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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.139 no.2 Santiago feb. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872011000200009 

Rev Med Chile 2011; 139: 197-204

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

 

Atrofia muscular espinal: Caracterización clínica, electrofisiológica y molecular de 26 pacientes

Clinical, electrophysiological and molecular study of 26 chilean patients with spinal muscular atrophy

 

CLAUDIA CASTIGLIONI1,2, JORGE LEVICÁN3, ELIANA RODILLO1, MARÍA ANGÉLICA GARMENDIA3, ALEJANDRA DÍAZ2, LORENA PIZARRO1,4, LUIS CONTRERAS3

1Unidad de Neurología. Departamento de Pediatría. Clínica Las Condes. Santiago.
2Instituto Nacional de Rehabilitación Pedro Aguirre Cerda. Santiago.
3Departamento de Anatomía Patológica. Clínica Las Condes. Santiago.
4 Unidad de Neurología Infantil. Hospital Ezequiel González Cortés. Santiago.

Dirección para correspondencia


Background: Spinal Muscular Atrophy (SMA) is an autosomal recessive disorder affecting the anterior horn cells of the spinal cord resulting in muscle weakness and atrophy, linked to the homozygous disruption of the survival motor neuron 1 (SMN1) gene. It is the leading genetic cause of infant death. It has been classified into three types based on the severity of symptoms. Type I SMA is the most severe form with death within the first 2 years of life. Type II and III SMA patients show intermediate and mild forms of the disorder. Aim: To describe the clinical and electrophysiological findings of 26 Chilean patients with SMA with molecular confirmation. Patients and Methods: Retrospective multicenter analysis of patients with SMA assessed between 2003 and 2010. The diagnosis was suspected on clinical and electrophysiological criteria. Since 2006 molecular genetics confirmation was implemented in one of our centers. Results: Twenty-six patients between 2 months and 18 years of age at presentation were analyzed; 15 (58%) were males. SMA I, II and III clinical criteria were observed in 4 (15.4 %), 11 (42.3%) and 11 (42.3%)patients, respectively. All had proximal muscle weakness and atrophy. Electromyography showed features of acute denervation or re-innervation with normal motor and sensory nerve conduction. Nine patients required a muscle biopsy. The genetic confirmation of the disease by PCR technique followed by restriction fragment length polymorphism method disclosed the SMN1 gene deletion in all 26 cases. All patients died secondary to respiratory failure, between eight and 14 months of life. Conclusions: An adequate clinical and molecular diagnosis of spinal muscular atrophy will help for a better management of these patients.

(Key words: Electrophysiology; Genetic testing; Spinal muscular atrophies of childhood.)

 


La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta las neuronas motoras del asta anterior de la médula espinal y constituye la segunda causa de enfermedad autosómica recesiva después de la fibrosis quística1. Es la causa genética más frecuente de mortalidad en lactantes1,2, con una incidencia mundial descrita entre 1/6.000 y 1/10.000 nacimientos y una tasa de portadores entre 1/35 y 1/501-3. En nuestro país no existen datos de su prevalencia.

Clínicamente se caracteriza por una debilidad y atrofia muscular generalizada de predominio proximal, que comienza en extremidades inferiores, extendiéndose a tronco y extremidades superiores en grado variable según el tipo clínico2,3. La capacidad cognitiva de estos pacientes está siempre preservada4. Su causa es una mutación homoci-gota, en el gen de sobrevida de la motoneurona, SMN, ubicado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q11.1-13.3). Este gen está presente en múltiples copias en el genoma humano, una telomérica SMN1 y varias copias centroméricas, SMN2 que se diferencian en sólo cinco nucleótidos. El gen SMN2 presenta una tendencia a un ensamblaje génico alternativo (en inglés, "alternative splicing") durante la transcripción del ARNm que origina una proteína truncada, con sólo 10 % de la proteína SMN completa. Esta proteína normal no logra compensar la pérdida de la proteína por mutación del gen SMN13,s. Deleciones del exón 7 y 8 o sólo del 7 del gen SMN1 son responsables de más de 95% de los casos de AME6. De este modo, la detección de una deleción homocigota de al menos el exón 7 de SMN1, constituye una herramienta para el diagnóstico de AME que alcanza una sensibilidad cercana a 95% y una especificidad de 99%6. Los diversos subtipos clínicos de AME se han clasiicado según la edad de aparición de los síntomas y su evolución2 y se muestran en la Tabla 1.


El objetivo de este trabajo es presentar las características clínicas y neuroisiológicas de pacientes chilenos con AME y los resultados de la conirmación genética molecular tras la implementación del test diagnóstico genéticomolecular en nuestro país.

Pacientes y Método

Estudio de una cohorte multicéntrica, descriptivo, retrospectivo a partir de los registros clínicos de pacientes con diagnóstico y confirmación genética de AME evaluados entre enero de 2003 y abril de 2010. Todos los pacientes fueron clínicamente evaluados y seguidos por los autores. Se clasificó a los pacientes en los diferentes tipos de AME de acuerdo a la Tabla 1. Se consignó manifestación clínica inicial, edad del diagnóstico clínico, presencia /ausencia de temblor lingual, temblor de manos (poliminimioclonus), escoliosis, edad de pérdida de la marcha y edad de fallecimiento. Se analizó el estudio neurofisiológico y biopsia muscular cuando procedió.

El estudio genético molecular fue realizado en el extranjero hasta el año 2005. Posteriormente, se implemento la técnica en el laboratorio de Anatomía Patológica de Clínica Las Condes.

Implementación de la detección genético molecular de la AME

El estudio molecular se realizó a partir del ácido deoxirribonucleico (ADN) extraído de linfocitos en sangre periférica de pacientes con sospecha diagnóstica de AME mediante la técnica de reacción de polimerasa en cadena (PCR) con amplificación de los exones 7 y 8 del gen SMN1. Dado que los partidores de la reacción amplifican indistintamente ambas versiones del gen SMN1 y SMN2, estos debieron diferenciarse por el análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP)5. Los productos de amplificación y los fragmentos de restricción fueron visualizados en geles de acrilamida al 8% y revelados con tinción de plata. Se interpretó como deleción homocigota del exón 7 del gen SMN1 la falta de 1 de los tres fragmentos de restricción (Figura 1A). La deleción homocigota del exón 8 del mismo gen, se evidenció por la ausencia de la banda de 189 pares de base sin digerir del gen SMN1, junto con la presencia de los dos fragmentos de restricción del gen SMN2 (Figura 1B). Se realizaron en conjunto con los exámenes, controles positivos y negativos usando ADN caracterizado previamente en el Instituto de Genética Humana de la Universidad de Bonn, Alemania.


FIGURA 1.

Resultados

La serie está compuesta por 26 pacientes; 15 (58%), de sexo masculino, con edades en el momento del diagnóstico que fluctuaron entre 1 mes y 18 años. Cuatro (15,4%) pacientes tenían los criterios descritos de AME tipo I, 11 (42,3%) de AME tipo II y 11 (42,3%) de AME tipo III. Esta serie de población pediátrica no contempla pacientes con la forma tipo IV de la enfermedad.

Características clínicas

Los 4 pacientes con AME tipo I se presentaron con escasos movimientos espontáneos, hipotonía y debilidad muscular. Presentaban una hipotonía generalizada de predominio proximal con las caderas en abducción, sin movimientos contra la gravedad, lo que contrastaba con la agudeza y vivacidad de la mirada y de los movimientos de la cara. Destacaba la presencia de fasciculaciones linguales en todos ellos y en dos, la presencia de trastornos de la deglución en el curso de su evolución. El intervalo entre la consulta y la sospecha diagnóstica fluctuó entre 1 y 3 meses; en todos ellos el diagnóstico se confirmó mediante el estudio de la deleción del gen SMN1. Estos 4 pacientes fallecieron de insuficiencia respiratoria entre los 8 y 14 meses de edad.

Las Tablas 2 y 3 resumen las características clínicas y los resultados del estudio genético molecular de los pacientes con AME tipo II y tipo III respectivamente.



Todos los pacientes con AME tipo II consultaron por algún grado de retraso en el desarrollo motor, destacando la imposibilidad en mantenerse de pie sin apoyo y en sostener su peso. El diagnóstico se estableció entre los 10 y 23 meses de edad. En aquellos pacientes con sospecha clínica más precoz, ésta se realizó por la presencia de una importante hipotonía e hiperlaxitud, junto al antecedente de retraso en la adquisición de control cefálico y sedestación. Ninguno logró una marcha autónoma. Seis (54,5%) de los 11 pacientes se presentaron con escoliosis en el momento del diagnóstico, 4 de ellos ya sometidos a cirugía ortopédica de la columna. Todos están vivos a la fecha y los dos pacientes de mayor edad han realizado estudios superiores.

En 7 de 11 pacientes con AME tipo III (que son aquellos que lograron la marcha autónoma), el diagnóstico se realizó entre los 18 y 36 meses de edad. Ellos presentaban caídas frecuentes, dificultades para pararse del suelo, marcha bamboleante y el temblor característico de sus manos, denominado poliminimioclonus. En 4 de 11, el diagnóstico fue más tardío; de éstos, 2 pacientes tenían diagnóstico previo en otros centros de distrofia muscular de las cinturas, con un fenotipo caracterizado por debilidad de las cinturas pélvica y escapular de evolución lentamente progresiva con importante amiotrofia generalizada, muy marcada en los cuadriceps. En otro, la presencia de una hipertrofia de pantorrillas asociada a debilidad de cintura pélvica fue interpretada inicialmente como una probable distrofia muscular tipo Duchenne. El restante, fue un paciente procedente de Perú sin diagnóstico previo. En ellos, el examen genético realizó el diagnóstico definitivo de AME.

Estudio electrofisiológico

En todos los pacientes con AME tipo I y II, el estudio electromiográfico mostró signos de dener-vación, con ondas agudas positivas y fibrilaciones acompañados de signos de re-inervación crónica con potenciales de unidad motora de amplitud y duración acrecentadas y reclutamiento disminuido. En los pacientes con AME tipo III se observaron de preferencia signos de re inervación crónica marcada con potenciales de unidad motora de gran amplitud, característica que orientó el diagnóstico en aquellos pacientes con sospecha inicial de distrofia muscular de las cinturas. El estudio de neuroconducción motora y sensitiva fue normal en todos los pacientes con AME tipo II y III. En los pacientes con AME tipo I, la amplitud de los potenciales motores estaba disminuida.

Biopsia Muscular

A 9 (34,6%) pacientes se les realizó una biopsia muscular; 7 de ellos fueron pacientes con AME tipo III. En 8, las alteraciones encontradas permitieron orientar el diagnóstico, observándose el característico agrupamiento de fibras de la atrofia neurogénica (Figura 2). En un paciente la biopsia muscular se informó como compatible con una distrofia muscular. No se tuvo acceso a ella para reevaluarla.


FIGURA 2.

Estudio genético molecular

De los 26 pacientes evaluados, 22 (84,6%) presentaron una deleción homocigota de los exones 7 y 8 del gen SMN1. En los otros 4 sólo se encontró una deleción del exón 7 del gen SMN1. Podemos agregar que en otros 17 pacientes que tenían la sospecha clínica de AME, no se encontró ninguna de estas 2 deleciones haciendo muy improbable este diagnóstico.

Discusión

En 1891, Guido Werdnig, neurólogo austríaco, describió por primera vez las características clínicas de dos pacientes afectados con una atrofia muscular progresiva. Dos años más tarde, Johann Hoffmann, neurólogo alemán, estableció el origen espinal de la enfermedad al demostrar en autopsias la degeneración de las neuronas del asta anterior de la médula espinal7. En 1954 y 1956, Eric Kugelberg y Lisa Welander en Suecia, describieron la primera serie de una forma de inicio tardío posterior a la edad de adquisición de la marcha, de evolución lenta que pasó a denominarse enfermedad de Kugelberg-Welander7,8. Sólo en 1990, los grupos de investigadores dirigidos por Judit Melki en Francia y Conrad Gilliam en los Estados Unidos de Norteamérica, localizaron el gen anómalo responsable de todas las formas de la AME, en el brazo largo del cromosoma 5 (5q11.2-q13.3)9,10. Cinco años más tarde Lefebre y Melki identificaron y caracterizaron el gen SMN1, cuya deleción origina la enfermedad11. Los primeros estudios que sugirieron las bases moleculares que determinan la gravedad de la enfermedad, fue la observación en 1997 de una estrecha correlación inversa entre la cantidad de proteína SMN codificada por el gen SMN2 y la gravedad del fenotipo clínico12,13. El número de copias del gen SMN2 se correlaciona directamente con el tipo de enfermedad y sobrevida14,15. El 80% de los pacientes con AME tipo 1 muestran sólo una o dos copias del gen SMN215.

Esta cohorte de pacientes chilenos con AME ejemplifica el amplio espectro clínico y fenotípico de esta enfermedad y pone de manifiesto la mayor dificultad diagnóstica en aquellos casos menos graves clasificados como AME tipo III. Éstos, se pueden confundir con distrofias musculares y explica el predominio de biopsias musculares realizadas en nuestros pacientes con AME tipo III. Incluso, ha sido descrito en casos de hermanos con la misma deleción genética del gen SMN1, formas fenotípicas diferentes; uno de los hermanos con una presentación clásica de AME tipo III y el otro con un fenotipo de distrofia muscular (16). Nicole S y coautores recuerdan publicaciones de la era pre genética de la enfermedad en que se describía que cerca de un cuarto de los pacientes con diagnóstico clínico de AME tipo III se presentaban con un fenotipo distrófico con aumento de los niveles sanguíneos de creatinkinasa (CK) e histopatología miopática17.

Actualmente, acceder al estudio genético molecular permite la certificación del diagnóstico, proponer una conducta terapéutica y otorgar un pronóstico y consejo genético apropiado. A los pacientes con una presentación clínica sugerente de una AME debe solicitársele el estudio de la de-leción del gen SMN1 que tiene una especificidad cercana al 100%3. Antes de la disponibilidad del estudio genético, el diagnóstico de AME necesitaba frecuentemente de la realización de una biopsia muscular. En nuestra serie, 9 pacientes requirieron de ella porque la sospecha clínica se realizó antes de la implementación del test genético o hubo dificultad en acceder al estudio en el extranjero y en otros dos, debido a que el diagnóstico clínico orientaba a otro tipo de enfermedad. Hoy en día, con la disponibilidad de la confirmación genética de AME, la biopsia muscular puede ser evitada.

El predominio en esta serie de formas tipo II y tipo III de AME, pese a que el tipo I representa más del 50% de los afectados en la literatura internacional2, puede explicarse porque los pacientes con enfermedad de Werdnig Hoffmann (AME tipo I), de pronóstico más sombrío, fallezcan precozmente de complicaciones respiratorias quizás sin un diagnóstico de certeza.

En nuestros pacientes con AME tipo II se menciona una escoliosis significativa en el 54,5% de ellos, cuatro ya operados. De acuerdo a Sucato todos los niños con una AME tipo I y II desarrollarán diferentes grados de escoliosis de curso progresivo de inicio más precoz mientras mayor sea el grado de debilidad de la enfermedad18. Esta complicación contribuye a ensombrecer el pronóstico funcional respiratorio, además de ocasionar importante dolor, de manera que un tratamiento quirúrgico oportuno mejora la calidad de vida y pronóstico vital de este grupo de pacientes.

No existe hoy tratamiento curativo para esta enfermedad, sin embargo, los avances en la comprensión de su patogénesis han contribuido al desarrollo de ensayos terapéuticos específicos orientados a incrementar la producción de la proteína funcional completa SMN a partir del gen SMN2. Estos ensayos se han realizado con ácido valproico, fenilbutirato de sodio e hidroxiurea19-21. Específicamente las estrategias se han enfocado a aumentar la inclusión del exón 7 en el trascripto de RNA mensajero del gen SMN219-21, a la sobre regulación de la trascripción de SMN2 por activación del promotor22, a la modulación de la trascripción de la proteína SMN223 y a la prevención de la degradación de la proteína SMN24.

En la práctica clínica su pronóstico a corto y mediano plazo depende de la precocidad de la implementación de un tratamiento nutricional, respiratorio, ortopédico, fisioterápico y neuro-lógico en forma coordinada y permanente en el tiempo. En este sentido la declaración de consenso del año 2007 para el estándar de cuidados en atrofia muscular espinal es una guía práctica para el manejo clínico de pacientes con AME25,26. (Tabla 4). No debemos desconocer que existen publicaciones con sobrevida prolongada de pacientes con AME tipo I (enfermedad de Werdnig Hoffmann) por sobre los 10 años de edad, con una adecuada implementación de protocolos de ventilación no invasiva27,28. En ocasiones, los sistemas de ayuda social y de rehabilitación presentan carencias para un tratamiento óptimo de estos pacientes de suyos complejos.


Si bien es cierto que, la presente serie es sólo un estudio retrospectivo con un limitado número de casos, lo que le resta fuerza a sus implicancias, pensamos que la certeza y oportunidad del diagnóstico de AME, podría conllevar a una considerable mejoría en la sobrevida y calidad de vida de estos enfermos. Así, la caracterización clínica, electro fisiológica y confirmación genética que aquí presentamos, constituye un punto de partida, para el mejor tratamiento de estos pacientes. Destacamos aquí la implementación en Chile del estudio genético molecular, lo que constituye un aporte en los cuidados de estos niños en nuestro medio.

Agradecimientos: A la Dra. Prof. Dr. Brunhilde Wirth del Instituto de Genética Humana de la Universidad de Bonn, Alemania, por facilitar muestras de ADN controles; al Dr. Roger Gerjman del Departamento de Anatomía Patológica de la Pontificia Universidad Católica de Chile, por facilitar la microfotografía de uno de nuestros pacientes y al Dr. Juan Pablo Torres, sub-director académico de Clínica Las Condes, por sus valiosas sugerencias y lectura crítica del manuscrito.

 

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Recibido el 31 de agosto de 2010, aceptado el 4 de enero de 2011.

Correspondencia: Dra. Claudia Castiglioni Unidad de Neurología. Departamento de Pediatría. Clínica las Condes. Lo Fontecilla 441, Las Condes. Fax: 56-2-6108413 E-mail: ccastiglioni@clc.cl

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