Rev Med Chile 2011; 139: 11-18

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

 

Trasplante simultáneo de páncreas y riñon en diabetes mellitus tipo 1: Experiencia de un centro en Chile

Simultaneous kidney and pancreas transplantation (SKPT) in patients with type 1 diabetes and chronic renal failure. Experience in 12 patients in Chile

 

ANDREA ALBA¹, JORGE MORALES¹, MARIO FERRARIO¹, CARLOS ZEHNDER¹, JORGE AGUILÓ¹, CARLOS ZAVALA¹, CRISTINA HERZOG^1,2, LORENA CALABRAN^1,2, LUIS CONTRERAS¹, RICARDO ESPINOZA¹, ERWIN BUCKEL¹, JUAN ALBERTO FIERRO¹

¹Centro de Trasplante, Clínica Las Condes. Santiago de Chile.
²Enfermera universitaria.

Dirección para correspondencia

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Background: Simultaneous kidney and páncreas transplantation (SKPT) is the best alternative for end stage renal disease among patients with insulin dependent diabetes mellitus. Aim: To report our experience with SKPT. Material andMethods: Retrospective analysis ofl2 recipients of SKPT transplanted in one center starting in 1994, with a meanfollow-upperiod of6.8years (2-15). Results: Eleven ofl2 recipients were in chronic hemodialysis before SKPT. Mean A, B, DR and HLA mismatch was 4.3. Mean preformed anti HLA antibodies was 3.3 %. Mean cold ischemia times for páncreas and kidney were 6 and 10 hours, respectively. In the first eight cases, the páncreas was drained to the bladder, and in the last four, an enteric drainage was performed. Eleven recipients were induced with antibodies, and maintenance immunosuppression consisted ofCyclosporine or Tacrolimusplus an antiproliferative agent. Ten year patient survival was 70 %. Páncreas and kidney survival, defined by insulin and dialysis independence, were 72 and 73% respectively. Fifty percent of recipients experienced acute graft rejection (cellular or humoral), with good response to treatment except in one case. Conclusions: This experience shows that SKPT is associated with an excellent patient survival associated to insulin and dialysis independence in 70% of patients at 10 years.

Key words: Kidney transplantation; Organ transplantation; Páncreas transplantation.

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La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tiene una incidencia en Chile de 4.5/100.000 y una pre-valencia de 24/100.000. Las complicaciones sistémicas de la DM1 conducen a una disminución significativa tanto de la calidad como de la esperanza de vida, las que se agravan con la instalación de nefropatía diabética e insuficiencia renal. En DM 1 se observa la aparición de nefropatía diabética en 25 a 30% de los pacientes. La nefropatía crónica ocurre entre 14 y 30% de los pacientes con DM1 veinte años después de iniciada la enfermedad^1,2. En Chile, el 35,4% de la población que recibe tratamiento de hemodiálisis tiene como enfermedad de base DM 1 ó 2, constituyendo la DM 1 el 3,6% de la población total en diálisis, lo que corresponde a 416 enfermos en el año 2010 (observaciones no publicadas). La hemodiálisis en pacientes diabéticos se asocia a una mortalidad de más de 50% en 4 años³.

En 1966 Kelly y cois efectuaron el primer trasplante de páncreas en humanos y desde entonces el procedimiento se ha ido extendiendo hasta llegar a ser terapia de rutina en países desarrollados en pacientes con nefropatía diabética terminal originada en DM1. El último reporte del Organ Procurement ana Transplant Network, (OPTN, USA,http://www.unos.org/data/) muestra que en USA se han practicado desde 1988 más de 16.000 trasplantes simultáneos de páncreas y riñon (TSPR) y en el año 2008 éstos fueron 837 o sea una tasa de 2,79 TSPR por millón de habitantes⁴. En contraste, la lista de espera de pacientes para TSPR en Chile es mínima, no hay reconocimiento de los sistemas de previsión para el financiamiento del procedimiento y la tasa de TSPR es sólo de 0,06 por millón de habitantes (S. Elgueta. Registro de Trasplante. XXVI Congreso Conjunto de Nefrología, Hipertensión y Trasplante, noviembre de 2009). El objetivo del presente estudio fue conocer los resultados del TSPR realizado en Clínica Las Condes después de un período de observación promedio de 6,8 años. El análisis retrospectivo se ha centrado en variables objetivas: sobrevida de pacientes e injertos de páncreas y riñon, causas de mortalidad y pérdida de injertos, estado funcional de páncreas y riñon, complicaciones infecciosas importantes, morbilidad vascular e incidencia de cáncer.

Pacientes y Métodos

Diseño: Estudio unicéntrico retrospectivo, descriptivo, de pacientes sometidos a TSPR.

Receptores: Doce pacientes recibieron TSPR órganos de personas fallecidas, entre los años 1994 y 2007, con un seguimiento promedio de 6,8 años (rango 2 a 15 años). El período final de observación fue el 31 de diciembre de 2008. Se incluyeron pacientes con DM 1, nefropatía diabética con insuficiencia renal etapa 4 y 5, sin enfermedad neoplásica no curada, sin enfermedad infecciosa activa o enfermedad coronaria o carotídea sintomática no corregida. Se exigió compatibilidad de grupo sanguíneo y "crossmatch" negativo para linfocitos T y B. No fue criterio de exclusión para el TSPR la compatibilidad HLA donante receptor.

La edad promedio del receptor al momento del trasplante fue de 38 ± 9 años, la distribución por género fue igual para ambos sexos, el tiempo promedio de evolución de la DM1 fue de 22 ± 8,6 años, el tiempo promedio de espera en diálisis fue de 10 ±6,8 meses (Tabla 1).

Donantes: Criterios de selección de donante de páncreas: edad < 45 años, ausencia de DM 1 ó 2, índice masa corporal < 30, peso > 30 kg, sin cirugía pancreática ni esplenectomía, ausencia de: historia de pancreatitis aguda o crónica, antecedente de alcoholismo crónico.

Cirugía del trasplante

El injerto renal fue abocado a vasos ilíacos izquierdos (arteria y vena) con anastomosis término lateral en todos los casos. El uréter del injerto fue implantado a la vejiga con técnica antireflujo de Lich-Gregoire. El páncreas fue abocado a vejiga en 8 casos y a ileon en 4 pacientes. Los tiempos promedio de isquemia fría (TIF) del páncreas y del riñon fueron de 5,6 y 7 horas respectivamente.

Evaluación inmunológica

El promedio de PRA (anticuerpos HLA previos al trasplante) fue de 3,3% (PRA máximo 27%). El promedio de "mismatch" HLA (MM) fue 4,3 (rango 3 a 6).

Inmunosupresión

Los pacientes recibieron inducción con anticuerpos: Timoglobulina® en 5 casos, basilixi-mab (Simulect®) en 3 pacientes y alemtuzumab (Campath- 1H®) en 3 casos. Un receptor no recibió inducción. Los receptores fueron tratados con metilprednisolona y luego prednisona en dosis decrecientes; ciclosporina o tacrolimus, asociados a azatioprina, micofenolato mofetil o sirolimus

(Tabla 2). Se efectuó tratamiento profiláctico con ganciclovir o valganciclovir en 6 casos y con aci-clovir en 2 receptores; en 4 receptores se controló la viremia CMV con antigenemia periódica. Todos los pacientes recibieron profilaxis para pneumo-cistis jeroveci con cotrimoxazol por un período de 6 meses y antifúngica con nistatina oral por tres meses.

Evaluación funcional

La filtración glomerular fue calculada con la fórmula de Cockroft Gault. El diagnóstico de rechazo agudo de trasplante renal fue sospechado en caso de incremento sostenido de la creatinina plasmática igual o mayor a 0,3 mg/dl en ausencia de factores pre o post renales de disfunción, confirmando el diagnóstico por biopsia renal. El diagnóstico de rechazo de páncreas fue sospechado en caso de disminución de la amilasuria asociado o no a aumento de enzimas pancreáticas en sangre: lipasa y amilasa. El diagnóstico de pancreatitis fue sospechado por síntomas sugerentes asociados a aumento de lipasa y amilasa en sangre. La determinación de péptido C se hizo con una periodicidad anual. Los niveles de los anticalcineurínicos (IMX Abbot Park, Illinois) fueron determinados periódicamente.

Estadística

Se consideró sobrevida de páncreas el período post trasplante en que el paciente estuvo independiente de insulina y sobrevida renal el período después del mes post trasplante que el paciente no requirió tratamiento de diálisis. El fallecimiento con órgano funcionante fue considerado pérdida de ambos injertos. La sobrevida se calculó por el método de Kaplan-Meier usando el programa estadístico SPSS (versión 11.5). Los resultados se expresan en número y porcentaje, promedio y desviación estándar.

Resultados

Sobrevida de pacientes

La sobrevida de los pacientes fue de 70% a los 5 y 10 años (Figura 1). Tres pacientes fallecieron a los 3 años de trasplante por enfermedad coronaria y vascular periférica severas, septicemia urinaria y pielonefritis fúngica.

Función y sobrevida renal (Figura 3)

Complicaciones quirúrgicas

Tres pacientes fueron reoperados por colecciones peri-pancreáticas en el primer mes; un paciente presentó filtración irreparable de la anastomosis vascular arterial del riñon trasplantado que obligó a la nefrectomía del injerto e implante de un segundo riñon del mismo donante. En otro receptor, la derivación pancreática a la vejiga fue transformada en anastomosis pancreo-ileal cinco años post trasplante debido a hematuria recurrente, uretritis y cistitis.

Rechazo agudo

Hubo 8 episodios de rechazo agudo en 6 pacientes, tratados sólo con metilprednisolona (3 casos), 2 solamente con timoglobulina y 1 con metilprednisolona y anticuerpo monoclonal anti CD3. Dos pacientes (9 y 12 de la Tabla 3) presentaron rechazo agudo humoral, confirmados por la presencia de anticuerpos circulantes y C4d en la biopsia renal que fueron tratados con metilprednisolona, plasmaferesis, rituximab (Mabthera®), inmunoglobulina en altas dosis o timoglobulina endovenosa, con normalización de la creatinina plasmática.

Complicaciones vasculares

Cuatro pacientes tuvieron complicaciones vasculares. El paciente 2 tuvo una enfermedad vascular difusa de vaso grueso y pequeño, pérdida funcional de ambos injertos, angioplastía coronaria y amputación en el pié derecho. La paciente 5 requirió amputación a nivel del metatarso. El paciente 6 tuvo un infarto medular lumbar, secuela neurológica permanente e isquemia y amputación del pie derecho. La paciente 7 requirió de amputación infracondílea.

Complicaciones infecciosas

En 6 de los 12 pacientes se trataron y curaron las siguientes infecciones severas: artritis estafilocócica secundaria a sepsis, criptocococis intestinal, osteomielitis del calcáneo secundaria a micosis sistémica, mucormicosis sinusal, dos casos de enfermedad por CMV. Dos pacientes murieron por cuadros sépticos: un caso de sepsis relacionada a una escara sacra recurrente y pielonefritis aguda recidivante por vejiga neurogénica (paciente 6) y otro por pielonefritis mico tica (paciente 7).

Otras complicaciones

Un paciente presentó colecistitis aguda tratada con colecistectomía. Un receptor presentó pancreatitis aguda del injerto que respondió a tratamiento médico. En 2 receptores se presentó un síndrome febril atribuido al anticuerpo monoclonal alemtuzumab.

No se presentaron enfermedades neoplásicas.

En los 9 pacientes con función pancreática endocrina adecuada, no se observó progreso en la oftalmopatía diabética ni neuropatía periférica, y realizaron sus actividades laborales en forma normal.

Discusión

Los pacientes portadores de nefropatía diabética presentan elevadas tasas de mortalidad tanto en el período de insuficiencia renal previo a la diálisis como durante este tratamiento⁵. Los pacientes diabéticos tipo 1 se benefician del TSPR, lo que mejora la sobrevida y la calidad de vida. El TSPR ha experimentado cambios que han contribuido a optimizar sus resultados: abocamiento del páncreas al intestino delgado^6,7; menores efectos adversos de la inmunosupresión por reducción y eliminación de la terapia esteroidal⁸, incorporación de micofenolato mofetil y tacrolimus⁹, inducción con timoglobulina o alemtuzumab¹⁰; determinación periódica de anticuerpos anti HLA y vigilancia frecuente en el riñon trasplantado con biopsia. El programa de TSPR de Clínica Las Condes ha aplicado estas tecnologías y esta comunicación presenta los resultados obtenidos 15 años después del primer TSPR¹¹.

En concordancia con resultados obtenidos en grandes centros¹²¹⁴, en esta experiencia la sobrevida de pacientes fue de 70%, la sobrevida de páncreas 72% y la sobrevida de riñon fue de 73% en 10 años cifras superiores a la sobrevida de diabéticos en diálisis en lista de espera de trasplante, que es 46% a cuatro años¹⁵. Al final del período de observación 9 pacientes estaban euglicémicos en ayunas, presentaban niveles normales de Péptido C e independencia de insulina o hipoglicemiantes orales, independencia de diálisis en 8 pacientes. En este estudio no se efectuó un análisis prospectivo de la calidad de vida de los receptores, sin embargo, los 9 pacientes con páncreas funcionantes realizan actividades normales, no presentaron eventos cardiovasculares graves ni deterioro mayor de la retinopatía, lo que coincide con la información disponible en diversas publicaciones^4,16.

En la literatura, los criterios de selección de receptores incluyen descartar a pacientes mayores de 50 años, con patología cardiovascular irreparable, neuropatía y/o oftalmopatía avanzada, además de las contraindicaciones generales de trasplante (cáncer, enfermedades infecciosas activas etc). Estos criterios deben ajustarse a un análisis caso a caso como lo demuestra la estadística de la United Network for Organ Sharing (UNOS, USA) con 15% de mayores de 50 años en receptores de TSPR¹⁷. En la presente experiencia la edad promedio de los receptores al momento del trasplante fue de 38,9 años; la distribución igual por género, tiempo promedio de evolución de la DM1 fue de 22 años, el tiempo promedio de espera en diálisis fue de 10 meses. En esta cohorte la mayoría de los pacientes se trasplantó con enfermedad vascular periférica y cardiopatía coronaria severas, lesiones que explican la morbilidad y mortalidad en el post trasplante. Por lo tanto, los resultados podrían optimizarse en pacientes que se trasplantaran antes de tener secuelas avanzadas. Las complicaciones inmunológicas, que tuvieron una alta incidencia (8 pacientes), no incidieron en la pérdida de injertos, pero impactaron la filtración glomerular.

La experiencia extranjera señala que el TSPR tiene la mejor relación costo beneficio y constituye la mejor alternativa de tratamiento para pacientes con DM 1 e insuficiencia renal terminal¹⁸.

En nuestro medio no se han efectuado dos técnicas alternativas al TSPR: trasplante de páncreas en receptor ya trasplantado de riñon y trasplante aislado de páncreas en sujetos con función renal mayor de 50 ml/min^19,20. La primera opción requiere un programa de procuramiento de páncreas desarrollado y expedito, mientras la segunda opción se aplica selectivamente a DM 1 muy inestable y las consideraciones de los riesgos de la inmunosupresión han prevalecido por sobre las ventajas de la euglicemia.

En conclusión, la experiencia de un centro en TSPR aplicado a receptores con DM1 e insuficiencia renal crónica terminal demuestra resultados que aconsejan incrementar el TSPR para este tipo pacientes, prefiriendo esta terapia a la sustitución funcional con diálisis o con trasplante renal aislado.

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Recibido el 11 de mayo de 2010, aceptado el 30 de noviembre de 2010.

Correspondencia a: Dr. Juan Alberto Fierro. Centro de Trasplantes Clínica Las Condes Lo Fontecilla 441 Santiago. Teléfonos: 2105005, 08-7765499 Fax: 2104284 E-mail: afierro@clc.cl