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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.139 no.11 Santiago nov. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872011001100013 

Rev Med Chile 2011; 139: 1475-1480

CASOS CLÍNICOS

 

Paragangliomas múltiples asociados a mutación del gen SDHB. Caso clínico

 

Multiple paragangliomas associated to a SDHB gene mutation. Report of one case

 

René E. Díaz1,2, Carlos Utreras2, Rodrigo Ascuí2, Fernando Hidalgo2,3, Jesús Véliz1,2, Nelson Wohllk1,2.

1Sección Endocrinología. Hospital del Salvador, Santiago, Chile.
2Facultad de Medicina. División Oriente, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
3Servicio Urología. Hospital del Salvador, Santiago, Chile.

Correspondencia a:


Paragangliomas are tumors arising from sympathetic and parasympathetic tissues. The classic associated syndromes are neurofibromatosis type 1, multiple endocrine neoplasia type 2 and von Hippel-Lindau. Germline mutations of succinate dehydroge-nase subunits genes, are associated with familial paraganglioma syndromes 1,2,3 and 4. We report a 29-year-old woman with a family background of pheochromocytoma and history of paroxysmal headache, nausea, sweating, palpitations, associated with severe hypertension. The patient had elevated plasma noradrenalin and urinary normetanephrines. Imaging studies revealed three retroperitoneal extra-adrenal masses. The clinical and laboratory study of classic syndromes associated with para-ganglioma was negative. The patient was operated and the pathological study of the surgical specimen was consistent with paragangliomas. The genetic study showed a mutation in the SDHB succinate dehydrogenase gen, Exon 2 of CCTCA c.300_304 (p.P56delYfsX5).

Key words: Gene; Germ-line mutation; Paraganglioma; Pheochromocytoma; Succinate dehydrogenase.


 

Los paragangliomas (PG) son tumores de los paraganglios,que derivan de tejido simpático (secretores) cuando se ubican en localización adrenal o extraadrenal y de tejido parasimpático (no secretores) cuando se ubican en cabeza y cuello. Se denomina feocromocitoma (FEO) al tumor derivado de la médula adrenal que es el principal paraganglio simpático1. Las ubicaciones más frecuente de los PG son: el cuerpo de Zuckerkandl, en relación a la arteria mesentérica superior, los plexos simpáticos de la vejiga, riñón, corazón, mediastino, cabeza y cuello; estos últimos generalmente parasimpáticos y por lo tanto no secretores de catecolaminas.

La incidencia de FEO/PG es < 1:300.000/año y clínicamente se presentan con hipertensión asociada a síntomas paroxísticos (taquicardia, cefalea, palpitaciones y sudoración) espontáneos o provocados por aumento de la presión intraabdominal, o mínimamente sintomáticos, siendo diagnosticados al estudiar un incidentaloma suprarrenal1. Existe asociación importante de FEO/PG con síndromes genéticos hereditarios y se considera actualmente que 30% se encuentran en el contexto de alguna mutación genética1. Avances importantes al respecto se han realizado en la última década lo que ha facilitado la comprensión, diagnóstico y seguimiento de esta patología.

Presentamos el caso de una paciente portadora de paragangliomas múltiples en la cual se realizó estudio genético, enfatizando la utilidad de realizarlo en pacientes seleccionados y su relevancia en el tratamiento y seguimiento de estos pacientes y sus familias.

Caso clínico

Paciente de sexo femenino de 29 años, procedente de Calama. Dentro de sus antecedentes destaca trombosis retinal de ojo izquierdo 2 meses previo al cuadro actual y madre operada de feocromocitoma a los 26 años de edad. Historia de 10 años de crisis paroxísticas de cefalea, naúseas, sudoración, palpitaciones, asociadas a hipertensión arterial severa.

En tratamiento hace 6 años con beta bloqueadores e inhibidores de enzima convertidora de angiotensina. Por aumento en la frecuencia de las crisis fue hospitalizada destacando al examen físico: presión arterial 158/111 mmHg, pulso 93 por minuto, examen cardiopulmonar normal, abdomen blando, depresible, sin masas palpables.

Exámenes de ingreso; creatinina 0,75 mg/dL, calcemia 10,3 mg/dL, fosfemia 3,5 mg/dL, TSH 0,45 uUI/mL (0,4-4,0), T4 libre 0,91 ng/dL (0,81,8), aldosterona plasmática 22,7 ng/dL (1,0-16), actividad renina plasmática 20 ng/mL/h (1,6 ± 0,83), noradrenalina plasmática 7192 pg/mL (41773), adrenalina plasmática < 20 pg/mL (20-82), normetanefrinas urinarias 4816 ug/g creatinina (46-256), metanefrinas urinarias 122 ug/g creatinina (25-155), calcitonina plasmática ultrasensible < 0,2 pg/mL (< 7,5), antígeno carcinoembrionario 1,14 ng/mL (<4,2). Las mediciones de estas hormonas fueron realizadas bajo tratamiento con amlodipino, el cual tiene mínima influencia sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona y no afecta la medición de las metanefrinas urinarias2,3.

Ecografía tiroidea evidenció nódulos tiroideos bilaterales de aspecto coloideo, el mayor en lóbulo derecho de 10 mm. Tomografía computada (TAC) de abdomen y angioTAC renal mostraron 3 masas retroperitoneales: una pararrenal izquierda de 8 cm, otra en hilio renal izquierdo de 3 cm y la tercera paraaórtica de 4 cm, además de cierto grado de compresión de vena cava inferior y presencia de dos arterias renales izquierda (figuras.1 y 2). Fondo de ojo y resonancia magnética (RM) de cerebro y cuello descartaron presencia de hemangiomas retínales y hemangioblastomas cerebrales. En base a la ausencia de elementos clínicos sugerentes de neurofibromatosis tipo 1 (NF1), neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2) y de enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), la presencia de masas extraadrenales y considerando el antecedente materno de feocromocitoma, se planteó el diagnóstico de síndrome de paraganglioma hereditario.

El estudio genético de la paciente, realizado en el laboratorio del Prof. Hartmut P.H. Neumann (Universidad de Freiburg, Alemania) mostró una mutación del gen succinato deshidrogenasa SDHB Exon 2 c.300_304 del CCTCA (p.P56delYfsX5), siendo negativo en su hija.

Figura 1. Tomografía computada (TAC) de abdomen. Los paragangliomas se identifican en la figura con flechas blancas.

Figura 2. AngioTAC renal.

Se realizó cirugía, resecándose 3 masas retro-peritoneales que se correspondían en ubicación y tamaño con la TAC abdominal. El estudio histológico informó paragangliomas. Las normetanefrinas urinarias se normalizaron y las resonancias magnéticas de cabeza, cuello, abdomen y pelvis, además de TAC de Tórax fueron normales.

Discusión

Tradicionalmente se ha aplicado al FEO/PG la "regla de los 10" (10% bilaterales, 10% malignos, 10% extraabdominales, 10% extraadrenales, 10% normotensos y 10% de origen genético), siendo el componente genético atribuible a los síndromes de NEM 2, VHL y NF14. Sin embargo, la descripción de mutaciones en los genes de SDH ha configurado los síndromes de paragangliomas familiares tipo 1, 3 y 4 (PGL 1, PGL3 y PGL 4) que corresponden a mutaciones germinales de las subunidades D, C y B de SDH (SDHD, SDHC y SDHB) respectivamente, lo cual ha conducido a una revisión de la "regla de los 10", llegando a la conclusión de que 20-25% de los pacientes con FEO/PG aparentemente esporádicos, son de origen genético5-7.

En una serie del grupo de trabajo del Dr. HP Neumann de 1.149 pacientes con FEO/PG se encontró una mutación de línea germinal en 30,1% de los casos, donde los síndromes hereditarios clásicamente asociados con FEO/PG dieron cuenta de 70% (34,7% VHL, 23,1% NEM 2 y 12,4% NF1), mientras que el 30 % restante correspondieron a mutaciones del gen SDH, principalmente SDHB (21,1%) y SDHD (8,1%), con sólo dos casos de mutación de SDHC (0,5%)8.

La SDH es una enzima mitocondrial que participa tanto en el ciclo del ácido tricarboxílico como en la cadena de transporte de electrones (complejo mitocondrial II), contribuyendo a la formación de ATP por fosforilación oxidativa; por lo tanto juega un rol crucial en la generación de energía. En este complejo enzimático, el núcleo y principal dominio catalítico está formado por SDHA y SDHB, teniendo las SDHC y SDHD un rol en la transferencia de electrones y en el anclaje a la membrana9.

Como se ha señalado anteriormente, mutaciones asociadas a FEO/PG se han encontrado en las subunidades SDHB, SDHC y SDHD, con características fenotípicas marcadamente distintas y en los últimos años han sido descritas nuevas mutaciones, entre ellas la primera mutación del gen de la subunidad A de SDH (SDHA) en una paciente con PG secretor abdominal, además de la descripción de la mutación de SDHAF2 que es un cofactor para la flavinización de SDHA, paso esencial para la correcta función del complejo SDH, que también ha sido asociado a la presencia de PG10,11.

Recientemente se ha publicado una mutación de un gen supresor de tumores que codifica para un proteína transmembrana llamada TMEM127, la que a diferencia de SDH, no posee dominios funcionales y se ha asociado exclusivamente a FEO12.

Cabe señalar que todos los genes de SDH y de VHL son genes supresores de tumores y que la mutación germinal induce la pérdida del otro alelo en el tumor (pérdida de la heterocigosidad), hallazgos consistentes con el concepto de Knudson (two hits) de inactivación bialélica de un gen supresor de tumor. La herencia es autosómica dominante en el caso de mutaciones de SDHB y SDHC, mientras que la susceptibilidad es de transmisión paterna en el caso de SDHD y SDHAF29.

Es relevante tener clara la presentación clínica de cada uno de los síndromes genéticos asociados a FEO/PG con la finalidad de contar con predictores clínicos que permitan identificar qué pacientes deben ser estudiados y qué mutación debe ser investigada, como se resume en la Tabla.110,11, 13-23.

La sintomatología depende fundamentalmente del tipo de catecolamina secretada (fenotipo) y de la susceptibilidad individual. Los PG parasimpáticos presentan sintomatología derivada del efecto de masa o infiltración del tumor y son hormonalmente silentes ya que no producen catecolaminas. Esto implica que el diagnóstico sea más tardío. Los FEO/PG en VHL son menos sintomáticos que los asociados a NEM 2 ya que poseen menor expresión de tirosina hidroxilasa y n-metiltransferasa lo que se traduce en menor secreción de metanefrinas y mayor secreción de normetanefrinas1. Es así como se reconoce el fenotipo adrenérgico, caracterizado por sintomatología episódica (cefalea, palpitaciones y diaforesis) y episodios de hipertensión arterial paroxística como es el caso de NEM 2 y el fenotipo noradrenérgico que se caracteriza por hipertensión arterial sostenida que es lo que sucede en VHL.

Se han identificado los siguientes predictores de FEO/PG asociados a síndromes genéticos: edad de aparición < 45 años, tumores múltiples, ubicación extraadrenal, presencia de paragangliomas de cabeza y cuello, tumores malignos e historia familiar22. Esto ha conducido al desarrollo de algoritmos para el estudio de estos pacientes (figura.3)8.

Recientes investigaciones han aportado importante información para el estudio genético de los PG. Se ha visto que la pérdida de cualquier componente del complejo mitocondrial II (SDH) produce inestabilidad de dicho complejo lo que se traduce en la pérdida de expresión de SDHB en la inmunohistoquímica. Este hallazgo obligaría al estudio de los genes SDHB, SDHC y SDHD para confirmar o descartar el origen hereditario24-26.

Tabla 1. Carasterísticas clínicas de síndromes genéticos asociados a FEO/PG

 

Figura 3. Algoritmo de estudio feocromocitomas de origen genético. Adaptado de referencia 8.

Nuestra paciente debutó a los 29 años con HTA, siendo importante el antecedente familiar de FEO y presencia de PG funcionales múltiples extraadrenales, en ausencia de signos clínicos de NEM 2 y VHL, por lo que se realizó estudio de mutaciones del gen de SDH, resultando positiva para SDHB. Con esta información, se hizo búsqueda de PG de cabeza, cuello y tórax la cual resultó negativa, evolucionando con normalización de normetanefrinas urinarias y sin evidencias de recidiva. Hay que considerar sin embargo, que la mutación de SDHB le confiere un mayor potencial maligno por lo que deberá realizarse un estudio anual con metanefrinas urinarias y RM de cuello, tórax, abdomen y pelvis19.

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Recibido el 31 de mayo de 2011, aceptado el 13 de julio de 2011.

Correspondencia: Dr. René Díaz Torres Av. Salvador 364. Providencia. Santiago. E-mail: diaztorres77@gmail.com

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