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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.139 no.2 Santiago feb. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872011000200012 

Rev Med Chile 2011; 139: 218-223

CASO CLÍNICO

 

Granulomatosis linfomatoide cerebral primaria en paciente VIH positivo. Caso clínico

Primary cerebral lymphomatoid granulomatosis in a HIV-positive patient. Case report

 

KURT A. SCHALPER, JOSÉ R. VALBUENA

Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dirección para correspondencia


We report a 34-years-old male, with a history of hepatitis B and human immunodeficiency virus (HIV) infection that was admitted to the hospital with malaise, weight loss, frontal behavior and chest pain. Imaging studies showed two frontal cortical/subcortical nodules. A stereotactic cerebral biopsy showed reactive gliosis and a prominent atypical angiocentric and angiodestructive lymphoid infiltrate containing large pleomorphic CD20 and EBV-positive cells consistent with Lymphomatoid granulomatosis. Other studies were negative. The patient was lost from follow up.

(Key words: Hepatitis B; HIV; Lymphomatoid.)


La granulomatosis linfomatoide (GL) corresponde una enfermedad linfoproliferativa angiocéntrica y angiodestructiva, extrano-dal, compuesta por linfocitos de estirpe B positivos para virus Epstein-Barr (VEB) entremezcladas con un infiltrado polimórfico compuesto por linfocitos T, células plasmáticas e histiocitos (OMS, 2008)1. La GL es una condición infrecuente, de difícil diagnóstico y pronóstico generalmente adverso, que afecta con mayor frecuencia a individuos adultos de sexo masculino, con un mayor riesgo en inmunosuprimidos1,2- En más de 90% de los casos se identifica compromiso pulmonar, pero puede haber además afectación de otros órganos como piel, riñón, hígado, sistema nervioso central y tracto gastrointestinal1,2. El compromiso cerebral aislado por GL es extremadamente infrecuente y constituye un dilema diagnóstico que requiere elevado índice de sospecha clínica, estudio histopatológico y descarte de otras entidades clínico-patológicas2-4. Existen escasos reportes de GL cerebral primaria en la literatura y no existe en la actualidad claridad respecto a causa, fundamentos diagnósticos, alternativas terapéuticas ni pronóstico de la enfermedad2,3,11,13-21. El objetivo del presente artículo es comunicar un caso de GL cerebral aislada en un paciente VIH positivo y discutir las principales características clínico-patológicas de esta infrecuente entidad.

Caso clínico

Hombre de 34 años de edad con antecedentes de hepatitis B y VIH positivo que consultó por decaimiento, baja de peso, dolor torácico y conducta frontalizada. La punción lumbar resultó negativa para VDRL, toxoplasma y VEB (por técnica de PCR). Los estudios hematológicos mostraron una anemia leve con Hb de 10,3 g/dL (ref. 13,5-17,5 g/dL), Hto 30% (ref. 41-53%), leucopenia con 3.100 leucocitos/mm3 (ref. 4.500-11.000/mm3) y linfopenia con 800/mm3 (ref. 1.000-4.800/mm3). LDH y proteína C reactiva se encontraban dentro de límites normales (133 U/L [ref. 135-225 U/L] y 0,1 mg/dL [ref. 0-1 mg/dL], respectivamente). El paciente presentaba además severo estado de inmunosupresión con un recuento de linfocitos T CD4 de 6,9/mm3.

Los estudios de imágenes revelaron 2 nódulos córtico-subcorticales en zonas frontal media y derecha de aspecto inflamatorio (Figura 1 A-B). No había compromiso pulmonar ni de otros sitios anatómicos. Se realizó biopsia estereotáxica que mostró tejido cerebral con gliosis reactiva y extenso infiltrado celular mixto, predominantemente perivascular y zonas con angiotropismo y angiodestruccción (Figura 2A) compuestas por linfocitos pequeños inmunorreactivos para CD3 (linfocitos T) (Figura 2 B). Además se identificaron abundantes células linfoides atípicas medianas y grandes, de núcleos vesiculosos y pleomórficos inmunorreactivas para CD20 (linfocitos B). Los linfocitos mostraron reacción positiva para la secuencia pequeña de ARN asociado al VEB EBER-1 mediante hibridización in situ (Figura 2C y D). Estas células mostraron reacción negativa para CD30, CD68 y proteína S-100. No se identificaron microorganismos en la biopsia con tinciones de Gram, PAS, Ziehl-Neelsen y Warthin-Starry.


FIGURA 1. Resonancia nuclear magnética de cerebro. (A) Se reconocen 2 nódulos intraaxiales córtico subcorticales frontal medio y derecho con compromiso parcial de aspecto lateral del cuerpo calloso. (B) Las lesiones presentan marcado edema perilesional y reforzamiento anular con el medio de contraste.


FIGURA 2. Hallazgos histopatológicos e inmunohistoquímicos de biopsia estereotáxica. (A) Tejido cerebral con gliosis y extenso infiltrado celular difuso, mixto, angiotrópico y angiodestructivo, compuesto predominantemente por linfocitos pequeños, células plasmáticas maduras e histiocitos. Se identifican además, células atípicas grandes, de núcleos vesiculosos, cromatina abierta y escaso citoplasma basófilo. No se reconocen microorganismos, células gigantes, leucoci-toclasia ni necrosis fibrinoide de la pared vascular. (B) Se reconocen abundantes linfocitos T pequeños inmunorreactivos para CD3 (color marrón, diaminobenzidina), algunos de disposición perivascular. (C) Abundantes células atípicas medianas y grandes inmunorreactivas para CD20 (color marrón, diaminobenzidina) con patrón de membrana plasmática. (D) Hibridización in situ con cromógeno (CISH). Se reconocen abundantes células medianas y grandes, atípicas con positividad nuclear para EBER-1 (color púrpura, digoxigenina).

La citometría de flujo del tejido cerebral reveló presencia de células atípicas medianas de estirpe B con restricción de cadena ligera Kappa, sugerentes de un síndrome linfoproliferativo. El mielograma y la biopsia de médula ósea resultaron negativos. En conjunto, los hallazgos fueron compatibles con GL cerebral grado 3 (linfoma B difuso de células grandes).

El caso comunicado en el presente artículo fue confirmado como síndrome de inmunodeficiencia por virus VIH etapa C3 y se inició terapia antirretroviral. El paciente solicitó posteriormente su traslado a otro centro para continuar manejo.

Discusión

La GL sistémica corresponde a una enfermedad de pronóstico ominoso con una mortalidad que va de 60 a 90%4. El compromiso cerebral por GL ocurre hasta en 30% de los casos y es considerado un signo de mal pronóstico4. La afectación primaria del tejido cerebral por GL es una situación extremadamente infrecuente, que afecta principalmente individuos de sexo masculino (relación hombres/mujeres 4:1) con o sin inmunosupresión (Tabla 1).


Un estudio reciente basado en el reporte de 4 casos y una revisión sistemática de la literatura concluyó que la GL cerebral aislada en sujetos inmunocompetentes, con células linfoides atípicas de inmunofenotipo B serían mayormente negativas para VEB y tendría mejor pronóstico que la forma sistémica con compromiso cerebral secundario2.

El caso presentado en este artículo coincide con otros reportes de GL cerebral primaria en pacientes VIH positivo con inmunosupresión en que, al igual que en los cuadros de GL sistémica, se caracterizan histológicamente por infiltrados celulares angiotrópicos y angiodestructivos mixtos con células patológicas altamente pleomórficas de inmunofenotipo B y positivas para VEB6,7,23,24 (Tabla 1). Excepcionalmente, GL puede presentarse como un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica asociado a terapia antiretroviral altamente activa (HAART)24.

Desde el punto de vista histológico, la GL se gradúa en una escala de 1 a 3 considerando la cantidad de células B atípicas, el grado de pleomorfismo celular y la cantidad relativa de necrosis1,5.

El grado histológico se relaciona estrechamente con el pronóstico de la enfermedad23. La lesión grado 3 se considera un linfoma B difuso de células grandes y se caracteriza por la presencia de más de 20 células B atípicas por campo de aumento mayor positivas para VEB y con necrosis que generalmente es extensa2,5.

Las características clínicas de los sujetos afectados por GL cerebral son variables y dependen en gran medida de la localización y comportamiento biológico de la enfermedad. En el presente reporte el paciente se presentó con sintomatología predominantemente respiratoria, que en el contexto de su estado inmunológico y los estudios de imágenes, orientó el estudio inicial hacia posibles causas infecciosas. A pesar de ello, no se encontró Trypanosoma cruzi o Toxoplasma gondii en serología ni Pneumocystis jiroveci en expectoración. Los estudios histoquímicos orientados a la búsqueda de microorganismos en la biopsia fueron también negativos.

Si bien los hallazgos imagenológicos en pacientes con GL cerebral son inespecíficos, se reconocen con mayor frecuencia lesiones sólidas parenquimatosas únicas o múltiples, nodulares o difusas, con marcado edema perilesional y refuerzo periférico con inyección de medio de contraste (más frecuente de tipo anular) que simulan procesos infecciosos (toxoplasmosis, aspergilosis) o tumores sólidos (gliomas, metástasis)2,3,3-7,12,17-22,24. Las características imagenológicas encontradas en nuestro caso son consistentes con los reportes de la literatura (Figura 1).

Entre las alternativas terapéuticas utilizadas en pacientes con GL cerebral se incluyen conducta expectante, cirugía y terapia esteroidal con o sin radioterapia en lesiones de bajo grado y radioterapia exclusiva o quimioterapia (e.g. ciclofosfamida o CHOP) en lesiones de mayor grado histológico2. La baja incidencia de GL cerebral aislada y la gran variabilidad de los casos reportados constituye una gran limitante para proponer criterios diagnósticos claros y modalidades terapéuticas bien definidas. Al igual que en otras localizaciones, la utilización de anticuerpos monoclonales quiméricos anti CD20 (rituximab)8 o trasplante de médula ósea9 podrían constituir alternativas terapéuticas futuras, particularmente en lesiones de alto grado.

En conclusión, la GL cerebral aislada es un síndrome linfoproliferativo muy infrecuente, de difícil diagnóstico y pronóstico incierto, que debe

ser considerado incluso en ausencia de compromiso pulmonar demostrable. La baja frecuencia relativa de GL cerebral así como la heterogeneidad de los casos reportados en la literatura y diversidad de criterios diagnósticos y tratamientos empleados hacen difícil una caracterización clínico-patológica clara de dicha enfermedad. En sujetos con inmunodeficiencia adquirida, la GL cerebral se asocia frecuentemente a infección por VEB. Se requiere estudio histológico e inmunohistoquímico para establecer el diagnóstico definitivo y el grado histológico de la lesión, el que se encuentra estrechamente relacionado con el pronóstico y conducta terapéutica.

Agradecimientos: A los Drs. Mauricio Chandía y Mauricio Ocqueteau del Departamento de Hemato-Oncología, Pontificia Universidad Católica de Chile por aportar datos biográficos y clínicos del paciente.

 

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Recibido el 15 de junio de 2010, aceptado el 2 de diciembre de 2010.

Correspondencia a: Dr. José R. Valbuena Departamento de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. E-mail:jvalbuen@med.puc.cl

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