales de ECV

Por lo que respecta a la asociación entre la variación genética en el gen de la APOA5 y la aparición de fenotipos fnales, cabe destacar que la mayor información presente a la literatura consultada corresponde a la cardiopatía isquémica. La Tabla 4 muestra los diferentes trabajos realizados al respecto, los polimorfsmos estudiados, tipos de estudio y características de la muestra.

El polimorfsmo que más frecuentemente ha sido asociado con la presencia de cardiopatía isquémica es -1131T > C28,29,46-48. No obstante estos resultados no han sido replicados en todos los casos49,50. Por otro lado, el polimorfsmo S19W no parece asociarse a la aparición de enfermedad coronaria49,51. Sin embargo, el polimorfsmo -1131 T > C estuvo asociado al estenosis carotídea en el estudio Framingham52.

Otro fenotipo fnal cuya asociación con polimorfsmos en APOA5 ha sido estudiado es el accidente cerebrovascular. Aunque la evidencia con respecto a este fenotipo fnal es más escasa y poco consistente, sugiere que el polimorfsmo -1131 T > C se asocia a la presencia de enfermedad cerebrovascular53,54.

En cuanto al mecanismo por el cual polimorfsmos en APOA5 pueden estar asociados a patología cardiovascular, si bien primariamente podría atribuirse a su impacto sobre la lipidemia, fundamentalmente sobre las concentraciones séricas de TG, modelos multivariante que incluyen este parámetro en la estimación de riesgo, parecen mostrar que esta asociación es independiente de los TG plasmáticos30,52. Una posible explicación es que estos polimorfsmos se encuentren en desequilibrio de ligamiento con APOC3 como afrman Talmud y col30. No obstante, otro estudio demostró la asociación de la variante -1131T > C con cardiopatía, y descartó el desequilibrio de ligamiento con APOC3, sugiriendo que posiblemente APOA5 se relacionara con la cardiopatía a través de una modifcación de la composición de las HDL28.

Conclusiones

El gen de la APOA5 es un gen candidato muy relevante en el estudio de las concentraciones plasmáticas de TG. Se han descrito más de 15 variantes en este gen aunque las más estudiadas han sido el -1131T > C y el S19W. Los estudios llevados a cabo en diferentes grupos étnicos, y a pesar de la distinta distribución genotípica, coinciden en la asociación de su alelo menos común con mayores concentraciones de TG, lo que sugiere que el genotipado de sus variantes podría tener utilidad en los pacientes con enfermedad cardiovacular. El polimorfsmo -1131T > C del promotor es el que más se ha asociado con el riesgo de cardiopatía isquémica y otros fenotipos fnales cardiovasculares, aunque serían necesarios más estudios coincidentes en este sentido. En la actualidad, la genómica nutricional es una disciplina nueva y el estudio de las interacciones o modulaciones gen-dieta está cobrando mucha importancia. Sin embargo, son todavía escasos los estudios que se centren en este aspecto, y es necesario proseguir las investigaciones para su aplicación a la práctica clínica. El objetivo, por tanto es la integración del conocimiento no sólo bioquímico, genético sino de los factores ambientales para optar por un tratamiento más personalizado en la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

Agradecimientos: Este trabajo ha sido parcialmente fnanciado por las ayudas CIBER06/03/035, PI070954 del Instituto de Salud Carlos III, y la Beca FPU (AP2007-04663) del Ministerio de Ciencia e Innovación, España.

 

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Recibido el 8 de junio de 2009, aceptado el 11 de diciembre de 2009.

Fuentes de Financiación: proyectos cB06/03/035, Pi061326 y Pi070954

Correspondencia a: Mercedes sotos Prieto dpto. de Medicina Preventiva y Salud Pública, ciencias de la alimentación, toxicología y Medicina legal, Universitat de València.

e-mail: Mercedes.sotos@uv.es

Universidad de Valencia avda Blasco ibáñez, 15 46010 valencia tfno: 963864166 Fax: 963864417

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