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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.139 n.1 Santiago jan. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872011000100013 

Rev Med Chile 2011; 139: 89-99

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Tamoxifeno y antidepresivos: ¿Antagonistas en la prevención del cáncer de mama?

Antagonism of tamoxifen and antidepressants among women with breast cancer

 

MARÍA ELISA IRARRÁZAVAL O.

Unidad Salud Mental y Enlace, Clínica Oncológica Fundación Arturo López Pérez, Santiago, Chile.

Dirección para correspondencia


Tamoxifen is used as an adjuvant therapy to reduce breast cáncer recurrence among women with estrogenreceptor positive tumors. Antidepressants are also com-monly used in such women, to treat depression or to manage hotflush.es, afrequent tamoxifen secondary effect. Some antidepressants couldpotentially inhibit cytochrome P450 2D6, required to actívate tamoxifen, interfering with its action. Although there is not a clear cut directive on the subject, it is nowadays recommended to treat women with antidepressants with the lower cytochrome P450 2D6 inhibition potential to avoid apossible antagonism that may reduce tamoxifen s prevention of breast cáncer recurrence at least in some patients with CYP2D6 genetic variation. The recommended antidepressants are desvenlafaxine, milnacipran, venlafaxin, escitalopram and citalopram.

(Key words: Antidepressive agents; Breast neoplasms; Tamoxifen.)


 

El tamoxifeno (TAM) es un anti estrógeno no esteroidal cuyo uso más frecuente es el tratamiento adyuvante de prevención de recidiva para pacientes pre y post menopáusicas tratadas por cáncer (ca) de mama con receptores estrogénicos (RE) positivos. Ha sido el anti cancerígeno de mayor uso en ca de mama en los últimos 30 años. El endoxifeno es considerado hoy como el metabolito más activo del TAM y existe una gran controversia en relación a las interacciones farmacológicas que puedan existir a nivel de la CYP 2D6, principal enzima responsable de su activación17.

Mecanismo de acción del tamoxifeno

Tamoxifeno posee propiedades principalmente antagonistas sobre los RE. Se fija a ellos induciendo un cambio conformacional. Bloquean o alteran así la expresión de los genes que dependen de estos. La mayor parte de la actividad del TAM se observa cuando la célula tumoral se encuentra en la fase G-2 del ciclo, comportándose así como citostático. Además, muestra otros efectos: reduce los niveles del factor de crecimiento insulina símil tipo 1, un factor que estimula la proliferación de las células tumorales e induce la secreción de un factor de transformación del crecimiento que actúa como inhibidor del crecimiento de las células tumorales1,2.

Uso clínico y efectividad

Reduce 45%-50% el riesgo de recurrencia del ca de mama. La efectividad del TAM es variable. Se sabe que la expresión de los receptores tumorales estrogénicos y de progesterona influyen en la respuesta clínica. También dependería de los niveles de los diversos metabolitos activos del TAM6,7.

Metabolismo

El tamoxifeno es una prodroga que es transformada en el hígado en varios metabolitos activos. El hidroxitamoxifeno (4-OH tamoxifeno) posee una afinidad cien veces mayor por RE que TAM. Ha demostrado mayor potencia pero constituye menos de 10% de la oxidación primaria de éste. Otro metabolito, el endoxifeno (4 hidroxi-N-desmetil tamoxifeno), posee estas mismas características pero con mayores concentraciones. Se considera hoy el metabolito más activo y algunos estudios han demostrado correlación entre sus niveles séricos y la respuesta clínica. Los principales citocro-mos involucrados en su metabolismo en estudios in vitro son: CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y CYP1A2 (Figura 1). En estudios en vivo destaca la CYP2D638.


Figura 1. Metabolismo del Tamoxifeno6.

Polimorfismo Genético

La CYP2D6 se sitúa en el cromosoma 22q13.1. Se han encontrado aproximadamente cien alelos variables, casi todos ellos de actividad reducida o nula comparado con el tipo salvaje o "wild" (wt) (ver actualizaciones en http://www.cypalleles.ki.se9). La dotación genética determinará cuatro fenotipos con diversa actividad enzimática, que van desde metabolizadores ultra rápidos (MU), metabolizadores extensos (ME), metabolizadores intermedios (MI),y metabolizadores lentos (ML). Existen numerosos alelos nulos: el más común en caucásicos es el CYP2D6*4, con una frecuencia de 70% a 90%. Los ML tendrán mayor probabilidad de experimentar efectos adversos, menores concentraciones de droga activa con potencialmente menos efecto terapéutico y mayor propensión a interacciones con otros fármacos. Diez a quince por ciento de los europeos son MI, y se caracterizan por la alteración de la expresión de la CYP2D6 por los alelos *9,* 10 y *41. Los ME a su vez constituyen el fenotipo más frecuente de la población europea (60%-70%), son el resultado de la presencia de uno o dos alelos con expresión normal (por ej. los alelos *1 y *2), el funcionamiento de la CYP es adecuado. Los MU constituyen 10% a 15% de la población caucásica y se caracterizan por presentar duplicaciones genéticas de los alelos normales1012. En los hispanos estudiados en EEUU se describe una prevalencia de 2,2% a 6,6% de ML. Los amerindios tienen una menor incidencia del alelo CYP 2D6*4, pero los hispanos de origen caucásico tienen una prevalencia de ML similar a la población europea12.

Polimorfismo genético, interacciones farmacológicas y efectividad del TAM

Goetz et al, estudiaron cambios entre respuesta terapéutica al TAM y variantes de la CYP2D6. En una muestra de un estudio prospectivo fase III de mujeres postmenopáusicas con ca de mama RE (+) en tratamiento con 20 mg/d de TAM, que investigaba el impacto de la adición del andrógeno fluoximestron por un año, estudió el genotipo de 223 pacientes (alelos *4 y *6 de las CYP2D6). De las 190 pacientes en que se logró determinar el genotipo del alelo*4, 137 (72,1%) eran ME (wt/ wt), cuarenta (21,1%) MI (wt/*4) y trece (6,8%) ML (*4/*4). Luego de un seguimiento de una media de 11,4 años, los ML se asociaron a un peor pronóstico oncológico. Tuvieron una sobrevida libre de recaída (SLR) y sobrevida libre de enfermedad (SLE) menor. No encontró impacto en la sobrevida global (SG). Dichos resultados fueron confirmados por los mismos autores en una muestra ampliada de 256 pacientes (Tabla 1). Schroth et al, estudiaron de forma retrospectiva una cohorte no randomizada de 206 mujeres con ca de mama postmenopáusicas en tratamiento con TAM, y 280 sin éste. Evaluaron los alelos *4,*5,*10 y *41 para cubrir la mayoría de los ML y MI. A una media de seguimiento de 71 meses, las pacientes ML y MI presentaron mayor recurrencia de enfermedad, con una SLE y una SLR menores. Esta asociación no se observó en las pacientes sin tamoxifeno7,13,14.


En la población asiática existe una mayor prevalencia de MI por una gran presencia del alelo *10. Lim et al, incluyeron 202 pacientes con ca de mama primario o metastásico tratadas con 20mg/d de TAM por más de ocho semanas. La población estaba constituida por 31,6% de ME, 44% de MI (wt/* 10) y 24,2% de ML (*10/*10). Estas últimas presentaban concentraciones significativamente menores tanto de endoxifeno como de 4-OH-tamoxifeno. En aquellas pacientes con metástasis (n = 21), las seis cuya enfermedad progresó o se mantuvo estable menos de 24 semanas eran ML. Su promedio de tiempo libre de progresión fue significativamente menor (5,0 versus 21,8 meses p = 0,0032). Kiyotani et al, investigaron a 67 pacientes tratadas con 20 mg/d de TAM por cinco años con una media de seguimiento de diez años. Encontraron frecuencias del 29,9% de ME (*1/*1), 34,3% de MI (*1/*10) y 22,4% de ML (*10/*10). Estas últimas tuvieron una mayor incidencia de recurrencia que las ME (p = 0,0057) o MI (p = 0,0031). Estos estudios confirman los hallazgos de la relación entre el genotipo de la CYP2D6 y los resultados del tratamiento del TAM realizados en EEUU y Europa previamente descritos15,16.

En pacientes que usan TAM de forma preventiva, se han encontrado resultados similares. En Italia, se evaluó a 5.408 mujeres histerectomizadas entre 35 y 70 años, que fueron aleatoriamente randomizadas para recibir 20 mg/d de TAM o placebo para prevención de ca de mama. Se estudió a un subgrupo de 46 pacientes que desarrollaron ca de mama y a 136 que no lo hicieron. La frecuencia de CYP2D6 *4/*4 era significativamente más alta en las mujeres que desarrollaron cáncer en el subgrupo asignado a TAM (p = 0,015).

Sin embargo, tres estudios publicados a la fecha no avalan estos hallazgos. Nowell et al estudiaron a 165 pacientes y no encontraron diferencia en la respuesta a TAM entre pacientes con o sin el alelo *4. En Suecia, se realizó un estudio de 112 pacientes con 40 mg/d de TAM con una media de 10,7 años de seguimiento. Paradójicamente se encontró una disminución en la recurrencia de la enfermedad en pacientes ML con el alelo CYP2D6 *4 (p = 0,0089). Este grupo extendió su estudio a 677 mujeres de las cuales 238 fueron randomi-zadas a dos versus cinco años de tratamiento con TAM. Las mujeres ML (*4/*4) tuvieron una SLE significativamente mayor a aquellas ME (*1/*1) (p = 0,05) o MI (p = 0,04)17-20. Algunos reparos hechos a estos resultados son: Esta relación no es significativa en un análisis mutlivariable de Cox (p = 0,055) y las pacientes no estuvieron todas expuestas al mismo tiempo ni dosis de TAM6.

Sustratos, inhibidores e inductores de la CYP2D6

La CYP 450 2D6 participa en el metabolismo de alrededor de 25 % de los fármacos, incluyendo betabloqueadores, antiarrítmicos, antipsicóticos, antieméticos, opioides, antidepresivos (AD) y la ya mencionada TAM. En la Tabla 2 se muestran sus principales sustratos. La CYP es inducible por rifampicina y dexametasona. Algunos de sus inhibidores son: bupropion, fluoxetina, paroxetina, quinidina, duloxetina, amiodarona, cimetidina, sertralina, clorfenamina, clorpromazina, citalopram, cocaína, doxorrubicina, metoclopramida, metadona, moclobemida, y ranitidina10,11,21.


Efectos adversos del tamoxifeno

El TAM presenta varios efectos adversos. Los más frecuentes son los síntomas de tipo menopáu-sico (bochornos, síntomas menstruales, sudores, náusea, etc) que se presentan hasta en un 60%-70% de los casos. Estos las llevan con frecuencia a discontinuar su tratamiento22,23.

Depresión y uso de antidepresivos en Ca de mama

La depresión en pacientes con Ca de mama es más frecuente que en la población general. La prevalencia encontrada es de 25% a 50%. El diagnóstico en ellas debe centrarse en los síntomas psíquicos como tristeza, anhedonia, desesperanza, sentimientos de culpa, pensamientos de muerte o ideación suicida recurrentes, irritabilidad, agresividad y aislamiento social. Los síntomas físicos o cognitivos como la disminución de peso, la anergia, la lentitud física o cognitiva, el insomnio, etc, suelen ser consecuencia de la misma enfermedad o efectos secundarios de los diversos tratamientos. Existen varios casos publicados que destacan al TAM como desencadenante de depresión lo cual no se ha podido demostrar en estudios más grandes2426.

En relación al tratamiento, los AD más frecuentemente indicados en estas pacientes son los inhibidores de la recaptación de serotonina, tricíclicos (especialmente la amitriptilina) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina24.

Los AD también se han demostrado útiles en el tratamiento de los bochornos. La paroxetina y la venlafaxina se han usado extensamente para este tratamiento primero en paciente postmenopáusicas y luego en pacientes oncológicas con excelentes resultados. Otros estudios se han realizado con citalopram, sertralina y fluoxetina con menores resultados clínicos28-33.

Antidepresivos y tamoxifeno

La gran mayoría de los AD son metabolizados, al menos parcialmente, por la CYP2D6 y muchos inhiben su actividad enzimática. Esto ha sido estudiado extensamente in vitro pero en vivo, al igual que para el TAM, influye además el polimorfismo genético de cada paciente lo cual ha dificultado su estudio10,11,34.

En estudios in vitro, se ha demostrado que los AD tricíclicos tienen rutas farmacológicas similares y complejas con participación variable de la CYP2D6 tanto en la formación de metabolitos activos como en su clearence. En cambio, paroxetina, fluoxetina y sus metabolitos son potentes inhibidores de la CYP2D6. Fluvoxamina, citalopram y sertralina son inhibidores intermedios, y venlafaxina y mirtazapina lo son menos. Des-venlafaxina y milnacipran no interactúan. Pese a que bupropión no es un fuerte inhibidor, sí lo son sus principales metabolitos. Estudios en vivo en relación a interacciones con otros fármacos que también se metabolizan en la CYP 2D6, han demostrado que fluoxetina, paroxetina y bupropión

interfieren en el metabolismo de otras drogas, lo cual no se demostró con venlafaxina, desvenlafaxi-na ni mirtazapina. Con citalopram, escitalopram, sertralina y duloxetina, se demostró aumento de los sustratos de la CYP, demostrándose cierto grado de inhibición de ésta11.

La muy frecuente combinación farmacológica TAM-AD y sus interacciones farmacológicas po-tencialmente antagónicas a nivel de la CYP 2D6 han impulsado el diseño de diversos estudios para evaluarla.

Polimorfismo genético, interacciones farmacológicas y niveles de endoxifeno en sangre

Los primeros estudios demostraron en su mayoría, que el metabolismo de TAM se veía francamente afectado por el polimorfismo genético y la administración de fármacos inhibidores de la CYP2D6 (Tabla 3). Jin et al encontraron que mujeres con uno o dos alelos nulos de la CYP2D6 (ML o MI) tenían concentraciones menores de endoxifeno que las pacientes ME. Además, en todas las pacientes que tomaban fármacos que inhibían fuertemente dicha CYP (paroxetina, fluoextina, sertralina, citalopram, amiodarona y metoclo-parmida), se encontró una menor concentración de endoxifeno en sangre que sus pares que no tomaban inhibidores. Por ejemplo, en mujeres ME con uso de inhibidores, la concentación de endoxifeno fue 58% más baja que las que no tomaban dicha medicación. Compararon además el uso de venlafaxina, sertralina y paroxetina y encontraron que venlafaxina bajaba menos los niveles de endoxifeno que los otros dos AD. Este estudio se amplió a 130 pacientes y se estudiaron 27 alelos de la CYP encontrándose los mismos resultados35,39.


Desde entonces se hace necesario evaluar no sólo el genotipo de las pacientes, sino también su modulación por otros fármacos para considerar el fenotipo final como se muestra en la Tabla 413.



Polimorfismo genético, interacciones farmacológicas con AD y efectividad del tamoxifeno

Existen a la fecha pocos estudios sobre polimorfismo genético, uso de inhibidores de la CYP2D6 y efectividad clínica del TAM. Lehmann et al realizaron un estudio caso control (n = 28) para evaluar la exposición a inhibidores de la CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina y sertralina) en pacientes con recurrencia de ca de mama y sin ella y no encontraron diferencias entre pacientes que usaron o no dichos inhibidores, pero el polimorfismo genético no fue evaluado y la muestra fue pequeña. Chubak et al, realizaron un estudio retrospectivo de una cohorte de 1306 pacientes con o sin TAM, revisando en las fichas clínicas el uso de AD. Un tercio de las pacientes usó AD (Inhibidor de recaptación de serotonina o tricíclico), pero no encontraron asociación entre riesgo de recurrencia y uso de AD en general ni por tipo específico de AD. En pacientes en tratamiento con TAM y uso de de fluoxetina o paroxetina encontraron un leve aumento del riesgo de recurrencia pero el tamaño de la muestra no permitió concluir. Tampoco evaluaron el polimorfismo genético. Lash et al realizaron un estudio retrospectivo de 184 pacientes con ca de mama recidivado versus 184 sin recidiva, 9% del primer grupo y 11 % del segundo usaron citalopram. No hallaron diferencias en el riesgo de recurrencia entre ambos grupos40-42.

Un estudio retrospectivo de Goetz et al13, evaluó la respuesta clínica en pacientes meno-páusicas tratadas por ca de mama con TAM según su polimorfismo y la presencia de inhibidores de la CYP2D6. Estos fueron: inhibidores potentes: fluoxetina y paroxetina; y moderados: sertralina, cimetidina, amiodarona, doxepina, ticlopidina y haloperidol. Se comparó tres grupos de pacientes divididos en: Grupo 1: ME sin ningún inhibidor de la CYP2D6; Grupo 2: ME con algún inhibidor o MI sin Inhibidor y Grupo 3: MI con inhibidor o ML. Se midió: Tiempo estimado de progresión, sobrevida libre de recurrencia, SLE y SG Se encontró una diferencia significativa en los tres primeros indicadores pero no se encontró diferencia significativa en SG. Se concluyó que el metabolismo de la CYP2D6 pareciera ser un predictor pronóstico independiente en las mujeres con ca de mama que reciben TAM, y que los inhibidores de las CYP2D6 debieran evitarse en dichas pacientes. Algunas críticas a dicho trabajo son: muestra pequeña, población homogénea y una determinación muy reducida de alelos de la CYP2D66,13. Finalmente, dos "abstracts" fueron presentados a la ASCO el 2009 en relación a uso de inhibidores de la TAM y resultados clínicos en mujeres en tratamiento con dicho fármaco. El primero, un estudio fármaco epidemiológico retrospectivo en 1990 mujeres en tratamiento con TAM, no encontró correlación entre uso de inhibidores de la TAM y recurrencia de la enfermedad. El segundo revisó bases de datos de centros médicos y expendios de farmacias de inhibidores del TAM e investigó el riesgo de recurrencia de ca de mama en pacientes que además usaron inhibidores moderados o potentes de la CYP2D6. Encontraron un riesgo 1,9 veces mayor de recurrencia de ca de mama en pacientes que usaron inhibidores44,45.

Un resumen de la evidencia de interacciones TAM-AD se encuentra en la Tabla 5.


Se ha planteado estudiar el genotipo de las pacientes antes de indicar tratamiento AD a pacientes con TAM. Sin embargo, la ASCO 2007, decidió no implementar aún esta medida por falta de evidencias concluyentes sobre la interacción TAM-AD46,48.

Otras interrogantes

La CYP2D6 podría no ser el único factor responsable en la relación TAM-AD-respuesta clínica. Algunos autores plantean que otras enzimas pudiesen cobrar importancia en los niveles de endoxifeno en sangre una vez inhibida la CYP2D6, como la CYP3A u otras que participan en el clea-rence del endoxifeno. La respuesta clínica al TAM pudiese también relacionarse con otras enzimas que participan de la fármaco dinamia del TAM, como por ejemplo las relacionadas a los genes del tumor mismo responsables de la resistencia a estrógenos y aquellos asociados a la proliferación celular mediada por los RE. Estos factores no han sido tomados en cuenta en los estudios publicados sobre este tema. Más conocimiento al respecto, permitiría entender mejor la variabilidad interindividual de la respuesta a TAM y su interacción con los AD39-4648.

Conclusiones

La elección del AD a indicar en pacientes con ca de mama debe tomar en cuenta, según la clínica: su perfil ya sea activante, ya sea sedante; sus efectos secundarios y el menor potencial de interacción medicamentoso posible26.

No podemos concluir aún que exista una interacción peligrosa entre antidepresivos y TAM. No obstante, hay bastante evidencia científica que apoya esta tesis especialmente en pacientes MI y ML. Se ha demostrado que en ellos se produce una inhibición de la CYP2D6 con menores niveles de metabolitos activos de TAM en sangre. Hay poca evidencia aún en relación a una menor protección a una recidiva del ca de mama. Hasta tener más información, recomendamos evitar el uso de fluoxetina, paroxetina y bupropión, ya sea como tratamiento antidepresivo, ya sea para el tratamiento de bochornos. Los fármacos recomendados son: desvenlafaxina y milnacipran, venlafaxina, escitalopram,y citalopram. Mirtazapina es un excelente antidepresivo que no interactúa con el CYP pero el aumento de peso que suele provocar, representa otro factor de riesgo de recidiva a evitar en esta población49,50. Sertralina, disponible en el Sistema Nacional de Salud Chileno, puede ser utilizada de no contarse con los fármacos anteriormente descritos ya que posee cierto potencial inhibitorio de la CYP.

Finalmente, faltan estudios con un número de pacientes adecuados que correlacionen polimorfismo genético, niveles de endoxifeno (y otros metabolitos activos), uso de antidepresivos (y de otros inhibidores de la CYP2D6), y resultados clínicos oncológicos para una orientación definitiva en el uso de AD en pacientes con TAM.

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Recibido el 11 de junio de 2010, aceptado el 4 de octubre de 2010.

Correspondencia a: Dra María Elisa Irarrázaval O. Instituto Clínico Fundación Arturo López Pérez Rancagua 878, Providencia, Santiago, Chile Fax: 2336685. E-mail: marielirarrazaval@yahoo.fr

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