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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.139 no.10 Santiago Oct. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872011001000010 

Rev Med Chile 2011; 139: 1313-1321

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Asociación de los polimorfismos IL-1B-511 e IL-1RN y Helicobacter pylori CagA positivo con cáncer gástrico en una zona de riesgo alto en Colombia

Association of interleukin-1 genetic polymorphism and CagA positive Helicobacter pylori with gastric cancer in Colombia

 

Teresa Martínez1, Gustavo Hernández-Suárez1, María Mercedes Bravo2, Esperanza Trujillo2, Andrés Quiroga2, Rosario Albis3, Juan C. Robayo4, Juan Carlos Bravo5, Margarita Camorlinga6

1Grupo de Investigación Epidemiológica del Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, D.E., Colombia.
2Grupo de Biología Molecular del Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, D.E., Colombia .
3Grupo de Gastroenterología, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, D.E., Colombia.
4Departamento de Gastroenterología. Fundación Santa Fe de Bogotá.
5Departamento de Patología. Fundación Valle de Lili-Registro Poblacional de Cáncer de Cali-Universidad del Valle. Cali, Valle, Colombia.
6Laboratorio de Bacteriología, Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Infecciosas y Parasitarias, Hospital de Pediatría CMN siglo XXI, Instituto Mexicano de Seguros Sociales, Ciudad de México, México.

Dirección para correspondencia


Background: There is an association of interleukin (IL)1B polymorphism with gastric cancer risk. However systematic reviews of the existing evidence have shown that such association varies across populations with different genetic ancestry. Aim: To evaluate the association of IL-1B-511 and IL-1RN polymorphism and Helicobacter pylori IgG antibodies CagA, with gastric cancer in two Colombian cities located in a high risk area for gastric cancer. Material and Methods: A case-control study including 46 gastric cancer cases and 99 controls with non-atrophic gastritis from a high risk zone for gastric cancer. Polymorphism genotyping was carried out by polymerase chain reaction (PCR) and IgG CagA status by ELISA. Results: IgG CagA seropositive individuals had an increased gastric cancer risk (odds ratio (OR) = 11.56; 95% confidence intervals (CI) 2.62-50.91 in Tunja and OR = 19.66, 95%CI 0.98-395 in Bogotá). IL-1B-511TT carriers in Tunja had increased risk of gastric cancer (OR = 11.31; 95%CI 1.20-106.54)), while IL-1RN*2 alelle carriers in Bogotá showed an inverse association with gastric cancer risk (OR = 0.03; 95%CI 0.01-0.65). Conclusions: This study adds evidence to the positive association of Helicobacter pylori CagA positive strains with non-cardial gastric cancer etiology. There is a possible heterogeneity in the association of IL-1B gene polymorphism with cancer, in populations of similar ethnic background and settled in the same risk area.

(Key words: CgA protein, Helicobacter pylori; Colombia; Interleukin-1beta; Polymorphism genetic.)


El cáncer gástrico es la primera causa de mortalidad en Colombia (la tasa de mortalidad estandarizada por edad en hombres es de 27,8 y en mujeres de 15,7 por 100.000). Estas tasas colocan a Colombia entre los países con más alto riesgo para cáncer gástrico en el mundo1. El cáncer gástrico no cardial, el más prevalente en los países de ingresos bajos y medios, es el resultado de una cadena de eventos que se inicia con la inflamación crónica del epitelio de la mucosa gástrica causada por la infección por Helicobacter pylori (H. pylori), seguida de la atrofia gástrica la cual puede progresar a cáncer1. Aunque la prevalencia de la infección por H. pylori es alta en los países en desarrollo2, menos de 3% desarrollarán cáncer gástrico3.

La infección con cepas de H pylori CagA+ induce en la membrana de la mucosa gástrica una respuesta inflamatoria intensa que incluye un incremento en la expresión de citocinas proinflamatorias que han sido asociadas con un incremento en el riesgo de cáncer gástrico3,4. Una se las citocinas proinflamatorias más estudiadas es la interluecina 1β (IL-1β), codificada por el gen IL-1B. El genotipo IL-1B-511TT ha sido asociado con una mayor producción de IL-1β5,6, y un riesgo mayor de cáncer gástrico5.

La citocina IL-1Ra es el antagonista receptor natural de la IL-1 y modula los efectos deletéreos de la IL-1β. Esta citocina es anti-inflamatoria, codificada por el gen IL1-RN. El gen IL1-RN contiene un número variable de repeticiones en tándem de 86pb en el intrón 2, con cinco alelos diferentes que tienen de dos a seis repeticiones7; el alelo con dos repeticiones (IL-1RNA2-A2) ha sido asociado con un incremento en la producción de la citocina IL-1β6 y el riesgo de cáncer gástrico5,8,9. Portadores de los genotipos IL-1B-511TT y IL-1RNA2-A2 muestran mayores niveles de IL-1β en la membrana de la mucosa gástrica6,10,11 así como un aumento significativo en el riesgo de cáncer gástrico5,10,12.

Los polimorfismos IL-1B e IL-1RN han sido estudiados en poblaciones caucásicas5,12 y asiáticas13-15 con resultados contradictorios; sugiriendo que la raza puede modificar la asociación entre estos polimorfismos y el cáncer gástrico. En Colombia, hay evidencia limitada de estas asociaciones; además, existen áreas geográficas de riesgo opuestas para cáncer gástrico, áreas de riesgo alto en las montañas de los Andes y de riesgo bajo en los valles y zonas costeras. Tunja (2.800 msnm) y Bogotá (2.600 msnm), ciudades localizadas en las montañas de los Andes, son claramente identificadas como de riesgo alto para cáncer gástrico16 . El objetivo de este estudio es evaluar la asociación de los polimorfismos IL-1B-511 e IL-1RN y los anticuerpos IgG antiCagA de H. pylori con cáncer gástrico en esta zona de riesgo alto.

Materiales y Métodos

Población de estudio

La población estudiada es parte de la investigación Helicobacter pylori: international prevalence, peptic ulcer disease and gastric neoplasia. Los sujetos estudiados fueron seleccionados de los pacientes con molestias gastrointestinales sometidos a endoscopia y biopsias gástricas, atendidos en hospitales del Estado de las ciudades de Tunja y Bogotá entre febrero de 2000 y julio de 2008. Se definieron como casos los pacientes con diagnóstico histológico de carcinoma gástrico, y los controles como pacientes con diagnóstico histológico de gastritis no atrófica. Los criterios de exclusión fueron: úlcera gástrica, várices esofágicas y otras condiciones que impidieran la endoscopia, y enfermedad crónica severa, incluyendo otros tipos de cáncer. Luego de obtener el consentimiento informado los pacientes respondieron una encuesta, se tomaron 10ml de sangre y se les realizó el examen de endoscopia con obtención de 6 biopsias en sitios estandarizados (3 en el antro, 1 en la cisura angular y dos en el cuerpo)17. Las biopsias fueron colocadas en una solución al 10% de formalina neutralizada con fosfatos para el estudio histológico, y teñidas con PAS-Azul Alcianao para los casos de metaplasia. El diagnóstico histológico de gastritis se hizo con base a la escala del sistema actualizado de Sidney18, mientras la clasificación histológica de Lauren fue utilizada para el diagnóstico de cáncer gástrico19 .

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigaciones del Instituto Nacional de Cancerología de Colombia.

ELISA para IgG anti-CagA de Helicobacter pylori

La determinación de anticuerpos IgG contra CagA se realizó en suero, usando un ensayo inmunoenzimático previamente validado en población mexicana y descrito en Camorlinga et al20. Como antígeno para los anticuerpos IgG anti CagA se utilizó proteína CagA recombinante a una concentración de 0,1 mg/pozo, el suero se usó a una dilución 1: 200. En seguida, una dilución 1:1.000 de anticuerpos monoclonales conjugados a fosfatasa alcalina fue aplicada. El sustrato fue una solución de p-nitrofenilfosfato en concentración de 1 mg/ ml y la lectura se realizó en un lector de ELISA a una absorbancia de 405 nm. El valor final se dio por el promedio de las dos mediciones. El valor de corte para considerar seropositivo a CagA fue definido como ≥ 1,5 unidades ELISA21.

Análisis de los polimorfismos IL-1B-511 e IL1-RN

La genotipificación del polimorfismos IL-1B-511 se realizó a partir de ADN genómico extraído de las biopsias del antro gástrico22, por medio de discriminación alélica con PCR en tiempo real, y se emplearon las combinaciones de iniciadores y sondas reportadas por Johnson et al23. Cada reacción se realizó con un volumen final de 20 μl con 40 ng de ADN genómico, 300 nM de cada iniciador, 250 nM de cada sonda, 10 μL de PCR master mix 2X del kit DyNamo Probe qPCR (Finnzymes). Las condiciones de la PCR en tiempo real fueron: Denaturación de 15 minutos a 95oC, 45 ciclos de 30 segundos a 92oC y 1 minuto a 60oC. La amplificación se realizó en un termociclador Chromo 4TM System for Real-Time PCR Detection (MJ Research,). Se utilizaron patrones homocigotos y heterocigotos de cada polimorfismo obtenidos mediante el análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de longitud.

La genotipificación del polimorfismo antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RN) se determinó mediante amplificación por PCR según la metodología descrita por Perri et al24, y se visualizaron mediante electroforesis en gel de agarosa al 25%. Los alelos se identificaron según el tamaño del fragmento amplificado: Alelo 1 (4 repeticiones) 490 bp, alelo 2 (2 repeticiones) 240 pb, alelo 3 (5 repeticiones) 500 pb, alelo 4 (3 repeticiones) 325 pb y el alelo 5 (6 repeticiones) 595 pb25.

Análisis estadístico

El tamaño de muestra fue calculado tomando como exposición principal la infección por Helicobacter pylori CagA positivo. Teniendo como referencia el meta-análisis de Huang4, para detectar un OR=2.0 con una prevalencia en el grupo control de 37,5%, una significancia estadística de 0,05, un poder de 80% y una razón caso: control de 1:2 se requieren 50 casos y 100 controles. El equilibrio de Hardy-Weinberg de los alelos fue evaluado con la prueba exacta de Fisher en el grupo control. La distribución de los alelos y los genotipos IL-1B-511 e IL 1 RN en los casos y controles fue evaluada utilizando Ji al cuadrado. Los ORs para todos los sujetos y por la ciudad de captura fueron ajustados por edad, sexo, nivel de educación y anticuerpos IgG antiCagA; ambos polimorfismos fueron incluidos en el modelo para ajustar por efectos potenciales de uno sobre el otro; la asociación de los polimorfismos se evaluó con los modelos recesivos y dominante. También, se realizaron análisis estratificados por IgG antiCagA. Las razones de disparidad (OR) con su intervalo de confianza de 95% (ICs 95%) fueron realizados por medio de la regresión logística usando el programa STATA versión 9.2 (STATA Press, College Station, TX).

Resultados

De los 149 pacientes que firmaron el consentimiento informado se excluyeron 4: 2 no vivían en la zona de riesgo alto definida en el estudio y 2 tenían diagnóstico histológico de linfoma gástrico, quedando 145 pacientes para el análisis, 99 controles y 46 casos. Entre los casos de cáncer gástrico, 34 eran de tipo intestinal, 8 casos tipo difuso y 4 fueron clasificados como mixtos. La edad y el nivel de educación fueron asociados con cáncer gástrico en ambas poblaciones (Tabla 1). Otras variables potenciales de confusión como el tabaco y el consume de alcohol no mostraron asociación en la misma población estudiada26.


Entre los controles, los alelos de IL-1RN pero no los de IL-1B-511 estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg (p = 0,38 y p = 0,03 respectivamente). Sin embargo, el análisis separado de los controles por ciudad de captura, mostró que la desviación del equilibrio de Hardy-Weinberg de IL-1B-511 se modificó (Tunja: p = 0,07 y Bogotá: p = 0,18) (Tabla 2).


Polimorfismos IL-1B-511 e IL 1-RN

El genotipo IL-1B-511CT fue el más frecuente entre los casos y los controles en ambas poblaciones. Entre los pacientes de Tunja, portadores del genotipo IL-1B-511TT tuvieron un incremento en el riesgo cáncer gástrico (OR = 11,31; IC 95% 1,20-106,54) (Tabla 3). Esta asociación no fue observada en el total de la muestra ni en los pacientes de Bogotá. Ninguna asociación con el riesgo de cáncer gástrico fue observada con el polimorfismo IL-1RN; por el contrario, portadores del alelo IL-1RNA-2 mostraron una disminución con el riesgo de cáncer gástrico entre los pacientes de Bogotá (OR = 0,03; IC 95% 0,01-0,65) (Tabla 3).


IgG antiCagA de Helicobacter pylori

El análisis de anticuerpos IgG antiCagA de H. pylori fue realizado en 96,6% (n = 140) de los pacientes. La frecuencia IgG antiCagA positivo mostró contrastes entre los controles de Bogotá y Tunja (67,6% vs 33,3%; p < 0,001). Los pacientes infectados con H. pylori CagA+ tuvieron un incremento de 19 y 11 veces el riesgo de cáncer gástrico en Bogotá y Tunja respectivamente (Tabla 3).

El análisis estratificado incluyendo pacientes IgG antiCagA positivos mostró resultados opuestos. Portadores de IL-1B-511TT e IL-1RNL-A2 en Tunja tuvieron un incremento en el riesgo de cáncer gástrico, portadores del alelo IL-1RNA-2 en Bogotá mostraron un efecto protector con cáncer gástrico (Tabla 4).


Discusión

Este es el primer estudio que evalúa la asociación entre los polimorfismos de IL-1B e infección por H. pylori CagA+ con cáncer gástrico en áreas de riesgo alto para cáncer gástrico en Colombia. Estudios previos en otros países han reportado diferencias en la fuerza y dirección de las asociaciones entre los polimorfismos de IL-1B y cáncer gástrico en poblaciones que viven en áreas geográficas con diferentes riesgos de cáncer gástrico, y este estudio reporta resultados diferentes en dos poblaciones localizadas en la misma área de riesgo (Tunja está a 200 km al norte de Bogotá).

Lo primero que resalta es la inexplicable diferencia en la seropositividad en IgG antiCagA en los grupos controles. Los controles en ambas ciudades fueron enrolados en hospitales públicos siguiendo los mismos criterios, las muestras fueron procesadas en forma ciega en el mismo laboratorio usando procedimientos estandarizados. Por consiguiente, este hallazgo no tiene una explicación clara. Otras investigaciones son necesarias para corroborar estos resultados.

A pesar de tales diferencias, la seropositividad de IgG antiCagA fue un factor de riesgo independiente para cáncer gástrico en ambas poblaciones, como en otras publicaciones4,27,28. Infecciones por H. pylori CagA+ inducen altos niveles de citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-8, que actúan como quimiotácticos locales de células polimorfo nucleares; estas células participan en dañar la barrera epitelial local, facilitando la infiltración bacterial en la membrana submucosa29.

La frecuencia de alelos de los polimorfismos IL-1B e IL-1RN observada en el grupo control podría reflejar una mezcla genética ancestral alta en la población colombiana: amerindios, caucásicos y africanos, sin segregación particular entre cada origen30. Mientras la frecuencia del alelo IL-1B-511T en el grupo control se asemeja a la población asiática, la frecuencia del alelo IL-1RNA-2 es similar a la observada en poblaciones mejicanas31 y peruanas32 y mayor que la reportada para caucásicos y asiáticos.

La asociación observada entre el genotipo IL-1B-511TT con cáncer gástrico no ha sido reportada en Latino América. Estudios en países de riesgo alto para cáncer gástrico como Costa Rica33, Honduras34 y Venezuela35 no han encontrado asociaciones con este genotipo; un reciente estudio en Perú32 mostró resultados discrepantes, reportando una asociación positiva con portadores del genotipo IL-1B-511CC con cáncer gástrico. La asociación inversa entre IL-1-RNL-A2 con cáncer gástrico ha sido descrita previamente en un estudio en población italiana de riesgo bajo y se desconocen aún los mecanismos biológicos que explique este hallazgo24.

Tres revisiones sistemáticas han mostrado una gran heterogeneidad en la asociación de IL-1B SNPs con cáncer gástrico entre las poblaciones. Los meta-análisis muestran que esta asociación está presente en poblaciones caucásicas y no asiáticas8,36,37; Loh et al argumenta que estas discrepancias se deben a que grupos de diversos polimorfismos en determinados genes difieren de acuerdo con la raza y por consiguiente su asociación con el riesgo de cáncer gástrico36. Las diferencias en las asociaciones de los polimorfismos con cáncer gástrico entre las poblaciones aquí incluidas pueden ser explicadas por la variedad genética entre las poblaciones. Aunque las poblaciones de Bogotá y Tunja tienen el mismo ancestro amerindio38, estudios previos han reportado que la población andina muestra niveles altos de variabilidad genética39. También ha sido reportado que los centros urbanos en el área andina muestra un predominio de cromosomas Y europeo (Caucásico)40, mientras los cromosomas Y nativos parecen ser restringidos a las poblaciones rurales. En nuestro caso, Tunja tiene características rurales y Bogotá es una ciudad más grande y urbanizada.

La asociación positiva de los genotipos IL-1B-511TT e IL-1RNL-A2 entre los individuos seropositivos CagA en los pacientes de Tunja sugiere una interacción sinérgica entre la bacteria y los genes del hospedero, reportada previamente por Rad et al41. Este incremento en el riesgo puede ser explicado por el pH alto (pH = 6,6) entre los sujetos infectados por H. pylori y portadores del genotipo IL-1B-511TT en comparación con los portadores del genotipo IL-1B-511CC (pH = 2,4), lo cual conduce a un mayor daño de la mucosa42, y mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico10. El efecto sinérgico entre los polimorfismos del gen IL-1B y la infección por H. pylori CagA+ ha sido reportado en varias poblaciones asiáticas13,42-44, caucásicas10,41, y estudios en América latina27,45,46. Además, algunos autores han sugerido que la asociación sinérgica de estos SNPs con cáncer gástrico puede requerir de la presencia de H. pylori en la carcinogénesis gástrica43,47.

Varias limitaciones deben considerarse en nuestro estudio. Primero, este estudio fue hospitalario incluyendo pacientes con síntomas gástricos, por consiguiente, los sujetos no son representativos de la población general; para controlar esta situación se incluyeron controles sin historia previa o tratamiento para enfermedades gastrointestinales. Aunque todos los casos fueron adenocarcinomas no cardiales, el número pequeño de casos de cáncer gástrico no permitió la evaluación por tipo histológico. Debido a que la muestra no estaba calculada con base en la asociación de los polimorfismos genéticos podemos tener algunos falsos positivos debido al número pequeño de casos. Sin embargo, nuestros hallazgos son consistentes con la literatura, incluyendo la asociación inversa del alelo IL-1RNA-2 (reportada en Italia con un tamaño de muestra grande), observada en los pacientes en Bogotá, y también podría deberse al tamaño de la muestra. Finalmente, usar cepas de H. pylori mexicanas para los análisis serológicos podrían subestimar la frecuencia positiva de IgG antiCagA en nuestro estudio.

En conclusión, el presente estudio aporta evidencia de la asociación positiva de la infección por H. pylori CagA positivo con la etiología del cáncer gástrico no cardial y muestra como la heterogeneidad en la asociación de los polimorfismos del gen IL-1B podría estar presente en poblaciones localizadas en la misma área de riesgo y con similares ancestros étnicos. Estudios locales en población asintomática son necesarios para explorar el impacto potencial de estos biomarcadores para identificar individuos con riesgo incrementado que vivan en áreas de riesgo alto para cáncer gástrico.

Agradecimientos: Los autores agradecen a todo el grupo de médicos y paramédicos que participaron en el reclutamiento de los pacientes: Carlos Rizo, Andrés Vecino, Carlos Pinzón, Rosaura Galvis y Adrey González del Instituto Nacional de Cancerología (INC) de Colombia; Juan Carlos Espinel, Cristina Millan y Gloria Páez del Hospital San Rafael Tunja. También agradecen a todos los gastroenterólogos incluidos en el proyecto de investigación: Ricardo Oliveros (Grupo de Gastroenterología, INC de Colombia), Fernando Peñalosa (Hospital Universitario de Kenedy, Bogotá, D.C., Bogotá, Colombia), Jorge Salek (Hospital Militar de Colombia) y Albis Jani (Hospital Universitario San Ignacio). Finalmente, nos gustaría agradecer a la Dra. Nubia Muñoz, exdirectora de la Unit of Field and Intervention Studies, IARC, Lyon, France quien impulsó en 1999 la iniciativa de colaboración internacional Helicobacter pylori: International Prevalence, Peptic Ulcer Disease and Gastric Neoplasia, con su entusiasmo para que el proyecto de investigación se realizara.

 

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La investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Cancerología ESE.y la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC).

Recibido el 8 de marzo de 2010, aceptado el 26 julio 2011.

Correspondencia a: Teresa Martínez Palomino. Grupo de Investigación Epidemiológica del Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, D.E., Colombia. Calle 1 Número 9-85, Bogotá, D.C., Colombia. Teléfono: 5930310, Ext 4210. E-mail: tmartinez@cancer.gov.co.

Conflicto de intereses:

Teresa Martínez

Gustavo Hernández-Suárez

María Mercedes Bravo

Esperanza Trujillo

Andrés Quiroga

Rosario Albis

Juan C. Robayo

Juan Carlos Bravo

Margarita Camorlinga

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