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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.139 no.4 Santiago abr. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872011000400003 

Rev Med Chile 2011; 139: 432-438

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

Cáncer gástrico sin compromiso ganglionar linfático (pN0): características demográfico-patológicas y factores pronósticos

Prognostic factors for gastric cancer without lymph node involvement

 

Oscar Tapia E., Miguel Villaseca H., Enrique Bellolio J., Juan Carlos Araya O., Juan Carlos Roa S.

Departamento de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad de La Frontera. Temuco, Chile. Scentifical and Technological Bioresources Nucleus (BIOREN).

Dirección para correspondencia


Background: The absence of lymph node involvement (N0) in gastric cancer is associated with a better survival. However some N0 gastric tumors still have a bad prognosis. Aim: To study demographic and morphological variables associated with prognosis in N0 gastric carcinoma. Material and Methods: Review of pathologica records of a regional general hospital, identifying patients with a N0 gastric cancer surgically excised between 1986 and 2003. Results: In the study period, 459 gastrectomies were performed for gastric cancer and in 32%, the tumor was devoid of lymph node involvement. These later patients were followed for a median of 64 months with a 71% fve years actuarial survival. Bivariate analysis identifed age, tumor size, gastric wallinfiltration, pathological type according to Lauren and Ming, lymphovascular involvement, number of lymph nodes excised and TNM stage as prognostic values Multivariate analysis disclosed the level of gastric wallinfiltration, the presence of a poorly differentiated tumor, lymphatic vascular involvement, number of excise lymph nodes and tumor size as independent prognostic factors. Conclusions: N0 gastric tumors are found in 32% of gastrectomies for gastric cancer and have a 71% fve years actuarial survival. Gastric wallinfiltration, pathological degree of differentiation tumor size and lymphovascular involvement are independent prognostic factors.

Key words: Gastrectomy; Risk factors; Stomach neoplasms; Survival.


 

Se encuentra ampliamente documentado en la literatura que el nivel deinfiltración tumoral en la pared gástrica (pT) y compromiso ganglionar linfático (pN) son de los factores pronósticos independientes más importantes en la supervivencia (SV) de pacientes operados por cáncer gástrico (cG). De esta manera, en sujetos sin compromiso ganglionar linfático (pN0) la probabilidad de recurrencia es significativamente menor que en pacientes con metástasis linfáticas (N+), mientras que la supervivencia global es significativamente mayor en pacientes N01-7.

Sin embargo, a pesar de estas consideraciones, en algunos casos de cG pN0 el tumor presentará un comportamiento biológico distinto, con tendencia a la recurrencia local y pobre pronóstico. con la finalidad de explicar este errático comportamiento de algunos carcinomas gástricos pN0, autores han realizado estudios enfocados a la identificación de variables clínicas y morfológicas asociadas al pronóstico de pacientes resecados por cG pN0 con intención curativa (R0), demostrando ellos entre los principales factores relacionados al pronóstico el tamaño tumoral, nivel deinfiltración parietal, grado de diferenciación histológico e invasión linfovascular, entre otros; mientras que los resultados son contradictorios en cuanto a la importancia pronóstica de la edad, género, localización tumoral y tipo de resección efectuada (gastrectomía subtotal vs total)1-10.

El objetivo de este estudio fue comparar las características clínico-patológicas de pacientes con cG pN0 y N+ junto con determinar la existencia de asociación de estas variables con la SV de pacientes resecados por cG pN0.

Material y Método

Diseño del estudio

Estudio de cohorte histórica o retrospectiva.

Marco

Se recogieron los datos provenientes de pacientes diagnosticados de cG en la Unidad de anatomía Patológica del Hospital Hernán Henríquez Aravena de la ciudad de Temuco entre enero de 1986 y diciembre de 2003.

Pacientes

Se incluyeron todos los casos de gastrectomías por cG diagnosticados de forma consecutiva en el período e institución antes señalados, en los cuales se realizó únicamente tratamiento quirúrgico con disección ganglionar extendida (D2). El seguimiento de los casos se realizó mediante el estudio de las historias clínicas y certifcados de defunción obtenidos del Registro civil e Identifcación.

Criterios de exclusión

fueron excluidos aquellos sujetos sin indicación quirúrgica por enfermedad avanzada o condiciones clínicas del paciente, casos sometidos sólo a laparotomía exploradora por enfermedad diseminada, pacientes sometidos a cirugías paliativas y casos que recibieron tratamientos adicionales a la cirugía (27 pacientes). Se excluyeron del análisis de SV pacientes que fallecieron en los 30 días posteriores a la cirugía, considerados como mortalidad perioperatoria (figura 1).


Protocolo de procesamiento

En este período, el procesamiento de las piezas quirúrgicas de gastrectomía fue realizado en forma uniforme a través de la apertura, extensión y fijación de la pieza quirúrgica en planchas de parafina sólida, con un examen macroscópico diferido. El examen microscópico consideró el estudio del tumor, ganglios linfáticos y ambos bordes de sección quirúrgicos (proximal y distal). Tumores avanzados fueron examinados mediante múltiples secciones representativas mientras que lesiones incipientes fueron muestreadas en su totalidad con el objeto de determinar el máximo nivel deinfiltración en la pared gástrica.

Examen ganglionar linfático

La búsqueda de ganglios linfáticos fue realizada con la muestra en fresco, identificándose los respectivos grupos ganglionares y posterior fijación en formalina. Todos lo ganglios linfáticos fueron seccionados en su eje mayor, seleccionándose una muestra representativa y teñidos con hematoxilinaeosina.

Variables de interés

De acuerdo al PN se obtuvieron los siguientes grupos: 1) Pacientes sin metástasis ganglionar (pN0) y 2) Pacientes con metástasis ganglionar (N+). La variable resultado fue SV, medida en meses posterior a la cirugía.

Plan de análisis

Utilizando los paquetes estadísticos Epinfo 6.0 y Stata 9.0, se realizó un análisis exploratorio de los datos, lo que determinó la necesidad de categorizar algunas variables continuas según su distribución: Edad (menores de 65 años e igual o mayores de 65 años), tamaño tumoral (menores de 40 mm e igual o mayores de 40 mm) considerando para su categorización el eje longitudinal mayor, localización tumoral (categorizada en tres tercios: superior [cardial y subcardial], medio [cuerpo] e inferior [antral y pilórico)] acorde con las normas de la sociedad japonesa (en aquellos casos de tumores con compromiso de más de un segmento se categorizaron como difusos), tipo macroscópico (categorizada según la clasi-fcación macroscópica de la sociedad japonesa de gastroenterología endoscópica para tumores incipientes y según la clasificación de bormann para tumores avanzados), nivel deinfiltración (categorizado según el estadio pT de la 7º edición de la american Joint committee of cancer (aJcc) para cG), grado de diferenciación histológica (categorizado en bien, moderado y poco diferenciado), prevaleciendo para su categorización el menor grado de diferenciación presente en el tumor, compromiso ganglionar linfático (dico-tomizado en positivos [N+] o negativos [pN0]), tipo de resección quirúrgica (gastrectomía subtotal y total), número de ganglios linfáticos resecados (categorizados en menos de 15, 15-30 y más de 30 ganglios linfáticos resecados) y estadio TNM de acuerdo a la 7º edición aJcc para cG. Variables morfológicas tales como tipo histológico según Lauren y Ming fueron clasificados en base a las definiciones ya establecidas en la literatura. Para el análisis multivariado grado de diferenciación fue categorizado en tumores bien-moderadamente y poco diferenciados mientras que para nivel de infiltración en pT1-pT2 y pT3-pT4.

Sesgos

Se minimizó el sesgo de clasificación mediante la comprobación de los datos por investigadores independientes (OTE, JcR, MV y Jca).

Tamaño de la muestra

No se realizó estimación de tamaño de la muestra pues se trabajó con la totalidad del universo de pacientes con cg sometidos a gastrectomía en el período e institución antes señalados.

Métodos estadísticos

Se aplicó estadística descriptiva con cálculo de medidas de tendencia central y extrema; y estadística analítica, aplicando c2 de Pearson y exacto de fisher para comparación de variables categóricas; T-Student para comparación de promedios en variables continuas; confección de curvas de SV de Kaplan-Meier y ulterior comparación de estas por medio de la aplicación de Log-rank test. finalmente, se realizaron modelos de regresión logística para determinación de fuerza de asociación con cálculo de odds ratio (OR) y sus respectivos intervalos de confanza de 95% (Ic 95%).

Resultados

De acuerdo con los criterios de inclusión, en el período antes señalado se realizaron 459 gastrecto-mías por cG; de las cuales se verifcaron 147 casos (32%) de cG pN0 y 312 casos (68%) de cG N+.

El promedio de edad para cG pN0 y N+ fue 60,5 ± 11,9 y 59,8 ± 11,9 años respectivamente (p = NS). Para los casos pN0, 65% (96) de los pacientes eran de género masculino, sin verificarse diferencias estadísticas significativas con el grupo N+ (Tabla 1). El promedio de ganglios linfáticos resecados para tumores pN0 y N+ fue 27,4 y 32,3 ganglios respectivamente (p = NS).


Al comparar ambos grupos se constataron diferencias estadísticamente significativas en las variables tamaño tumoral (< 40 mm), grado de diferenciación histológico (tumores bien diferenciados), tipo histológico según Lauren (variante intestinal) y Ming (variante expansiva), nivel deinfiltración (pT1-pT2) y estadio TNM (estadio I y II) en tumores N- (Tabla 1).

La mediana de seguimiento fue de 64 meses (1 a 206) y 23 meses (1 a 194) para el grupo de cG pN0 y cG N+ respectivamente (p < 0,0001). La SV global actuarial observada a 5 y 10 años para tumores pN0 fue 71% y 61% respectivamente, mientras que para tumores N+ fue de 33% y 30% a 5 y 10 años respectivamente.

Al aplicar análisis bivariados en el grupo de cg pN0 se constató asociación entre SV para las variables detalladas en la Tabla 2: grupo etario (p = 0,002), tamaño tumoral (p = 0,01), nivel deinfiltración (p = 0,0001), grado de diferenciación histológico (p = 0,03), tipo histológico según Lau-ren (p = 0,04) y Ming (p = 0,001), compromiso linfovascular (p = 0,001), número de ganglios linfáticos resecados (p < 0,0001) y estadio TNM (p < 0,0001). El análisis multivariado permitió verificar como variables asociadas a la SV en pacientes con cG pN0 al nivel deinfiltración tumoral, grado de diferenciación en su variante poco diferenciada, recuento <15 ganglios resecados, compromiso vascular linfático y tamaño tumoral ≥ 40 mm. (Tabla 3).


Discusión

Se encuentra ampliamente documentado en la literatura el impacto pronóstico del compromiso ganglionar linfático tanto en la recurrencia como SV de pacientes resecados por cG, presentando pacientes con cG N+ mayor tasa de recurrencia y menor SV que pacientes pN0, verifcando en nuestra serie una SV actuarial global a 5 años para tumores pN0 y N+ de 71% y 33% respectivamente (p < 0,0001)1-7, 11. La SV reportada a 5 años para pacientes con cG pN0 alcanza hasta 90%, describiendo algunos autores que estos casos tendrían características clínico-morfológicas y un comportamiento biológico similar a tumores gástricos incipientes; es por ello que la identificación de variables pronósticas en pacientes con cG pN0 sometidos a cirugía curativa (R0) adquiere vital importancia, de manera de identificar a aquellos pacientes que presentaran un comportamiento biológico distinto al esperado y que por lo tanto, se beneficiarían de terapias complementarias a la cirugía1 6,12. En este sentido, trabajos han identificado a variables como el tamaño tumoral, nivel deinfiltración parietal, grado de diferenciación histológico, invasión linfovascular y tipo de resección asociados a la SV y recurrencia de la enfermedad1-5,7-10.

Al igual que lo publicado por otros autores, en nuestra serie el análisis bivariado para el grupo de pacientes con cG pN0 demostró como factores asociados a peor SV el tamaño tumoral (≥ 40 mm), grupo etario ≥ de 65 años, nivel deinfiltración tumoral en la pared gástrica (pT3-pT4), grado de diferenciación histológico en su categoría poco diferenciado, tipo histológico según Lauren (variante difuso) y Ming (varianteinfiltrativo), presencia de compromiso linfovascular y estadio TNM6,11, 13-16. Por el contrario, no encontramos asociación estadística significativa con SV de acuerdo a la localización tumoral y tipo de resección quirúrgica realizada; esto último probablemente explicado por la heterogeneidad muestral producto de la inclusión en otras series tanto de sujetos con y sin disección ganglionar extendida (D2) producto del tipo de cirugía realizada según la localización tumoral, resultando por lo tanto, una proporción de ellos con un número de ganglios linfáticos examinados menos que óptimo para una adecuada etapifcación pN y el consiguiente sesgo en la categorización11,13,17.


La importancia pronóstica como factor independiente del tamaño tumoral es todavía contro-versial, por un lado algunos autores demuestran en sus trabajos que esta variable se encuentra estrechamente relacionada con los 2 principales factores pronósticos independientes en cG: nivel de infiltración y metástasis linfática, por lo que carece de valor pronóstico independiente; mientras que por otro lado, Kim et al demostraron en su estudio multivariado de pacientes con cG pN0 la importancia pronóstica del tamaño tumoral (≥ 50 mm) presentando un riesgo aumentado de hasta 1,5 veces comparado con tumores menores de 50 mm. Del mismo modo, en nuestra serie, tumores ≥ 40 mm presentaron un OR de 1,89 (Ic 95%: 1,41-2,54; p = 0,01)6,11,13,16.

El compromiso linfovascular se demostró en el 23% de los cG pN0, fuctuando su presencia entre 10% y 33% en los distintos trabajos publicados; esta resultó ser un importante predictor pronóstico independiente en sujetos con tumores pN0, presentando los sujetos con compromiso linfo-vascular hasta 1,76 veces mayor riesgo de fallecer comparados con los cG pN0 que no presentaban compromiso linfovascular (Ic 95%: 1,2-2,8; p = 0,01), al igual que lo reportado por Lee et al6,9,13,17.

Por otro lado, si bien se ha demostrado el impacto pronóstico del compromiso tumoral perineural en neoplasias malignas de otras localizaciones, en cG la información es escasa y controversial; verifcando en nuestro serie su presencia en 12% de los casos y careciendo de valor pronóstico en el análisis multivariado, al igual que lo reportado por Kooby et al13,18-22.

Como se ha mencionado, el nivel de infiltración tumoral en la pared gástrica (pT) es otro de los predictores pronósticos más relevantes en pacientes resecados por cáncer gástrico (cG); verificando en nuestro grupo que el nivel deinfiltración tumoral permanece como una de las principales variables pronósticas para sujetos con cG N-, presentando un OR de 6,48 (Ic 95%: 2,52-10,21; p < 0,0001).

Finalmente, es importante mencionar dos elementos trascendentales al momento de realizar la etapificación según compromiso ganglionar: primero, se requiere de un adecuado recuento gan glionar que permita evitar etapifcar incorrectamente a un paciente como PN0 debido al examen de un númeroinsuficiente o no representativo de ganglios linfáticos, hecho que se demuestra en este estudio en el analisis bi y multivariado, al observar una menor SV en el grupo de pacientes con recuento de ganglios resecados < 15, explicado por incluir este grupo con alta probabilidad falsos pN0 atribuibles al número insuficiente de ganglios examinados; y segundo, el cuidadoso examen histopatológico de los linfonodos que le permita al anatomo-patólogo concluir que los ganglios linfáticos no están comprometidos debiendo para ello realizar cortes histológicos, técnicas histoquímicas o de inmunohistoquímica adicionales según corresponda en cada caso. En nuestro trabajo el promedio de ganglios linfáticos resecados para tumores pN0 fue 27,4 con un rango de 11-68 ganglios linfáticos; realizándose tinciones con hematoxilina-eosina de rutina en todos los casos, cortes adicionales y tinciones histoquímicas especiales para mucinas (PaS y azul alcián) en forma aislada y no siendo necesario realizar técnicas de inmunohistoquímica.

En base a lo anteriormente expuesto, podemos concluir que se verifcó 32% de cG pN0, los que presentan una SV de 71% a 5 años. Para este grupo en estudio, el nivel deinfiltración tumoral, el tamaño tumoral, el compromiso linfovascular y el grado de diferenciación tumoral resultaron factores independientes asociados a la SV.

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Trabajo parcialmente financiado por la Dirección de Investigación de la Universidad de La Frontera. DI07-0111.

Recibido el 6 de septiembre de 2010, aceptado el 24 de enero de 2011.

Correspondencia: Dr. Oscar Tapia E. Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera. Manuel Montt 112. Código Postal 478-1176.Temuco, Chile. E-mail: otescalona@gmail.com

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