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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.138 n.11 Santiago nov. 2010

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872010001200014 

Rev Med Chile 2010; 138: 1431-1440

Artículo de Revisión

 

Trastornos psiquiátricos y cognitivos de la hepatitis C y su tratamiento con interferón

Psychiatric and cognitive problems associated to hepatitis C and its treatment with interferon

 

CONSTANZA CANEO R.1,a, MATÍAS GONZÁLEZ T. PHD1, PAULA B. REPETTO L. PHD1,b, ALEJANDRO SOZA R.2

1Unidad de Enlace y Medicina Psicosomática, Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
2Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
a
Residente de Psiquiatría, Pontificia Universidad Católica de Chile. bPsicóloga.

Dirección para Correspondencia


This article is a literature search about the psychopathology related to hepatitis C and its treatment with interferon. An overview of the methodology of the available studies is presented. New theories for a better understanding and diagnosis of the psychiatric alteration associated to hepatitis C or interferon treatment are proposed, to improve future research. We discuss neurobiological aspects, clinical manifestations, psychosocial features and pharmacotherapy of the psychiatric manifestations of hepatitis C and its treatment with interferon.

(Key words: Hepatitis C, chronic; Interferons; Psychopathology.)


La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una enfermedad de alta relevancia epidemiológica, afecta a 120 millones de personas en el mundo1 y es responsable de 27% de los casos de cirrosis hepática y de 25% de los casos de carcinoma hepatocelular globalmente, representa una considerable carga social y económica2,3. En Chile, la prevalencia de la infección en la población general varía desde 0,22% en la Encuesta Nacional de Salud del año 20034 hasta 1,15% de la población general5,6. Además de la cirrosis y el carcinoma hepatocelular, los pacientes infectados por VHC pueden desarrollar otras complicaciones extrahepáticas bien documentadas como crioglobulinemia, porfria cutánea tarda, glomerulonefritis y linfoma en una proporción menor de los casos7,8. La patogenia de estas complicaciones extrahepáticas no es bien comprendida, pero se postula que la replicación viral en tejidos diferentes al hígado pudiera ser un factor que lo explique9-11.

Entre las diferentes poblaciones de riesgo se encuentran aquellas del área psiquiátrica, 60-89% de la población de adictos intravenosos está infectado12, 7,1% de los pacientes esquizofrénicos y 8,1% en pacientes con trastorno bipolar13. Otros grupos de riesgo lo constituyen aquellos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), quienes poseen en promedio 30% de coinfección14, personas con antecedentes de transfusiones de productos sanguíneos (prevalencia de 52 a 88%) y hemodializados (prevalencia 30 a 54%) en nuestro país15. Es importante señalar que una proporción importante de los pacientes (hasta 40% en Chile) no tiene un factor de riesgo de la infección identificable16.

Por otro lado, la hepatitis por virus C (HC) no sólo genera daño a nivel hepático, sino que impacta en la calidad de vida y genera una amplia gama de alteraciones en el sistema nervioso central, induciendo trastornos cognitivos y psiquiátricos. Asimismo, el interferón, base de la terapia actual, pese a haberse demostrado una intervención costo-efectiva, con frecuencia genera como efecto secundario alteraciones neuropsiquiátricas. Dada la importancia de los trastornos neuropsiquiátricos en esta población, el presente estudio tiene por objetivo analizar la evidencia en torno a las complicaciones psiquiátricas asociadas a la HC, las que se relacionan al tratamiento con interferón y las que se presentan en la combinación de ambas.

Metodología de revisión

La revisión se llevó a cabo entre los meses de noviembre de 2008 y abril de 2009. Se utilizaron las bases de datos Medline, OVID, ProQuest y Cochrane Library.

Se efectuaron búsquedas con los tópicos de consecuencias psiquiátricas de la HC, consecuencias y efectos secundarios de la terapia con interferón y consecuencias de los efectos secundarios de interferón en pacientes con HC, con las palabras claves y criterios que se muestran en la Tabla 1.

Con los trabajos obtenidos en el proceso de búsqueda se realizó un proceso de selección, de modo de obtener trabajos con requisitos metodológicos básicos y actualizados, que se presenta en la Figura 1.

Figura 1. Metodología de selección. *En situaciones particulares, donde no se cumplen los requisitos previamente expuestos, se explicita la calidad del estudio citado.

I. Hepatitis C, problemas psicológicos y alteraciones psiquiátricas

Los resultados de diferentes estudios sugieren que los pacientes con HC presentan distintas manifestaciones de problemas y trastornos psicológicos.

Los pacientes con HC, independiente de su estadío, perciben que padecen una enfermedad grave (promedio 72 puntos en una escala de 1 a 100)17, tienen dificultad para aceptarla y adaptarse a las consecuencias a largo plazo y se sienten discriminados y estigmatizados18, lo que los lleva al aislamiento social y distanciamiento de sus redes sociales de apoyo. Todos estos factores se han asociado a un deterioro en la percepción de su calidad de vida, tanto general como relacionada a salud17,19, donde la ambigüedad e incertidumbre frente al curso de la enfermedad es la clave que relaciona lo psicosocial con calidad de vida, síntomas depresivos y fatigabilidad20.

Los pacientes con HC muestran una psicopatología compleja, con una amplia diversidad de síntomas, los que se aprecian en un estudio realizado en un grupo de 188 pacientes durante las primeras consultas post-diagnóstico21,22, de los cuales los más relevantes se muestran en la Tabla 2.

Los síntomas psicológicos se correlacionan a diversas consecuencias neuro-conductuales, como una disminución en la velocidad de ejecución de tareas motoras finas23 y disminución de la concentración y memoria, entre otros24. Esta última tiene una correlación clínicamente significativa con la presencia de depresión.

Los estudios de prevalencia de trastornos psiquiátricos en pacientes infectados con el VHC han reportado cifras diversas, como se muestra en la Tabla 3, donde destaca la depresión mayor. Esta amplia diversidad se explica por la variabilidad metodológica de los instrumentos utilizados en la investigación, en criterios de inclusión y en la estrategia de evaluación.

Un subgrupo de elevada prevalencia de alteraciones psiquiátricas son los co-infectados con VIH, 84% de los cuales ha utilizado Drogas intravenosas y en los que 50% tiene historia de algún trastorno psiquiátrico. Al momento de la enfermedad, 57% tiene depresión y 69% fatiga, valores correlacionados estadísticamente entre sí24.

II. Interferón y síntomas psiquiátricos

Efecto del interferón en el sistema nervioso central

El interferón se ha asociados a tres grupos de efectos secundarios: delirium, estados de irritabilidad y trastornos del ánimo, con síndromes depresivos y episodios maníacos25. En el espectro de los síntomas depresivos, se han encontrado diferentes prevalencias según el tipo de síntoma que se esté buscando: aquéllos que buscan por ánimo depresivo tienen menores tasas que aquellos que buscan por síntomas vegetativos asociados, como fatiga, insomnio y anorexia, pasando de 8% a 57%25.

En una revisión de Schaefer et al, se describe además irritabilidad en 4 a 13%, disminución de la libido en 5%, alteraciones del sueño en 3 a 6% y casos aislados de convulsiones y suicidio26.

Respecto a la cronología de la depresión, se ha observado que durante la terapia con interferón alfa-2a, en las primeras semanas surgen los síntomas neurovegetativos, con una mayor prevalencia a las 8 semanas y luego, a las 24 semanas, se establecen los síntomas cognitivos de la depresión, tales como baja de ánimo y anhedonia27,28.

El interferón, al actuar mediante cascadas pro-inflamatorias con activación de citoquinas, genera cambios bioquímicos en la neurotransmisión, como la mayoría de los compuestos exógenos que se utilizan en la medicina. Algunos autores atribuyen a esto los síntomas somáticos29, donde a nivel bioquímico hay evidencias del efecto del interferón sobre el eje del cortisol con aumento de éste en las primeras semanas de tratamiento e hipotiroidismo en 12 a 20%26. En neurotransmisión se demostraron cambios en el eje serotoninérgico expresado en disminución de serotonina plasmática, debido a una inducción del catabolismo de uno de sus precursores, alteración que se relacionó clínicamente con depresión30.

En lo cognitivo, hay alteraciones cerebrales a nivel del lóbulo frontal, manifestado clínicamente con un estado adinámico, disminución de la memoria, síntomas conductuales como irritabilidad y descontrol (característicos del síndrome frontal) y por anormalidades focales en electroencefalograma, caracterizadas por disminución del ritmo alfa con ausencia de respuesta a apertura ocular, ritmo delta difuso e intermitente en lóbulo frontal26.

Prevalencia de síntomas y trastornos psiquiátricos

Un resumen de la prevalencia y dispersión de diversas patologías psiquiátricas asociadas al tratamiento con interferón en HC se puede observar en la Tabla 4.

Una explicación a esta variabilidad es la diversidad en la metodología de pesquisa, el momento de la evaluación y el instrumento empleado (Tabla 5 ), lo que genera eventuales sesgos de sub y sobrediagnóstico.

La evidencia muestra una psicopatología variada, con una significativa mayor prevalencia de síntomas en el área afectiva (Tabla 6 ), donde en general destaca el predominio de síntomas neurovegetativos, como insomnio, fatiga y anorexia por sobre los cognitivos como anhedonia y ánimo depresivo.

Depresión: Diagnóstico, temporalidad y severidad

Uno de los instrumentos de detección utilizado más ampliamente es la escala Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) con el que se han reportado prevalencias de 24% a 76,5%27,31,32,33, diferencia dada por los criterios de aplicación; sólo dos estudios realizaron seguimiento a las 4, 12 y 24 semanas de tratamiento, encontrando cifras similares entre sí (63 y 76,5% respectivamente)27,32. Esta escala sobrediagnóstica depresión al comparar sus resultados con los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM IV); dos trabajos demuestran una baja cercana al 50% (de 63% a 31% en Wichers et al27 y de 24% a 12% en Cástera L et al31) al correlacionar con el DSM IV, lo que es corroborado en otro estudio que utilizó únicamente la entrevista estructurada con criterios del DSM IV, obteniendo 23,2% de depresión34.

La gravedad de la depresión en la HC es variable según el momento de la evaluación y la etapa de tratamiento, siendo mayor en la etapa intermedia de la terapia. Estudios con la escala de Beck Depression Index (BDI)35-37 reportan porcentajes cercanos a 30%, con predominio de depresión leve y con un máximo de casos a las 8 semanas. Esta prevalencia se mantuvo a lo largo de la terapia, con variaciones en la severidad, presentando a las 8 semanas aumento del número de episodios depresivos moderados y severos, situación que revirtió una vez finalizada la terapia38. Estos estudios sugieren, por lo tanto, que la búsqueda de síntomas depresivos debe realizarse durante todo el curso del tratamiento.

Un estudio reciente correlacionó resultados anímicos obtenidos por MADRS y fatigabilidad obtenida por Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) con el desempeño cognitivo medidos por Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), encontrando mayor fatiga y enlentecimiento motor en pacientes con síntomas depresivos39.

Mediante el uso de las escalas Center for Epidemiologic Studies Depression (CES–D) y The State-Trait Anger Expression Inventory (STAXI), Dan et al, concluyeron que los pacientes con mayor sintomatología depresiva presentan menor control interno de la ira y mayor descontrol en las reacciones ante ésta, con un primer nadir a las 12 semanas y un segundo nadir de mayor intensidad a las 48 semanas de terapia, sugiriendo que la ira es un indicador de síndrome depresivo40. Además hubo una relación entre ira, depresión y deterioro en la calidad de vida, medido por Short-Form 36 Questions Health Survey for General Health Measure (SF-36) y Chronic Liver Disease Questionnaire (CLDQ).

Hay poco estudiado en cuanto a recaídas y reinicio del craving para tabaquismo, alcoholismo y Drogas. Un estudio muestra un aumento del hábito tabáquico en 25%41. Los pacientes con alguna de estas adicciones son el grupo de mayor demanda de antidepresivos previo al inicio de tratamiento con interferón, pero una vez iniciada la terapia no difieren en la incidencia de depresión respecto a grupos sanos32.

En relación a la manía e hipomanía, existe una relación clínicamente estrecha con estados depresivos, encontrando en una misma cohorte 32% de pacientes con síntomas psiquiátricos, de los que 10% presenta manía, 50% hipomanía e irritabilidad y 40% estados mixtos, lo que sugiere un patrón de sobreposición entre irritabilidad, manía y depresión33. En la misma línea, otro estudio muestra que en pacientes con síntomas de manía o hipomanía a lo largo de la vida presentan mayor predisposición a presentar síntomas depresivos durante el tratamiento (33,3% vs 7,5%)42. Lo anterior tiene relevancia para la pesquisa clínica y el tratamiento de los episodios depresivos, dado el incremento de reporte de casos aislados de viraje de depresión a manía tras el inicio de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)43-46.

En otro estudio realizado en Barcelona en coinfectados con VIH se observó que 40% desarrolló síntomas depresivos, la mayoría a los 3 meses de iniciada la terapia47.

Entre las consecuencias asociadas a la depresión en pacientes con HC, se ha estudiado la adherencia a la terapia con interferón, el riesgo suicida y la calidad de vida. Los pacientes con síntomas depresivos o ansiosos, presentaron menor adherencia que los asintomáticos (79% vs 90%, p < 0,04), pero ninguno abandonó la terapia tras el inicio de antidepresivos26. Resultados similares fueron descritos por Pariante, con un porcentaje variable de 4 a 20%48. Pacientes con antecedentes recientes de adicción o en tratamiento regular, no poseen menos adherencia49, al igual que pacientes con otras enfermedades mentales graves32. Respecto al suicidio, en general las tasas son bajas y tendientes a cero, pero se ha descrito 43% de ideación suicida durante la terapia con interferón como parte del síndrome depresivo50, por lo que representa un síntoma importante a considerar.

Calidad de vida relacionada a hepatitis C e interferón

Se ha observado una disminución significativa en la calidad de vida durante la terapia con peginterferón alfa 2a, la cual mejora una vez finalizada ésta, excediendo incluso los valores basales51. Otros factores evaluados, como anemia, obesidad e histología de cirrosis, resultaron ser de menor relevancia como predictores de calidad de vida. Este mismo estudio demostró una relación inversa entre calidad de vida y depresión y que la presencia de historia de depresión y síntomas depresivos al inicio de la terapia eran factores predictivos de peor calidad de vida. Otros trabajos han mostrado resultados similares52,53.

La calidad de vida está relacionada a la respuesta a la terapia antiviral, medida en disminución sostenida de la carga viral del virus de la hepatitis C. En el trabajo de Bernstein et al54 evaluaron retrospectivamente mostrando mejoría en la calidad de vida y menor percepción de fatiga, principalmente en las áreas de limitación física, vitalidad y percepción de salud general de los pacientes que presentaron una respuesta virológica sostenida, independiente de la presencia de cirrosis. En sus resultados se destaca que quienes tenían cirrosis presentaron una diferencia de menor magnitud entre los niveles basales y los presentados a 72 semanas de tratamiento. Esto constituye un argumento a favor de causalidad entre menor calidad de vida y cirrosis, independiente de la erradicación del virus. Lamentablemente, existen pocos estudios de solidez estadística que permitan afirmarlo con mayor seguridad.

Por otro lado, hay una asociación entre la calidad de vida y el tipo de interferón, siendo la versión pegilada superior a la versión regular, lo que se explica probablemente por su mayor eficacia como antiviral y su conveniente forma de administración (inyección subcutánea semanal en lugar de tres veces por semana). De hecho, pacientes manejados con interferón pegilado, presentan mayor productividad subjetiva laboral, menor discapacidad subjetiva, menor solicitud de fármacos para efectos adversos y mayor adherencia a la terapia55.

III. Manejo de las alteraciones psiquiátricas

Proflaxis

En dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego de profilaxis, se observaron resultados contradictorios en el uso de paroxetina, dado que Morasco et al56 encontraron que con 40 mg no habían diferencias con el grupo placebo, mientras que Raison et al57 observaron una menor prevalencia e intensidad de síntomas depresivos en el grupo control con 10 mg de paroxetina. En una cohorte de 36 pacientes de Schaefer et al, hubo cuatro veces menos síntomas en quienes recibían proflácticamente 20 mg de citalopram58.

Tratamiento

Diferentes estudios reportan un efecto benéfico del uso de antidepresivos en quienes presentaban síntomas depresivos durante la terapia, dentro de los que están escitalopram59, citalopram32, sertralina y paroxetina41. El único estudio aleatorizado clínico doble ciego publicado, realizado en el año 2008 por Kraus MR et al, demostró que con citalopram 20 mg al día se reducen los síntomas en un tercio de los pacientes, en las primeras 4 semanas60. Resultados similares previos a este estudio están publicados en dos estudios de cohorte con citalopram 20 mg al día36,58. Esta es una alternativa segura, ya que no hay variaciones significativas en su farmacocinética en pacientes con HC en tratamiento antiviral sin fibrosis hepática avanzada61.

Aunque estos estudios muestran una respuesta adecuada al uso de fármacos, hay que tener en consideración que los estados de irritabilidad y manía propios del interferón pueden ser gatillados con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)43,44.

La literatura en torno a trastornos del espectro bipolar es escasa y no existen estudios randomizados o prospectivos de su manejo. Un reporte de un caso muestra buena respuesta a lamotrigina en un paciente ciclador rápido sin necesidad de suspender la terapia con interferón45.

Fármacos no estudiados a considerar en el futuro

Hasta la fecha, sólo los ISRS han sido estudiados, pese a que otros fármacos por su perfil de acción tienen características más específicas para síntomas que previamente hemos analizado. Por ejemplo, por acción norepinefrínica, el bupropión actuaría beneficiando el manejo de la fatiga y la depresión a través de su acción serotoninérgica62, mientras que psicoestimulantes como modafinilo, metilfenidato y dextroanfetamina permitirían el manejo de la fatiga y los síntomas de depresión refractaria y grave con síntomas cognitivos asociados. En pacientes con insomnio marcado, puede utilizarse mirtazapina dado su acción serotoninérgica y antihistamínica para el manejo del sueño y apetito. Este análisis ha sido también ha sido manifestado por Catherine C. Crone63.

Discusión

La HC es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica, presenta una elevada mortalidad y genera importantes gastos en salud. Diversos estudios muestran que los pacientes infectados con este virus presentan trastornos psiquiátricos y problemas psicológicos con frecuencia, tanto por condiciones previas a la enfermedad, como por efectos secundarios del tratamiento, constituyendo una materia importante de examinar.

Los efectos neurológicos y psiquiátricos del interferón, componente base de la terapia para la HC, son variados y aún no del todo comprendidos en su fisiopatología, por lo que el estudio de sus múltiples efectos secundarios a nivel neurocognitivo y psiquiátrico abre un interesante campo de investigación. Sin embargo, la diversidad entre estudios al utilizar diferentes protocolos de selección, con más de diez instrumentos en diferentes etapas del estudio, muestran diferencias de hasta 50% en la prevalencia de ciertas alteraciones psiquiátricas, generando información amplia y a veces contradictoria64.

En cuanto a prevención, sería un aporte incluir a los enfermos mentales como grupo de riesgo y sujetos de estudio13. Estos resultados sugieren que los pacientes deben disponer de apoyo psicológico y psiquiátrico en diferentes momentos del tratamiento. Estudios futuros deberán demostrar modelos eficientes y eficaces para la pesquisa y seguimiento longitudinal durante el curso del tratamiento, para estandarizar los modelos de intervención y tratamiento, además de enfocarse a ampliar el manejo más allá del síndrome depresivo, evaluando los trastornos ansiosos, el manejo de la ira y manía, y diseñar una estrategia multidisciplinaria para reducir el deterioro de la calidad de vida.

Aún queda mucho por comprender, pero ya se ha abierto el camino necesario para avanzar en descifrar la fisiopatología y aproximaciones terapéuticas de las manifestaciones psiquiátricas de la HC y su tratamiento desde una mirada biopsicosocial.

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Trabajo financiado por Proyectos FONIS SA06i200 y FONDECYT 1080323.

Recibido el 2 de septiembre de 2009, aceptado el 27 de julio de 2010.

Correspondencia a: Matías González T. Dirección: Marcoleta 381 2º piso depto.21, Santiago, Santiago, Chile. Fax: 6651951. E-mail: magonza@med.puc.cl

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