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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.139 no.2 Santiago fev. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872011000200018 

Rev Med Chile 2O11; 139: 267-273

ARTICULO ESPECIAL

 

Manejo paliativo del cáncer de vesícula biliar irresecable o metastásico: Conclusiones del Consenso Latinoamericano de Manejo del Cáncer de Vesícula Biliar

Palliative treatment for locally advanced or metastatic gallbladder cancer: conclusions of the Latin American Consensus meeting for the management of gallbladder cancer

 

BETTINA MÜLLER1, GERARDO ARROYO2, JORGE GALLARDO3, LUIS VILLANUEVA1, PABLO GONZÁLEZ4, RAMÓN BAEZA5, XABIER DE ARETXABALA6, FERNANDO MALUENDA6,9, ALEJANDRO ACEVEDO7, FERNANDO CHUECAS8, JUAN CARLOS DÍAZ9, CÉSAR GARCÍA S.10, JOSÉ MIGUEL REYES11, CLAUDIO NAVARRETE6

Instituto Nacional del Cáncer, Santiago, Chile. 2Fundación Oncológica Rodríguez Alzola (FORA), Salta Argentina. 3Clínica Alemana, INTOP, Santiago, Chile. 4Instituto Oncológico, Clínica Reñaca, Hospital Naval, Viña del Mar, Chile. 5IRAM, Santiago, Chile. 6Clínica Alemana, Santiago Chile. 7Hospital van Buren, Valparaíso, Chile. 8Sanatorio Alemán, Concepción, Chile. 9Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Santiago, Chile. 10Hospital Regional de Concepción, Concepción, Chile. 11Clínica Las Condes, Santiago, Chile.

Dirección para correspondencia


Gallbladder cancer is a rare disease in Western developed countries, but it is a highly prevalent and lethal disease in Chile and other countries in Latin America. No randomized controlled trials have been performed in gallbladder cancer to establish standard treatments. We therefore performed the first Latin American consensus meeting for the management of gallbladder cancer. In this article we present the conclusions of the panel of experts for the palliative treatment of unresectable or metastatic gallbladder cancer based on a review of the literature, the discussion of the participating experts and the opinion of the assistants. The topics reviewed included: 1.- Gallbladder Cancer and Cholangiocarcinoma -are they the same disease?; 2. - Palliative Chemotherapy: Indications, Drugs and Schedules; 3. - Palliative Radiotherapy; 4.- Palliative Surgery; 5.-Management of Malignant Biliary Obstruction.

(Key words: Antineoplastic protocols; Cholestasis, extrahepatic; Gallbladder neoplasms.)


El cáncer de vesícula biliar (CV) es una enfermedad muy poco relevante en Europa y Norteamérica (incidencia en Estados Unidos de Norteamérica (EEUU) de 1,2 por 100.000 habitantes1), y es huérfano de interés científica, sin embargo, es de alto impacto en áreas de Sudamé-rica como en Chile, donde constituye la primera causa de muerte por cáncer en mujeres. Particularmente la región de la Araucanía presenta la mayor tasa de mortalidad reportada en el mundo (35 por 100.000 habitantes). Otras regiones con una alta incidencia del cáncer de vesícula biliar son Bolivia, Perú, Ecuador, Colombia, Brasil, la población amerindia de EEUU, Polonia, Algeria e India2.

El pronóstico del cáncer de vesícula biliar sigue siendo muy ominoso, con una supervivencia global de sólo 5% a 5 años3. Incluso en pacientes resecados con cirugía curativa en etapas tempranas (T2N0M0), la supervivencia a 5 años no llega al 30%4,5, lo cual refleja que un alto porcentaje de los pacientes presentará recurrencias. Muchos pacientes son diagnosticados en etapas avanzadas, fuera del alcance quirúrgico, que constituye la única herramienta curativa.

En el contexto del Simposio Latinoamericano de Gastroenterología Oncológica SLAGO 2009 se desarrolló el primer Consenso Latinoamericano de Cáncer de Vesícula, que abordó los temas de manejo quirúrgico, terapia perioperatoria y terapias paliativas. En el presente texto presentamos las conclusiones referentes a este último tópico, basadas en las presentaciones y votaciones vertidas durante la sesión en el simposio, además de la revisión exhaustiva de la literatura y la discusión del panel de expertos.

¿Los resultados con quimioterapia paliativa reportados en colangiocarcinoma son extrapolables al cáncer de vesícula biliar?

Tradicionalmente el cáncer de vesícula biliar se ha clasificado dentro de los cánceres de la vía biliar, y como tal se ha incluido en las series de tratamiento de estas patologías. Sin embargo, el CV presenta tasas de respuesta a la quimioterapia (QT) mayores que el colangiocarcinoma (CC) (34,4 % en CV versus 20,2% en CC, p = 0,008)9, pero con una supervivencia mediana menor (7,2 versus 9,3 meses, p = 0,048)6-9. Por otro lado, existen diferencias en la biología molecular y en el patrón de expresión de blancos moleculares, por ejemplo, las anormalidades de los genes p53 y p16 son más frecuentes en el CC que en el CV40,41; mientras que las proteínas Erb2 y EGFR están sobreexpresadas más frecuentemente en CV que en CC42.

La gran mayoría de los estudios publicados incluye pacientes con CV y CC, con un número muy reducido por localización (< 20 pacientes), lo cual imposibilita un análisis por subgrupo9.

El Consenso recomienda que se realicen estudios clínicos separados o estratificados según localización (colangiocarcinoma intrahepático, extrahepático, vesícula biliar y ampolla de Vater), ya que los resultados no son extrapolables por tratarse de enfermedades distintas.

Indicaciones de la quimioterapia paliativa en cáncer de vesícula biliar

La QT paliativa tiene la finalidad de mejorar la calidad de vida y aumentar la supervivencia. La supervivencia mediana de pacientes con CV metastásico sin tratamiento de QT es de 2-4 meses3. En los estudios con QT en cáncer de vía biliar se describe una supervivencia mediana de 7-9 meses, utilizando diferentes esquemas de QT incluyendo esquemas basadas en cisplatino (CDDP), basadas en fluropirimidinas, el esquema FAM (5-fluruouracilo (5FU) doxorubicina metotrexate) y gemcitabina (Gem) sola o en combinación con fluoropirimidinas o cisplatino6-9. Estos resultados son similares a los reportados en una serie chilena de CV avanzado, en la cual se usó QT con Gem14. Glimelius publicó un estudio aleatorizado prospectivo de QT paliativa con los esquemas FLv (5-FU con leucovorina (LV)) o FELv (5-FU, LV y etopósido) versus mejor cuidado de soporte en pacientes con cáncer pancreático y biliar avanzado. El grupo con cáncer biliar mostró un beneficio en supervivencia (6,5 versus 2,5 meses), pero con un total de 37 pacientes incluidos, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,1). En términos de supervivencia ajustada por calidad de vida se observó un beneficio estadísticamente significativo en el grupo de cáncer biliar (p < 0,01)10. En otro estudio aleatorizado controlado se observó una mejoría sintomática en >50% de los síntomas estudiados con ambos esquemas de QT usados que consistieron en FELv y ECF (Epirubicina, CDDP y 5FU)11.

El Consenso considera indicada la QT paliativa en el cáncer de vesícula biliar metastásico, especialmente en los pacientes con ECOG 0-1, con una reserva funcional adecuada (bilirrubina total inferior a 3 mg/dl, transaminasas menores a 5 veces el valor superior normal, función renal y parámetros hematológicos aceptables) y con lesiones objetiva-bles. No se recomienda en pacientes deteriorados (ECOG > 2), y en pacientes con falla hepática secundaria a metástasis hepáticas extensas.

Esquemas de quimioterapia

Se han publicado muy pocos estudios en pacientes con CV avanzado o metastásico12-17. La mayoría de los estudios incluyeron a pacientes con CC intra y extrahepático además de CV. Se han estudiado diferentes esquemas de QT; los más ampliamente estudiados fueron fluoropirimidinas ± platinos o Gem ± platinos o fluoropirimidinas (Tabla 1).


Se recomienda el esquema de Gem en monodroga, ya que es un esquema bien tolerado, y con tasas de respuesta que fluctúan entre 17,5 y 36%, con una supervivencia mediana reportada entre 7,5 y 13,1 meses en estudios fase II14,18,19.

Otra alternativa recomendada es la asociación de Gem con CDDP. Esta combinación presenta una tasa de respuesta entre 17,1 y 64%, con una supervivencia mediana de 8,6 a 10,5 meses9,17,20-22, pero con una toxicidad mayor que la reportada con gemcitabina en monodroga en algunos estudios. Estos dos esquemas fueron comparados en un estudio fase III publicado recientemente, y que constituye el estudio aleatorizado más grande comunicado en cáncer de vía biliar, con 410 pacientes, 36% de ellos con CV. Se comparó el esquema de Gem 1.000 mg/m2 D1+8+15 cada 21 días por un máximo de 6 ciclos (= 24 semanas) con el esquema de CDDP 25 mg/m2 seguido por Gem 1.000 mg/ m2 D1+8 cada 21 días por un máximo de 8 ciclos (= 24 semanas). La combinación de Gem + CDDP (GemCis) fue superior en supervivencia global (11,7 vs 8,1 meses, p < 0,001, HR 0,64, 95% CI: 0,52-0,80), y en supervivencia libre de progresión (8,0 vs 5,0 meses, p < 0,001, HR 0,63, 95% CI: 0,51-0,77). A diferencia de lo sugerido por estudios fase II, la toxicidad de ambos esquemas fue similar, con 57% de toxicidad grado 3 ó 4 en cada rama23. Este estudio establece el esquema GemCis como nuevo estándar en el tratamiento del cáncer de vía biliar. En el análisis por subgrupo de CV, se mantuvo dicho beneficio.

Para definir el esquema a usar se deben tomar en cuenta las características del paciente, el perfil de toxicidad del fármaco y aspectos socioeconómicos.

La terapia se podría mantener hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable, aunque la duración óptima de la QT paliativa aún no ha sido establecida.

La QT de segunda línea estaría indicada sólo en casos muy seleccionados, idealmente en el contexto de estudios clínicos. Un análisis retrospectivo reportó tasas de respuesta y una supervivencia mediana similares al usar Gem en primera versus segunda línea, lo cual podría indicar que existe un subgrupo de pacientes con una evolución clínica más favorable, en los cuales se podría plantear una QT de segunda línea24. Sin embargo, esta observación no pudo ser reproducida en una serie prospectiva de 33 pacientes con cáncer de la vía biliar que recibieron QT de segunda línea, mayoritariamente con Gem, sin que se observara una respuesta objetiva8.

El Consenso recomienda los siguientes esquemas de QT de primera línea:

     1. Gemcitabina + Cisplatino
     2. Gemcitabina monodroga

Rol de la radioterapia paliativa

La radioterapia (RT) paliativa se podría plantear para el manejo sintomático de la enfermedad localmente avanzada. Existen escasos datos acerca del beneficio de la RT paliativa, pero podría ayudar a aliviar síntomas como la ictericia, el dolor y el prurito25. La RT en CV es bien tolerada según las series publicadas26,27. Flickinger reportó una serie de 8 pacientes irresecables o recurrentes, tratados con RT paliativa, cuya supervivencia mediana fue de 3 meses27. La tasa de respuesta objetiva en una serie de 17 pacientes irresecables fue de 24%28.

El Consenso recomienda considerar la RT paliativa en casos seleccionados y basado en la decisión de un Comité Oncológico Multidisciplinario.

Rol de la cirugía en el cáncer de vesícula biliar avanzado

Dada la pobre supervivencia en este grupo de pacientes, la cirugía se debe emplear en forma cautelosa. En presencia de metástasis peritoneales o hepáticas no tendría indicación29. La derivación bilio digestiva puede aliviar la ictericia en caso de obstrucción de la vía biliar. En una serie de 41 pacientes con ictericia, prurito y colangitis tratados con derivación bilio-digestiva, se reportaron altas tasas de mortalidad (12%) y morbilidad (51%) perioperatoria, por lo que se debería reservar este procedimiento para casos seleccionados31. En presencia de un síndrome de mal vaciamiento gástrico secundario, puede plantearse una gastro-yeyunostomía paliativa30. Las resecciones extensas, incluyendo la hepatectomía con o sin resección de la vía biliar, y linfadenectomía sólo están indicadas si se puede lograr una resección R0. Su utilidad en tumores localmente avanzados es dudosa, ya que no mejoraría la supervivencia en etapa T432. Si bien se han reportado casos promisorios38, no existe suficiente evidencia que el rescate quirúrgico luego de la QT paliativa con respuesta parcial aumente la supervivencia. En casos seleccionados se puede plantear, siempre y cuando se pueda lograr una resección R0 con morbimortalidad razonable. Este tipo de intervenciones sólo se deben realizar por equipos quirúrgicos experimentados.

El Consenso recomienda considerar la cirugía en casos seleccionados, basado en la evaluación por un Comité Oncológico Multidisciplinario.

Rol de la colangiografía retrograda endoscópica y uso stent

La obstrucción maligna de la vía biliar puede causar prurito, malabsorción, colangitis y falla hepática, por lo que está indicado realizar procedimientos de descompresión paliativa. Previamente debe descartarse la presencia de metástasis hepáticas múltiples con falla hepática secundaria como causa del cuadro ictérico. Por tratarse de procedimientos invasivos, deben ser indicados con cautela en pacientes deteriorados (ECOG > 2).

Existen dos métodos de descompresión de la vía biliar: la cirugía y la colocación de un stent. Este último procedimiento se asocia a una menor morbi-mortalidad, por lo que se considera la terapia estándar actualmente33. Cuando la vía endoscópica no es factible, se puede plantear la inserción de un stent vía percutánea34.

En los pacientes con una expectativa de vida mayor a 4 meses, podría ser preferible el uso de stents metálicos autoexpansibles por sobre los de polietileno, por una mayor tasa de éxito en descomprimir la vía biliar y una menor tasa de re-oclusión con necesidad de recambio35. Los stents metálicos cubiertos presentan menor incidencia de oclusión, con menos reintervenciones, pero sin impacto en la supervivencia de los pacientes tratados36.

El consenso recomienda los siguientes procedimientos para el manejo de la ictericia obstructiva maligna:

     1. Stent endobiliar insertado bajo visión ERCP
     
2. Stent endobiliar insertado vía transparieto-hepática

 

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Recibido el 5 de mayo de 2010, aceptado el 4 de enero de 2011.

Correspondencia a: Dra. Bettina Müller Servicio de Oncología Médica Instituto Nacional del Cáncer Avenida Profesor Zañartu 1010, Independencia. Fono: 4484134 E-mail: bmuller@incancer.cl

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