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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.138 n.9 Santiago sep. 2010

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872010000900015 

Rev Med Chile 2010; 138: 1179-1185

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Biomarcadores en espondiloartropatías

Biomarkers for spondyloarthropathies. State of the art

 

CONSUELO ROMERO-SÁNCHEZ1,2,a, JOHN LONDOÑO1, JULIETTE DE AVILA2,b, RAFAEL VALLE-OÑATE1

1Grupo Espondiloartropatías. Servicio de Reumatología, Hospital Militar Central/ Universidad de la Sabana, Bogotá Colombia. 2Instituto UIBO-Universidad El Bosque, Bogotá Colombia. aBcl-MSc Candidata a DSc bBcl-Esp Aspirante a MSc

Dirección para Correspondencia


Among rheumatic diseases and specifically spondyloarthropathies (SpA), the study of biomarkers, defined as molecules that reflect either biologic or specific pathological process, is an important and necessary area in basic and clinical research, being a consequence or the response of an intervention. Other markers provide information about the pathogenesis of this disease. Recently, HLA-B27 has been used as diagnostic criteria to detect SpA. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) and Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) are clinical scores used to assess disease activity. A new activity index, Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) considers erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein (CRP) as biomarkers. This review describes the state of the art of research on SpA biomarkers. There are promising new candidates as biomarkers such as metallopro-teinase 3, Type II collagen neoepitopes (C2C and C1-2C), C-propeptide of Type II collagen (CPII), aggrecan 846 epitope, macrophage colony stimulating factor, serum amyloid A protein and interleukin-6, among others.

(Key words: Biological markers; Joint diseases; Spondylitis.)


El estudio de biomarcadores en las espondiloartropatías (EAS) se ha convertido en un tema de investigación importante dado que los utilizados comúnmente: la velocidad de sedimentación globular (VSG), la PCR y el HLA-B27, tienen una baja sensibilidad y especificidad. La rápida progresión en los últimos años de los tratamientos con los denominados "agentes biológicos", demanda la disponibilidad en la práctica clínica de métodos que evidencien de una manera más segura los eventos relacionados con el diagnóstico, actividad, el tratamiento, la progresión y el pronóstico de la enfermedad. En la mayoría de los casos estos biomarcadores son utilizados en investigación, contribuyendo al mejor entendimiento de las EAS. En la actualidad existen candidatos promisorios a biomarcadores en estas enfermedades: la metaloproteinasa 3 (MMP-3), el neopéptido C2C del colágeno, el propéptido C de colágeno tipo II, el agrecan 846, el factor estimulante de colonias de macrófago, la proteína amiloide A del suero, la IL-17 y la IL 6, entre otras1-5.

Los biomarcadores son sustancias bioquímicas (aunque se puede considerar también el ARN, el ADN, sus fragmentos o la combinación de ellos) que reflejan un proceso biológico o patológico específico, su consecuencia o la respuesta a una intervención. En EAS podemos pensar entonces en una estrategia similar a la propuesta en otras enfermedades reumáticas, donde se puede reconocer un momento biológico del paciente o de una intervención terapéutica y establecer la correlación con los valores de estos marcadores. Ellos pueden ser obtenidos de una variedad de componentes corporales como: sangre, orina, líquido sinovial, tejido sinovial, entre otros6-8.

El proceso de validación de un biomarcador depende de su capacidad para definir una enfermedad o un proceso relacionado con la misma. Basados en varias consideraciones se han clasificado en los siguientes grupos: de diagnóstico, de severidad y/o de actividad de la enfermedad, de pronóstico, de eficacia de una intervención o de uso en investigación. En esta revisión se hará énfasis en los biomarcadores de utilidad diagnóstica, de seguimiento de la actividad y algunos de interés en investigación6.

Las EAS son un grupo heterogéneo de enfermedades articulares inflamatorias crónicas, que comparten manifestaciones clínicas, radiológicas, asociación con el HLA-B27 y una marcada tendencia a la asociación familiar. La presentación clínica de las EAS se caracteriza por compromiso del esqueleto axial, articular periférico, entesopatía y manifestaciones extra articulares. Recientemente se ha propuesto unificar el nombre de “Espondiloartritis” para enfatizar la naturaleza inflamatoria de estas patologías. El término es usado generalmente en plural ya que se refiere a un grupo de enfermedades similares con diferentes manifestaciones clínicas y una predisposición genética común, más que una sola enfermedad con diferentes presentaciones9.

Se han reconocido cinco entidades dentro del grupo de las EAS sobre la base de los criterios diagnósticos propuestos por el Grupo Europeo para el estudio de las espondiloartropatías: espondilitis anquilosante (EA), artritis psoríasica (APs), artritis reactiva (ARe), artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) y el grupo de espondiloartropatías indiferenciadas (EASI). Junto a la EA, las EASI son el subtipo más común con una prevalencia entre 0, 7% y 2,0% en la población general9. Sin embargo, en un estudio realizado por nuestro grupo demostró el incrementó en la presencia de ARe dado el contexto infeccioso en nuestro medio y la asociación descrita posterior a una infección por bacterias artritogénicas10.

Por medio de la metodología de consenso, se han agrupado las variables más representativas de los fenómenos inflamatorios relacionados con la actividad de la enfermedad, en conjuntos llamados dominios: función física, dolor, movilidad de la columna, evaluación global del paciente, rigidez, articulaciones, entesis, fatiga, radiografía de la columna y reactantes de fase aguda (PCR y VSG). Estos dominios pretenden medir el impacto de la enfermedad en los pacientes, así como su respuesta a diferentes modalidades terapéuticas, en ellos se utilizan instrumentos específicos de evaluación acuerdo a las características de las variables que los componen. Pueden emplearse en diversos escenarios clínicos o epidemiológicos como la efectividad de tratamientos sobre los síntomas y la progresión de la enfermedad, el almacenamiento de información o el efecto de programas integrales de rehabilitación. En el estudio de las EAS se utilizan los dominios de forma no restrictiva tal como ha sido recomendado por El Grupo ASAS (The Assessments in Ankylosing Spondylitis Working Group), durante la reunión IV de OMERACT (Outcome Meassures in Rheumatoid Artritis Clinical Trials) en 1998, donde esquematizó de manera sencilla cuales de los dominios serían indispensables para la valoración de cada escenario11.

Marcadores diagnósticos

Definidos como aquellas moléculas con capacidad de clasificar si un individuo en particular tiene o no la enfermedad. Si pensamos en EA, hasta hace un tiempo tendríamos que referirnos a los criterios de clasificación clínicos12, pero probablemente estos no sean adecuados como criterios diagnósticos por tener una baja sensibilidad y especificidad en pacientes con enfermedad temprana12,13.

Rudwaleit et al 2005, publicaron una aproximación de un algoritmo de diagnóstico temprano para determinar la probabilidad de que un individuo tenga EAS con compromiso axial. Para establecer este algoritmo se ponderaron diferentes parámetros clínicos, de laboratorio e imágenes. El único biomarcador considerado dentro de estos parámetros fue la molécula de HLA-B2712.

Recientemente, el grupo ASAS, estableció nuevos criterios de clasificación para pacientes con espondiloartropatía axial, los cuales pueden mejorar la clasificación de los pacientes y pueden orientar a los reumatólogos en el diagnóstico de estas enfermedades. Como uno de los criterios mayores fue establecido el HLA-B27 el cual debe estar acompañado de dos o más de las siguientes características: dolor lumbar inflamatorio, artritis, entesitis, uveitis, dactilitis, psoriasis, enfermedad de Chron, adecuada respuesta a los AINES, antecedentes familiares de EAS, y valores elevados de PCR ultrasensible14.

Biomarcadores de seguimiento de la actividad

Los candidatos a biomarcadores con el propósito de medir la actividad de la enfermedad requieren de un patrón de oro. En el caso de las EAS el parámetro clínico comúnmente aceptado es el BASDAI. La PCR y la VSG presentan resultados muy variables y por lo tanto, una baja sensibilidad y especificidad11.

Con el fin de evaluar la actividad de la enfermedad, Sheehan y cols midieron la VSG, la PCR, la α1antitripsina, y α2 macroglobulina en 65 pacientes con EA, encontrando una correlación positiva entre ellas pero ninguna con la actividad clínica o el grado de limitación funcional de la columna vertebral12, sin embargo, se halló una asociación positiva entre la PCR y la presencia de uveítis, sugiriendo que los fenómenos extra articulares son la causa más importante de su elevación en estos marcadores16.

Otro estudio que incluyó 20 pacientes con EA, analizó la correlación con la actividad inflamatoria de la enfermedad y los niveles séricos de: PCR, VSG, haptoglobina y α2 microglobulina. Se encontró únicamente una buena correlación entre PCR y el BASDAI (r = 0,556, p < 0,05). De igual manera, los resultados obtenidos en otro estudio multicéntrico que incluyó 191 pacientes con EA, se comparó el valor de la VSG con el BASDAI, mostrando una sensibilidad de 63% y un especificidad de 52%. Para la PCR la sensibilidad y especificidad fue del 44% y 81% respectivamente, los valores predictivos positivos fueron bajos de 0,15 y 0,6917,18.

Un número cada vez mayor de candidatos potenciales se han descrito, sin embargo, la contribución individual parece ser pequeña en el contexto general. De esta manera, la probabilidad de combinación de múltiples biomarcadores parece una buena opción que necesita ser evaluada de manera estructurada como lo observamos en los siguientes resultados.

En un trabajo presentado por nuestro grupo y la División de Inmunología y Reumatología del Instituto de Chung Shan Medical University en Taiwan, en donde se analizaron 240 pacientes, no se encontró correlación entre la VSG y la PCR con los índices de actividad y función, BASDAI y BASFI19.

Otro candidato dentro del grupo de reactantes de fase aguda, que se ha considerado como marcador de actividad inflamatoria en las EAS, es la proteína amiloide A del suero (ASA). Esta proteína es un miembro de la familia de las apolipoproteínas, sintetizadas principalmente en el hígado y el tejido sinovial por monocitos y macrófagos activados20. Su relación con la actividad se evaluó en un estudio que incluyó 72 pacientes con EA junto a la VSG, la PCR los cuales se compararon con el BASDAI. Hubo una buena correlación entre los tres biomarcadores y la proteína amiloide A con el BASDAI, por lo que se propone como un candidato a biomarcador de actividad17.

Recientemente la MMP-3 ha sido considerado uno de los biomarcadores más promisorios. La degradación de los componentes de la matriz extracelular es una característica patológica de las artritis inflamatorias crónicas, así como es esencial para el desarrollo embrionario, morfogénesis, reproducción, reabsorción y remodelado tisular21. En artritis las MMP son frecuentemente generadas por fibroblastos y macrófagos22, células sinoviales, neutrófi los y condrocitos23,24 en respuesta a citocinas pro inflamatorias como la IL-1 y el TNF-alfa. Las MMP han sido bien estudiadas en artritis reumatoide (AR), considerándose buenos biomarcadores de actividad. Recientemente, varios estudios han indicado que estas MMP particularmente la MMP-3 (estromielisina-1) puede ser utilizada como potencial candidato a biomarcador en EAS, tanto en actividad, como en respuesta al tratamiento3,25.

Varios estudios que han incluido pacientes con EA y que han analizado los valores séricos de MMP han encontrado diferencias significativas al clasificar los pacientes según su grado de actividad de enfermedad y compararlos con los niveles obtenidos en sujetos sanos26-28. Esta diferencia también se mantiene cuando se comparan los niveles de MMP obtenidos en muestras diferentes al suero como en tejido sinovial y líquido sinovial de algunos pacientes con EAS. Yang el al (2004) publica el uso de los niveles de MMP-3 como marcador de actividad en un grupo de 41 individuos con EA, encontrando una alta correlación con la VSG (r = 054; p = 0,0001) y con el BASDAI (r = 0,48, p = 0,0007)3.

En el 2006 el grupo de Chen y colaboradores, reportó niveles incrementados de MMP-3 frente a sujetos sanos (p < 0,001), además encontró diferencia entre los individuos con alta actividad de la enfermedad, al compararlos con los de bajo grado en el BASDAI (r = 0,366; p = 0,017), con el BASFI (r = 0,344, p = 0,026), con VSG (r = 0,383; p = 0,012) y para PCR (r = 0, 416; p = 0, 006). Se obtuvo tanto para la VSG y la PCR una sensibilidad de 61,5% y especificidad de 62,5% con un valor predictivo positivo (VPP) de 72,7% y un valor predictivo negativo (PPN) de 50% y para la MMP-3 tanto la sensibilidad como la especificidad fueron mayores con 69,2% y de 68,8% respectivamente, con un VPP de 78,3% y VPN de 57,9 %, el área bajo la curva frente al BASDAI (mayor o igual a 4) para la VSG fue de 0,74, para la PCR de 0,631 y para la MMP-3 de 0,61227. Resultados similares se hallaron en el estudio de Yang en donde el área bajo la curva para MMP-3 fue de 0,753, demostrándose así, que la MMP-3 puede proveer mejor sensibilidad y especificidad que los biomarcadores tradicionales para la medición de la actividad de la enfermedad (Tablas 2 y 3). La literatura nos muestra una vez más que a pesar de buscar nuevas alternativas serológicas que reflejen fácilmente la actividad de las EAS, aún no se ha logrado reemplazar la PCR y la VSG. En la actualidad el grupo ASAS propuso un nuevo índice para la evaluación de actividad de la EA denominado ASDAS, considerado confiable y con capacidad de discriminar; incluye dominios y parámetros que son considerados de relevancia tanto para los pacientes como para el médico. Fueron establecidos los siguientes dominios: dolor, inflamación, pruebas de laboratorio, evaluación global del paciente, signos periféricos y fatiga; dentro del dominio de pruebas de laboratorio, continúan siendo considerados la PCR ultrasensible y VSG como biomarcadores que reflejan el estado de actividad del paciente28.



Biomarcadores de investigación

Un biomarcador en investigación es considerado cuando no hay información suficiente para permitir su inclusión en una de las categorías existentes. Esto puede ser representado por un genotipo, un ensayo de una molécula o fragmento liberado, por ejemplo dentro del líquido sinovial, o en circulación en donde su relación aún no ha sido establecida. El propósito de crear esta clasificación es facilitar y encontrar la codificación de potenciales biomarcadores, y por ende generar aún más el desarrollo de la investigación encaminada a tratar de establecer un papel para estos en una o varias de las categorías mencionadas6 (Tabla 4).


En la investigación para la búsqueda de biomarcadores, conociendo la naturaleza de la inflamación en estas patologías, se debe considerar la producción de citocinas en donde existe resultados preliminares por nuestro grupo30,31. En esta línea los resultados han sido variables y difíciles de interpretar clínicamente.

Dentro de las citocinas propuestas como bio-marcadores esta principalmente la IL-6 la cual es una citocina pleiotrópica, reconocida por la inducción de la síntesis de una variedad de proteínas hepáticas, varias veces mencionadas como reactantes de fase aguda, implicados como marcadores biológicos como la PCR, proteína amiloide A del suero, fibrinógeno, complemento, alfa1-antitripsina, etc32. Los niveles de IL-6 se han encontrado incrementados en pacientes con EA comparados con sujetos sanos, encontrándose correlación de la IL-6 con la anquilosis vertebral33,34 aún más en pacientes con actividad de la enfermedad. Sus niveles se han correlacionado con VSG (r = 0,57, p < 0,0011), PCR (r = 0,005, p > 0,0011), número de plaquetas (r = 0,43, p > 0,0011) y el índice de rigidez análoga visual (VAS) (r = 0,37, p = 0,022)30. En otra cohorte de 70 pacientes se demostró una correlación adecuada entre los niveles de IL-6 y VSG (r = 0,385, p = 0,001) y con la PCR (r = 0,253, p = 0,034)19 ,30. En un estudio previo realizado por nuestro grupo se compararon niveles de citocinas en líquido sinovial y suero de 19 pacientes con EASI encontrándose únicamente niveles altos en el fluido estadísticamente significativos para IL-6, IL-1 alfa e IP10 (citocina quimioatractante para monocitos/macrófagos, linfocitos T, NK y células dendríticas), estos resultados inducen a generar propuestas en donde el bloqueo de la IL-6 puedan tener consecuencias interesantes en los pacientes con EAS31.

Usando La tecnología de microarreglos la cual consiste en el análisis de múltiples genes de manera diferencial y ordenada, Yang y col investigaron 1.176 genes en tejido sinovial de pacientes con EAS encontrando la presencia incrementada de otro biomarcador interesante, el factor estimulante de colonias de monocito M-CSF, además de la MMP-3 y la IL-7. De estos biomarcadores las concentraciones séricas de MMP-3 y de M-CSF correlacionaran con actividad de la enfermedad. Los autores hacen énfasis en la importancia del hallazgo dado que resultados de esta citocina no habían sido reportados en pacientes con EAS3.

Recientemente como biomarcador en investigación vale destacar a la IL-17, desde hace cinco años surge gran cantidad de información sobre la subpoblación de linfocitos T CD4 Th-17, sus citocinas relacionadas, receptores y sus efectos35. En el 2006 tres estudios encontraron que la combinación de TGF-β y la citocina pleiotrópica IL-6, es necesaria para inducir la producción de IL-17 sobre células T nativas36-38. Además, las combinaciones de IL-6 o TGF-β más IL-21, de IL-1β más IL-6, o de IL-1β más IL-23, se han propuesto como factores inductores de Th-17 en humanos.

Estudios recientes demuestran que el modelo clásico de las células T CD4 efectoras Th-1/Th-2 debe ser reinterpretado, dándole espacio a las células Th-17 dentro de las patogenias inflamatorias articulares como las EAS. Hasta el momento la evidencia permite considerar a los linfocitos Th-17 como células altamente diferenciadas, que expresan moléculas de superficie y receptores involucrados en su migración hacia el tejido sinovial generando reacciones inmunes autodestructivas locales especialmente en articulación, permitiendo el desarrollo de artritis. Una vez en el sitio de la inflamación los sinoviocitos pueden reclutar más linfocitos Th-17 a través de la producción de la quimiocinas como la CCL-20, con lo cual se incrementa la producción de citocinas pro inflamatorias como IL-17, IL-1, IL-6, TNF-α, MMP, entre otras. Algunos productos relacionados con las células Th-17 tienen importantes y diversos efectos sobre células tales como monocitos/macrófagos, células dendríticas, células endoteliales, osteoblastos, fibroblastos, condrocitos entre otras. Uno de los principales efectos biológicos de estas citocinas es el reclutamiento de diversos tipos celulares en sitios de inflamación39-43.

Finalmente existe un tema de interés y son los resultados de los biomarcadores que reflejan el recambio de cartílago, aunque estos marcadores son más utilizados en osteoartrosis, el cartílago también es un órgano blanco importante en las EAS44. Los biomarcadores de la síntesis y degradación de cartílago son índices potenciales que refl ejen actividad de la enfermedad. La degradación del colágeno tipo II, que es el principal componente del cartílago articular, genera nuevos epítopes como son las moléculas denominada C2C y C1-sC45,46 son comúnmente liberados posterior al proceso de degradación. Otras moléculas que son reflejo de la síntesis del colágeno es el propéptido tipo II del procolágeno (CPII) y el agrecan considerado el principal componente de los proteoglicanos del cartílago, todas estas proteínas fueron medidas en el suero de pacientes con EA y se encontró que los niveles de ellas estaban significativamente elevadas con respecto a los controles47 y al establecer un índice entre el CPII:C2C se encontró correlación con la PCR.

Conclusión

Existen cada día más diversidad de vías y moléculas que pueden adicionarse en el conocimiento de la patogenia y el monitoreo de la actividad in-flamatoria de las EAS. Poder establecer el diagnóstico y el seguimiento de la actividad, nos permite implantar conductas de tratamiento adecuadas y oportunas, además de evidenciar la respuesta del paciente frente al tratamiento y progresión de la enfermedad disminuyendo recursos. Un número cada vez mayor de candidatos potenciales ha ido apareciendo, sin embargo, la contribución estadística individual parece ser pequeña en el contexto general. De esta manera, la probabilidad de combinación de múltiples biomarcadores es requerida.

 

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Recibido el 21 de abril de 2009, aceptado el 12 de mayo de 2010.

Correspondencia a: María Consuelo Romero Sánchez Dirección: Transversal 3 No. 49-00, tercer piso, Servicio de Reumatología e inmunología, Hospital Militar Central, Bogotá, Colombia. Fax: 057-1-3486868 ext. 5050, Fax: 057-1-8034515 E-mail: romeromaria@unbosque.edu.com

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